王孟緣，霍 然，于孟涵，徐 偉，邱智東，邱 野

經典名方甘草瀉心湯基準樣品的量值傳遞研究

王孟緣，霍 然，于孟涵，徐 偉，邱智東，邱 野*

長春中醫(yī)藥大學藥學院，吉林 長春 130117

建立經典名方甘草瀉心湯（Gancao Xiexin Decoction，GXD）基準樣品的HPLC圖譜及指標性成分含量測定方法，研究GXD基準樣品量值傳遞規(guī)律。制備15批GXD基準樣品，建立特征圖譜并選用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價》軟件進行相似度評價，明確特征峰并對其進行歸屬。測定指標性成分甘草苷、甘草酸、黃芩苷、鹽酸小檗堿、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀的含量，計算指標成分轉移率，分析指標成分在飲片-基準樣品中量值傳遞的規(guī)律。15批GXD基準樣品指紋圖譜相似度均大于0.90，共指認22個共有峰，甘草5個、黃芩5個、甘草和黃芩共有3個、黃連6個、黃芩和黃連共有2個、干姜1個；各指標成分從藥材-飲片平均轉移率分別為98.69%、98.13%、96.94%、94.59%、91.76%、88.08%、94.16%；飲片-基準樣品平均轉移率為49.08%、42.24%、28.34%、26.72%、29.32%、33.62%、47.93%。特征圖譜與多指標成分含量測定方法相結合，對GXD藥材-飲片-基準樣品的量值傳遞過程進行分析研究，為經典名方GXD制劑開發(fā)提供參考。

經典名方；甘草瀉心湯；基準樣品；特征圖譜；甘草苷；甘草酸；黃芩苷；鹽酸小檗堿；表小檗堿；黃連堿；巴馬??；量值傳遞

經典名方，承載著中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)了古人的智慧，以“組方魅力，加和效應”的特點體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色理論知識。近年來，國家一直出臺多項政策，鼓勵經典名方研究，本實驗研究的經典名方甘草瀉心湯（Gancao Xiexin Decoction，GXD）是國家中醫(yī)藥管理局公布的《古代經典名方目錄（第一批）》第11號方劑。GXD出自東漢張仲景《傷寒論》[1]，原文記載：甘草（炙四兩）、干姜（三兩）、黃芩（三兩）、半夏（洗，半升）、大棗（擘，十二枚）、黃連（一兩）。以水一斗，煮取六升，去滓，再煎取三升，溫服一升，日三服。GXD組方嚴謹，全方藥材一溫一寒，一補一瀉，辛開苦降，益氣和胃，是張仲景治療脾胃虛熱的經典方劑。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)家遵循異病同治的原則，將GXD擴展應用于白塞病、復發(fā)性口腔潰瘍、反流性食管炎、寒熱交錯導致的潰瘍性結腸炎等多種疾病[2-3]，GXD制劑研究具有良好的發(fā)展前景。

調查發(fā)現(xiàn)GXD的臨床應用和藥理研究較多，質量控制研究較少，極少部分為單味藥材炙甘草的研究[4]，缺乏GXD整體的指紋圖譜及含量測定研究，為了推進GXD復方制劑的進一步研究應用，本實驗遵循《古代經典名方中藥復方制劑物質基準的申報資料要求》[5]，查閱古籍文獻，確定處方劑量[6]，還原出GXD的基準樣品制備方法，開展對GXD指紋圖譜及多指標成分含量測定研究。本研究通過測定15批GXD基準樣品指紋圖譜、指標成分的含量及出膏率，探究甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿等指標成分在藥材-飲片-基準樣品的傳遞規(guī)律，初步建立了GXD基準樣品的質量控制標準，為后續(xù)GXD在制劑方面的深入研究提供借鑒和科學依據。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀，美國Agilent公司；MS105DU型十萬分之一電子分析天平、EL204型萬分之一電子天平，梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；KQ-500B型數(shù)控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司；FTS-40B型分體黑陶壺，潮州壺百飲電器實業(yè)有限公司；DK-98-II型電熱恒溫水浴鍋，天津泰斯特儀器有限公司；FDU-1200型冷凍干燥機，上海政泓實業(yè)有限公司。

