徐紫清，丁凡帆，薛 陽(yáng)，張 杰，侯懷晶，薛建軍

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的記憶受損、精神行為改變、社交能力下降等神經(jīng)功能減退現(xiàn)象，是老年患者術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［1］。老年髖關(guān)節(jié)置換患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，受麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷的影響，易并發(fā)POCD，發(fā)病率高達(dá)62%～75%，至3 個(gè)月仍為45%［2-3］。POCD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要與神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)［4-5］。目前POCD的防治主要以預(yù)防為主。研究證實(shí)針灸具有鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、器官保護(hù)、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和改善認(rèn)知等作用［6-7］。經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一種新型針灸療法，多項(xiàng)研究已證實(shí)其在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)POCD 中的優(yōu)勢(shì)，但仍有爭(zhēng)議［8-10］。本研究搜集所有TEAS 與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)POCD 相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析方法綜合評(píng)價(jià)療效，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源由2 名研究人員采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年10 月7 日。主要檢索詞：“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”“髖關(guān)節(jié)成形術(shù)”“股骨頭置換”“人工髖關(guān)節(jié)”“經(jīng)皮穴位電刺激”“arthroplasty，replacement，hip”“hip prosthesis”“transcutaneous electrical acupoint stimulation”“TEAS”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)；2）擇期行人工髖關(guān)節(jié)置換的老年患者的文獻(xiàn)；3）研究治療措施為圍術(shù)期接受TEAS 治療的文獻(xiàn)；4）對(duì)照措施為空白對(duì)照或假刺激的文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）非中英文文獻(xiàn)；2）研究方案或臨床注冊(cè)未發(fā)表的文獻(xiàn)；3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)；4）結(jié)局指標(biāo)不符或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；5）同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)由2 名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見(jiàn)存在分歧時(shí)請(qǐng)第三方進(jìn)行仲裁。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括7 個(gè)方面：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）患者和研究者的盲法；4）結(jié)局測(cè)量者的盲法；5）結(jié)局指標(biāo)完整性；6）選擇性報(bào)告；7）其他偏倚。每一個(gè)評(píng)價(jià)結(jié)果用“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行總結(jié)。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前POCD尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）是臨床評(píng)估認(rèn)知功能的常用工具，該量表（0～30 分）對(duì)患者的定向力、記憶力、注意力、計(jì)算能力、回憶能力和語(yǔ)言能力等內(nèi)容進(jìn)行評(píng)定，得分越低說(shuō)明認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，術(shù)后評(píng)分與術(shù)前基線值的差值≥2分診斷為POCD［11］。

1.6 資料提取由2 名研究人員同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，軟件及手動(dòng)去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀全文排除與研究不符的文獻(xiàn)，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)遇分歧時(shí)請(qǐng)求第三方協(xié)助。資料提取的內(nèi)容包括主要研究者姓名及發(fā)表年份、樣本量、患者平均年齡、麻醉方式、TEAS 的穴位選擇及治療參數(shù)，術(shù)后MMSE 評(píng)分、POCD 發(fā)生率、炎性因子指標(biāo)。數(shù)據(jù)資料不完整或存在疑問(wèn)時(shí)，可嘗試電話或郵件聯(lián)系作者獲得詳盡信息。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR值）及其95%可信區(qū)間（CI）表示；對(duì)于計(jì)量資料，本研究將術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的MMSE 評(píng)分和炎性因子指標(biāo)與術(shù)前基線值的差值作為效應(yīng)量參數(shù)進(jìn)行對(duì)比，具體方法見(jiàn)轉(zhuǎn)化公式［12］，并采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2值評(píng)估研究間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.1），若P＞0.1和I2≤50%，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P≤0.1 和I2＞50%，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選共檢索到文獻(xiàn)536 篇，按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入5 篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程見(jiàn)圖1。被納入的5篇文獻(xiàn)中，研究患者共計(jì)344 例，其中試驗(yàn)組173 例，對(duì)照組171例，患者平均年齡范圍為69.3～78.3 歲，兩組基線資料比較，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)納入5 篇文獻(xiàn)隨機(jī)序列的產(chǎn)生均采用隨機(jī)數(shù)字表法，且結(jié)局指標(biāo)完整，不存在選擇性報(bào)告偏倚和其他可能偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。5篇文獻(xiàn)均未報(bào)告分配隱藏方法，2 篇文獻(xiàn)［9，13］未說(shuō)明盲法實(shí)施的方法，為不清楚偏倚。未發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后MMSE 評(píng)分 5 項(xiàng)研究均采用MMSE 量表測(cè)量患者術(shù)后認(rèn)知功能，3 項(xiàng)研究［8-9，14］比較了術(shù)后1 天MMSE 評(píng)分，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：TEAS 組術(shù)后1 天MMSE 評(píng)分下降程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=3.00，95%CI［0.46，5.55］，P＜0.05）。4 項(xiàng)研究［8-10，13］比較了術(shù)后3 天MMSE 評(píng)分，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：TEAS 組術(shù)后3 天MMSE 評(píng)分下降程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=2.01，95%CI［1.37，2.66］，P＜0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 TEAS組和對(duì)照組術(shù)后1、3天MMSE評(píng)分Meta分析森林圖

2.3.2 POCD 發(fā)生率 4 項(xiàng)研究［8-10，13］比較了POCD的發(fā)生情況，固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：TEAS 組患者POCD 發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.60，95%CI［0.43，0.83］，P＜0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 TEAS組和對(duì)照組術(shù)后POCD發(fā)生率Meta分析森林圖