1.2 試劑與試藥

1.2.1 試劑 色譜純乙腈、甲醇，美國Fisher公司；分析純甲醇，北京化工廠；實驗用水為純凈水，杭州娃哈哈集團有限公司。

1.2.2 對照品 甘草苷（批號111610-202008，質量分數(shù)95%）、甘草酸（批號110731-202021，質量分數(shù)96.2%）、黃芩苷（批號111715-202122，質量分數(shù)94.2%）、漢黃芩苷（批號111514-201706，質量分數(shù)98.5%）、鹽酸小檗堿（批號110713-202015，質量分數(shù)85.9%）、姜辣素（批號111833-202007，質量分數(shù)99.3%）、鹽酸巴馬?。ㄅ?10732- 201913，質量分數(shù)85.7%），中國食品藥品檢定研究院；表小檗堿（批號B20108，質量分數(shù)98%）、鹽酸黃連堿（批號B20560，質量分數(shù)98%），上海源葉生物科技有限公司；槲皮素（批號SQ8030，質量分數(shù)98%），索萊寶科技有限公司。

1.2.3 藥材信息 GXD各味藥材總批數(shù)均為15批，藥材產地信息見表1（字母為地區(qū)名稱縮寫），經長春中醫(yī)藥大學中藥鑒定教研室翁麗麗教授鑒定，甘草為豆科甘草屬植物甘草Fisch.的干燥根和根莖、半夏為天南星科半夏屬植物半夏(Thunb.) Breit.的干燥塊莖、黃芩為唇形科黃芩屬植物黃芩Georgi.的干燥根、黃連為毛茛科黃連屬植物黃連Franch.的干燥根莖、干姜為姜科姜屬植物姜Rosc.的干燥根莖、大棗為鼠李科棗屬植物棗Mill.的干燥成熟果實。遵循《中國藥典》2020年版項下規(guī)定，對藥材進行檢驗，藥材合格。結合前期古籍考證及研究，甘草（炙）為炒甘草，半夏（洗）湯洗半夏，并將藥材炮制并檢驗，飲片均符合《中國藥典》2020年版的相關要求。

2 方法與結果

2.1 GXD基準樣品的制備

將單味藥各批飲片通過Excel中Randbetween函數(shù)隨機組合制備GXD，各批次組合具體信息見表2。GXD原方記載：甘草四兩、干姜三兩、黃芩三兩、半夏半升、大棗十二枚、黃連一兩，以水一斗，煮取六升，去滓，再煎取三升，溫服一升?！秱摗分袧h1合約為20 mL左右，1升為200 mL，半夏1升＝84 g相接近。但半夏有毒，半升42 g遠遠超過了方中其它藥味的用量，這與配伍原則不符，參考《經典名方開發(fā)指引》與近幾版的《方劑學》教材及現(xiàn)代名家應用都以東漢一兩為3 g，半夏半升＝12 g為主，本研究半夏也采用較為合理的12 g[6-8]。綜上，折算后取炒甘草12 g，黃芩9 g，干姜9 g，大棗12 g，半夏12 g，黃連3 g，于3 L砂鍋中，加水2000 mL，采用電加熱方式，武火（2000 W）煎至沸騰，文火（800 W）開蓋煎煮160 min（煎至濾液為1200 mL），200目絹布趁熱過濾，繼續(xù)煎煮55 min（煎至濾液約為600 mL），冷凍干燥，即得GXD基準樣品的凍干粉。稱定質量，計算出膏率。

表1 15批GXD基準樣品藥材組合信息

Table 1 Combination information of 15 batches of GXD benchmark herbs

甘草批號產地黃芩批號產地干姜批號產地 GLH-20210428甘肅隴西SJX-20210401山西稷山NLB-20201009云南曲靖 GLS-20210529甘肅隴西SJX-20210402山西稷山NLM-20201010云南曲靖 NCX-20210722內蒙古赤峰SWG-20210404山西萬榮NLD-20201011云南曲靖 NCX-20210721內蒙古赤峰SWD-20210405山西聞喜NLT-20201012云南曲靖 NCX-20210805內蒙古赤峰SWX-20210406山西聞喜NLF-20201013云南曲靖 NCN-20210807內蒙古赤峰SHX-20210319陜西韓城SCC-20201015山東臨沂 NCN-20210811內蒙古赤峰SHZ-20210320陜西韓城SCX-20201016山東臨沂 NCN-20210809內蒙古赤峰SHS-20210321陜西韓城SCS-20201017山東臨沂 XYJ-20210826新疆和田SHB-20210322陜西韓城SCJ-20201018山東臨沂 XME-20200919新疆和田SHL-20210323陜西韓城SCB-20201019山東臨沂 XHY-20210306新疆和田SHJ-20210324陜西韓城SCD-20201020四川樂山 NCN-20210329內蒙古赤峰GQN-20210405甘肅慶陽SLT-20201018四川樂山 GLK-20210326甘肅隴西GQN-20210406甘肅慶陽SLT-20201019四川樂山 GCW-20210327甘肅隴西GQN-20210407甘肅慶陽SLT-20201020四川樂山 GLS-20210329甘肅隴西GQN-20210408甘肅慶陽SLT-20201021四川樂山 黃連批號產地半夏批號產地大棗批號產地 CSL-20201012重慶石柱HAZ-20200912河北安國XHY-20210310新疆哈密 CSL-20201013重慶石柱HAZ-20200913河北安國XHY-20210311新疆哈密 CSF-20201012重慶石柱HAD-20200921河北安國XHY-20210312新疆哈密 CSL-20201015重慶石柱HAD-20200922河北安國XHY-20210313新疆哈密 CSW-20201020重慶石柱HAD-20200923河北安國XHY-20210314新疆哈密 SEL-20201017四川峨眉山HAD-20200924河北安國XHY-20210315新疆哈密 SES-20201017四川峨眉山GLN-20200905甘肅隴西XBR-20201009新疆巴州 SEL-20201020四川峨眉山GLX-20200920甘肅隴西XBR-20201010新疆巴州 SEL-20201018四川峨眉山GLX-20200921甘肅隴西XBR-20201011新疆巴州 SEJ-20201017四川峨眉山GMM-20200901甘肅隴西XBR-20201015新疆巴州 CLB-20201016四川成都GMM-20200902甘肅隴西XBR-20201018新疆巴州 CLB-20201017四川成都AQC-20201001安徽亳州XMR-20201015新疆墨玉 CLB-20201018四川成都AQC-20201002安徽亳州XMR-20201016新疆墨玉 CLB-20201019四川成都AQC-20201003安徽亳州XHH-20201009新疆和田 CLB-20201020四川成都AAH-20200907安徽安慶XHM-20901010新疆和田

出膏率＝1個處方量的凍干粉質量/1個處方量的飲片質量

同法制備單味飲片及缺單味飲片陰性樣品。

2.2 GXD基準樣品指紋圖譜的建立

2.2.1 混合對照品溶液的制備 精密稱取甘草苷、甘草酸、黃芩苷、漢黃芩苷、鹽酸小檗堿、表小檗堿、鹽酸黃連堿、槲皮素、姜辣素、鹽酸巴馬汀對照品適量，加70%甲醇配制成質量濃度分別為47.0、226.6、60.8、46.7、11.1、5.1、10.6、43.0、50.0、94.8 μg/mL的對照品溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 精密稱定GXD凍干粉0.2 g，精密加入10 mL 70%甲醇，稱定質量，超聲30 min（40 kHz、500 W）冷卻后稱定質量，用70%甲醇補足缺失的質量，濾過，取續(xù)濾液過0.22 μm微孔濾膜，即得供試品溶液。

表2 15批GXD基準樣品藥材組合信息及出膏率

Table 2 Combination information and paste yield of 15 batches of GXD benchmark herbs

編號炒甘草半夏黃芩黃連干姜大棗出膏率/% S1GLH-20210428HAZ-20200912SJX-20210401CLB-20201016NLB-20201009XHY-2021031030.76 S2GLS-20210529HAZ-20200913SJX-20210402CLB-20201017NLM-20201010XHY-2021031130.59 S3NCX-20210722HAD-20200921SWG-20210404CLB-20201018NLD-20201011XHY-2021031229.98 S4NCX-20210721HAD-20200922SWD-20210405CLB-20201019NLJ-20201012XHY-2021031328.34 S5NCX-20210805HAD-20200923SWX-20210406CLB-20201020NLF-20201013XHY-2021031431.47 S6NCN-20210807HAD-20200924SHX-20210319CSL-20201013SCC-20201015XHY-2021031528.09 S7NCN-20210811GLN-20200905SHZ-20210320CSL-20201015SCX-20201016XBR-2020100927.97 S8NCN-20210809GLX-20200920SHS-20210321CSW-20201020SCS-20201017XBR-2020101026.63 S9XHY-20210326GLX-20200921SHB-20210322SEJ-20201017SCJ-20201018XBR-2020101131.42 S10GLK-20210326GMM-20200901SHL-20210323SEL-20201017SCB-20201019XBR-2020101529.67 S11NCN-20210329GMM-20200902SHJ-20210324SEL-20201018SCD-20201020XBR-2020101831.11 S12GLS-20210329AQC-20201001GQN-20210406SEL-20201020SLJ-20201018XMR-2020101528.33 S13GLW-20210327AQC-20201002GQN-20210407SES-20201017SLJ-20201019XMR-2020101627.91 S14XYJ-20200826AQC-20201003GQN-20210408CSL-20201012SLJ-20201020XHH-2020100926.48 S15NCN-20210809AAH-20200907GQN-20210409CSF-20201012SLJ-20201021XHM-2020101031.10