2.3.3 術(shù)后腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的變化 2 項(xiàng)研究［8，10］比較了術(shù)后TNF-α 的變化，固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：TEAS 組術(shù)后TNF-α 的上升幅度小于對(duì)照組（MD=-6.41，95%CI［-8.20，-4.63］，P＜0.05）。亞組分析示：術(shù)后1天（MD=-6.30，95%CI［-8.81，-3.80］，P＜0.05）和術(shù)后3 天（MD=-6.52，95%CI［-9.07，-3.98］，P＜0.05）TNF-α 水平的上升幅度均小于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 TEAS組和對(duì)照組術(shù)后1、3天TNF-α水平Meta 分析森林圖

2.3.4 術(shù)后白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的變化 2項(xiàng)研究［8，10］比較了術(shù)后IL-6的變化，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：兩組術(shù)后IL-6的上升幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-2.75，95%CI［-5.92，0.43］，P＞0.05）。亞組分析示：術(shù)后1 天（MD=-3.24，95%CI［-10.21，3.74］，P＞0.05）和術(shù)后3 天（MD=-2.21，95%CI［-6.69，2.27］，P＞0.05）IL-6 水平的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)圖6。

圖6 TEAS組和對(duì)照組術(shù)后1、3天IL-6水平Meta分析森林圖

2.3.5 術(shù)后白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的變化 2項(xiàng)研究［8，10］比較了術(shù)后IL-1β的變化，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：TEAS組術(shù)后IL-1β的上升幅度小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.99，95%CI［-5.33，-2.64］，P＜0.05）。亞組分析示：術(shù)后1 天（MD=-4.50，95%CI［-7.71，-1.29］，P＜0.05）和術(shù)后3 天（MD=-3.54，95%CI［-4.82，2.26］，P＜0.05）IL-1β 水平的上升幅度均小于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)圖7。

圖7 TEAS組和對(duì)照組術(shù)后1、3天IL-1β水平Meta分析森林圖

3 討論

POCD 的發(fā)生與年齡、術(shù)前疾病狀態(tài)、認(rèn)知儲(chǔ)備和文化程度等因素有關(guān)［15］。年齡是POCD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大，其危險(xiǎn)程度越大［1］。老年髖關(guān)節(jié)置換患者在生理機(jī)能減退的基礎(chǔ)上遭受麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷的雙重打擊，增加了POCD 的發(fā)生率，嚴(yán)重延緩患者術(shù)后康復(fù)［2，15］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺復(fù)合麻醉可減輕麻醉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，加快患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，降低POCD 的發(fā)生率［16］。本Meta分析結(jié)果表明：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后TEAS組患者術(shù)后1 天和術(shù)后3 天MMSE 評(píng)分均有所下降，但其下降程度小于對(duì)照組，TEAS 組POCD 的發(fā)生率（26.6%）低于對(duì)照組（44.7%）。這一研究結(jié)果進(jìn)一步提示TEAS 干預(yù)可能改善老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知功能，并降低POCD的發(fā)生率。

POCD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，免疫激活和神經(jīng)炎癥與POCD 的發(fā)生具有一定的相關(guān)性［4，5］。麻醉和手術(shù)操作引起組織損傷誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促使內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎性因子TNF-α和IL-1β，并通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)IL-6 釋放增多，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而破壞血腦屏障并激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起神經(jīng)系統(tǒng)特別是海馬組織炎癥反應(yīng)，增加了腦損傷和POCD 的發(fā)生［17-19］。研究發(fā)現(xiàn)，穴位電刺激可以抑制炎性因子的釋放，減輕局部或全身炎性反應(yīng)，改善老年髖關(guān)節(jié)置換患者的預(yù)后［20］。本研究在分析術(shù)后血清IL-6 水平的變化時(shí)，只納入2 項(xiàng)研究，Meta 分析結(jié)果呈陰性，與尹正錄等［10］的研究一致，而與段崇珍等［8］的研究相反。分析其原因，可能受納入研究數(shù)量限制，樣本量較小對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差的影響較大。以往研究表明，TEAS 可以抑制IL-6 的釋放，調(diào)節(jié)IL-6 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)圍術(shù)期的腦損傷具有保護(hù)作用［21］?？梢哉J(rèn)為TEAS 能抑制術(shù)后炎性因子的釋放，進(jìn)而減輕中樞神經(jīng)元的炎癥損傷，改善患者術(shù)后認(rèn)知功能。

本研究的局限性：1）納入研究均為中文文獻(xiàn)，部分未明確報(bào)告方法學(xué)細(xì)節(jié)，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)大小，影響研究結(jié)果的可靠性。2）雖然MMSE 量表臨床操作性強(qiáng)，老年患者的依從性較好，但敏感性低，容易漏診［22］，可能對(duì)本Meta 分析的結(jié)果產(chǎn)生偏倚。3）受研究數(shù)量影響，一些與POCD 相關(guān)性較好的蛋白（如中樞特異性蛋白-S100β）未做分析，影響TEAS對(duì)于POCD干預(yù)效果的評(píng)價(jià)。

綜上所述，TEAS 可降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD 的發(fā)生，抑制術(shù)后早期炎性因子的釋放。但受到原始研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，本結(jié)論尚需研究設(shè)計(jì)合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行脑囼?yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。