2.2.3 色譜條件 色譜柱為Zorbax Eclipse Plus C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.1%磷酸水溶液為流動相，梯度洗脫：0～10 min，19%乙腈；10～18 min，19%～21%乙腈；18～34 min，21%～24%乙腈；34～40 min，24%～26%乙腈；40～50 min，26%～29%乙腈；50～60 min，29%～36%乙腈；60～70 min，36%～44%乙腈；70～80 min，44%～52%乙腈；80～85 min，52%～71%乙腈；85～95 min，71%～19%乙腈；95～110 min，19%乙腈；體積流量為0.8 mL/min；檢測波長237 nm；柱溫25 ℃；對照品溶液及供試品溶液進樣量均為10 μL。

2.2.4 精密度考察 取編號S1供試品溶液，按“2.2.3”項色譜條件連續(xù)測定6次，以黃芩苷為參照峰（黃芩苷峰面積穩(wěn)定，分離度優(yōu)，無拖尾），計算各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結果24個共有峰相對保留時間的RSD＜1.0%，相對峰面積的RSD＜4.0%，表明該方法精密度良好。

2.2.5 重復性試驗 取S1基準樣品按“2.2.2”項下制備供試品溶液6份，按“2.2.3”項下色譜條件測定，以黃芩苷為參照峰，計算共有峰相對保留時間的RSD＜1.0%，相對峰面積的RSD＜3.0%，表明方法重復性良好。

2.2.6 穩(wěn)定性試驗 取S1供試品溶液，按“2.2.3”項下色譜條件分別于0、2、4、8、12、24 h進樣后測定，以黃芩苷為參照峰，計算得出共有峰相對保留時間的RSD＜1.0%，相對峰面積的RSD＜5.0%，表明供試品溶液在24 h內穩(wěn)定性良好。

2.2.7 指紋圖譜建立及相似度評價 將15批GXD基準樣品供試品溶液（S1～S15），按“2.2.3”項下色譜條件測定，記錄色譜圖并導入《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》軟件中，生成疊加圖（圖1），以S1為參照圖譜，時間窗寬度0.1 s，設置中位數(shù)法，Marker峰匹配，并生成對照圖譜（R），以相似度評價系統(tǒng)計算，得到15批GXD基準樣品（S1～S15）與R的相似度結果分別為0.956、0.929、0.922、0.965、0.943、0.980、0.968、0.976、0.966、0.967、0.982、0.933、0.943、0.929、0.969，結果表明，不同批次間差異較小，GXD基準樣品制備工藝較為穩(wěn)定。

將GXD基準樣品指紋圖譜進行特征峰歸屬，全方共有22個共有峰，同對照品相比共指認10個色譜峰，其中2（甘草苷）、7（表小檗堿）、8（鹽酸黃連堿）、10（黃芩苷）、11（鹽酸巴馬汀）、12（鹽酸小檗堿）、15（槲皮素）、16（漢黃芩苷）、19（甘草酸）、21（姜辣素）號峰，混合對照品及GXD基準樣品特征圖譜見圖2。

對比單味飲片樣品、缺單味飲片陰性樣品和GXD基準樣品對照圖譜，對各特征峰進行歸屬分析，結果見圖3、4。結果表明，1、2（甘草苷）、18、19（甘草酸）、20號峰來源于甘草，4、10（黃芩苷）、13、14、16（漢黃芩苷）號峰來源于黃芩，9、15（槲皮素）、17號峰為甘草、黃芩共有，5、6、7（表小檗堿）、8（鹽酸黃連堿）、11（鹽酸巴馬汀）、12（鹽酸小檗堿）號峰歸屬黃連，3、22號峰為黃芩、黃連共有，21（姜辣素）號峰歸屬于干姜。大部分色譜峰歸屬清晰，飲片中物質群可以穩(wěn)定傳遞到基準樣品中。

圖1 15批GXD基準樣品HPLC疊加指紋圖譜和對照指紋圖譜(R)

2-甘草苷 7-表小檗堿 8-鹽酸黃連堿 10-黃芩苷 11-鹽酸巴馬汀 12-鹽酸小檗堿 15-槲皮素 16-漢黃芩苷 19-甘草酸 21-姜辣素

2.3 15批GXD基準樣品出膏率及出膏轉移率考察

按“2.1”項下分別制備15批GXD各單味飲片及全方水煎液，凍干后記錄質量，計算單味飲片及基準樣品的實際出膏率，結果見表3。全方含有甘草12 g，黃芩9 g，干姜9 g，大棗12 g，半夏12 g，黃連3 g，總計57 g。理論出膏率應為單位藥折算。

理論出膏率＝0.210×對應批次甘草飲片的出膏率＋0.053×對應批次黃連飲片的出膏率＋0.210×對應批次半夏飲片的出膏率＋0.160×對應批次黃芩飲片的出膏率＋0.160×對應批次干姜飲片的出膏率＋0.210×對應批次大棗飲片的出膏率[9]

實際出膏率＝凍干粉質量/各飲片取樣量[9]

轉移率＝全方實際/全方理論[10]

變化幅度＝(全方理論－全方實際)/全方理論[10]

結果顯示，15批GXD基準樣品的實際出膏率為28.09%～30.76%，均值為29.48%，皆在均值的70%～130%（20.64%～38.32%），未出現(xiàn)離散數(shù)據；理論出膏率為31.28%～34.44%，均值為33.16%，皆在均值的70%～130%（23.21%～43.11%），未出現(xiàn)離散數(shù)據；整體理論出膏率高于實際出膏率，平均出膏率轉移率為88.94%，出膏率的變化幅度為7.59%～16.75%，滿足經典名方研究技術指導原則，顯示出經典名方GXD煎煮工藝的穩(wěn)定可行，以實際出膏率均值的70%和130%作為上下限，故建議GXD基準樣品出膏率在20.64%～38.32%。

圖3 GXD基準樣品與單味藥對照圖譜

圖4 GXD基準樣品與各單味藥陰性樣品對照圖譜

表3 GXD基準樣品出膏率及轉移率結果

Table 3 Results of paste yield rate and transfer rate of GXD benchmark samples

編號實際出膏率/%理論出膏率/%轉移率/%變化幅度/%編號實際出膏率/%理論出膏率/%轉移率/%變化幅度/%編號實際出膏率/%理論出膏率/%轉移率/%變化幅度/% S130.7633.3092.377.63S628.0933.3984.1415.86S1130.1132.9091.528.48 S230.5934.4488.8111.19S728.9731.6791.488.52S1228.3333.0285.7914.21 S329.9832.8991.158.85S828.6333.5185.4414.56S1328.9131.2892.417.59 S428.7433.1686.6713.33S930.4233.3391.268.74S1428.4834.2183.2516.75 S530.4733.0792.157.85S1029.6733.6288.2511.75S1530.1033.6589.4510.55

2.4 GXD基準樣品中多成分含測方法建立

2.4.1 色譜條件

（1）甘草苷和甘草酸定量色譜條件：色譜柱為Agilent Zorbax SB-Aq柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為0.05%磷酸水溶液-乙腈；梯度洗脫：0～8 min，19%乙腈；8～35 min，19%～50%乙腈；35～36 min，50%～70%乙腈；36～40 min，70%乙腈；40～41 min，70%～19%乙腈；41～50 min，19%乙腈；體積流量1 mL/min；柱溫25 ℃；波長237 nm；進樣量10 μL；HPLC圖見圖5。

（2）黃芩苷定量色譜條件：色譜柱為Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為0.2%磷酸水溶液-乙腈；梯度洗脫：0～20 min，19%～21%乙腈；20～34 min，21%～24%乙腈；34～35 min，24%～60%乙腈；35～38 min，60%～19%乙腈；38～45 min，19%乙腈；體積流量1 mL/min；柱溫30 ℃；檢測波長280 nm；進樣量10 μL；HPLC圖見圖6。

圖5 甘草苷和甘草酸含量測定HPLC圖

圖6 黃芩苷含量測定HPLC圖

（3）表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿定量色譜條件：色譜柱為Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液（50∶50）為流動相，等度洗脫：0～25 min，100%乙腈；體積流量1 mL/min；柱溫35 ℃；檢測波長345 nm；進樣量10 μL；HPLC圖見圖7。

2.4.2 供試品溶液的制備

（1）甘草苷和甘草酸的測定：精密稱取GXD基準樣品凍干粉0.3 g，置具塞錐形瓶中，加入70%乙醇10 mL，密塞，稱定質量，超聲30 min，冷卻后補足減失的質量，搖勻，取續(xù)濾液，即得。

圖7 表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿含量測定HPLC圖

（2）黃芩苷的測定：精密稱取GXD基準樣品凍干粉0.56 g，置具塞錐形瓶中，加入70%甲醇10 mL，密塞，稱定質量，超聲30 min，冷卻后補足減失的質量，搖勻，取續(xù)濾液，即得。

（3）表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿的測定：精密稱取GXD基準樣品凍干粉0.4 g，置具塞錐形瓶中，加入70%甲醇10 mL，密塞，稱定質量，超聲30 min，冷卻后補足減失的質量，搖勻，取續(xù)濾液，即得。

2.4.3 對照品溶液的制備

（1）甘草苷和甘草酸：精密稱取甘草苷、甘草酸銨對照品適量，加入70%乙醇溶解，制得質量濃度分別為甘草苷929.1 μg/mL、甘草酸906.204 μg/mL的對照品溶液，0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

（2）黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿：精密稱取黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿對照品適量，加入70%甲醇制得濃度分別為黃芩苷805 μg/mL、表小檗堿982 μg/mL、黃連堿1 066 μg/mL、巴馬汀948 μg/mL、鹽酸小檗堿944 μg/mL的對照品溶液，0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.4.4 線性關系考察 精密吸取“2.4.3”項下對照品溶液進行稀釋，制成含甘草苷質量濃度929.1、464.55、232.275、116.137 5、58.068 75、29.034 375 μg/mL，甘草酸質量濃度906.204、453.102、226.551、113.275 5、56.637 75、28.318 875 μg/mL，黃芩苷質量濃度805、402.5、201.25、100.625、40.25、20.125 μg/mL，表小檗堿質量濃度982、245.5、122.75、61.375、30.687 5、15.343 75 μg/mL，黃連堿質量濃度1066、533、266.5、133.25、66.625、33.312 5 μg/mL，巴馬汀質量濃度948、474、237、118.5、59.25、29.625 μg/mL，鹽酸小檗堿質量濃度944、295、147.5、59、29.5、14.75 μg/mL的對照品溶液。按照“2.3.1”項下對應的色譜條件進樣測定，以對照品質量濃度為橫坐標（），峰面積為縱坐標（），繪制標準曲線，計算回歸方程。結果分別為甘草苷＝17.755＋42.852，＝0.999 9，線性范圍29.0～929.1 μg/mL；甘草酸＝5.3065－28.088，＝0.999 9，線性范圍28.3～906.2 μg/mL；黃芩苷＝25 798＋733.21，＝0.999 6，線性范圍16.1～1 610.0 μg/mL；表小檗堿＝33 494＋339.26，＝0.999 4，線性范圍15.3～982.0 μg/mL；鹽酸黃連堿＝34 575＋52.274，＝0.999 9，線性范圍33.3～1 066.0 μg/mL；鹽酸巴馬?。?3 084＋568.63，＝0.999 9，線性范圍29.6～948.0 μg/mL；鹽酸小檗堿＝28 223＋282.18，＝0.999 7，線性范圍14.8～944.0 μg/mL；結果表明，甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿在各自的線性范圍內線性關系良好。

2.4.5 精密度考察 取GXD基準樣品（S1）供試品溶液，按“2.3.1”項下對應的色譜條件，連續(xù)進樣6次，甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿峰面積的RSD值分別為0.58%、0.55%、0.06%、1.86%、0.05%、0.04%、0.06%，表明儀器精密度良好。

2.4.6 穩(wěn)定性考察 取GXD基準樣品（S1）供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件，分別于制備后0、2、4、8、12、24 h進樣，甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿峰面積的RSD值分別為0.74%、0.06%、0.42%、0.24%、0.39%、0.53%、0.45%，表明24 h內供試品溶液穩(wěn)定性良好。

2.4.7 重復性考察 取GXD基準樣品（S1）凍干粉，按照“2.3.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿質量分數(shù)的RSD值分別為0.67%、0.02%、0.18%、0.13%、0.09%、0.17%、0.10%，表明該方法重復性良好。

2.4.8 加樣回收率考察 精密稱取9份已測定指標成分含量的GXD基準樣品（S1）凍干粉樣，按照加入對照品含量與樣品含量分別為1.5∶1、1∶1、0.5∶1精密加入相應甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿對照品，按照“2.3.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.3.1”項下相應色譜條件進樣，計算加樣回收率，結果甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿的平均加樣回收率分別為101.96%、100.38%、99.43%、99.17%、101.57%、102.26%、99.21%，RSD分別為1.35%、1.54%、1.80%、1.00%、0.65%、1.84%、1.94%，表明方法加樣回收率良好。

2.5 樣品含量測定及量值傳遞關系研究

將GXD 15批藥材、飲片、基準樣品的樣品按照“2.4”項下色譜條件進樣分析，測定各樣品中指標性成分含量并計算其在藥材-飲片-基準樣品過程中的轉移率，藥材到飲片轉移率＝飲片中指標性成分含量/對應批次藥材中指標成分含量，飲片-基準樣品轉移率＝(基準樣品中該指標成分含量×該處方基準樣品質量)/(飲片中該指標成分含量×飲片投料量)[11-12]，結果見表4、5。可知，甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿從藥材-飲片轉移率均值為98.69%、98.13%、96.94%、94.59%、91.76%、88.08%、94.16%，轉移率皆在均值的±30%內，未出現(xiàn)離散數(shù)據，符合相關規(guī)定[8]，表明了藥材在炮制工藝穩(wěn)定。

飲片到基準樣品平均轉移率分別為49.08%、42.24%、28.34%、26.72%、29.32%、33.62%、47.93%，15批基準樣品中飲片-GXD的基準樣品的轉移率均在均值的±30%內，未出現(xiàn)離散數(shù)據，即GXD中有效成分在飲片及煎煮過程中轉移率較一致，說明GXD的基準樣品制備工藝較為穩(wěn)定。

此外，GXD的基準樣品的出膏率、水分、浸出物的結果均在均值的±30%內，未出現(xiàn)離散數(shù)據，說明上述指標在GXD的基準樣品批次間較穩(wěn)定，進而驗證了GXD的基準樣品制備工藝的穩(wěn)定。

3 討論

3.1 GXD特征圖譜供試品溶液制備方法考察

本實驗前期通過對提取方式、提取溶劑、提取時間、料液比等進行考察，最終確定樣品制備方法，稱取GXD基準樣品凍干粉0.2 g，加入70%甲醇10 mL，超聲提取30 min，放冷，稱定質量后用70%甲醇補足減失的質量，濾過，取續(xù)濾液，即可。

表4 GXD藥材、飲片、基準樣品中指標成分含量

Table 4 Content of index components in GXD herbs, decoction pieces and benchmark samples

編號甘草苷/%甘草酸/%黃芩苷/%表小檗堿/%黃連堿/%巴馬汀/%鹽酸小檗堿/% 藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品藥材飲片基準樣品 S12.332.270.693.643.520.6911.7211.451.921.721.640.071.451.340.061.251.051.055.865.635.63 S22.402.340.784.013.980.6813.7512.932.011.511.370.061.641.470.051.171.091.095.845.555.55 S31.661.670.602.672.710.5714.5713.282.010.860.790.041.831.790.061.471.271.276.246.146.40 S41.971.930.703.052.970.5815.8615.802.241.061.020.061.581.370.071.371.181.185.986.076.17 S51.931.900.603.583.590.5311.8411.121.511.151.140.061.381.240.071.291.131.136.555.825.82 S61.681.670.593.273.280.5413.0412.901.681.151.080.061.641.480.071.321.181.186.825.795.79 S70.990.900.313.903.720.3114.6714.882.262.342.110.101.591.410.081.311.211.105.565.445.64 S81.611.640.522.872.800.5111.2510.741.571.000.930.051.971.930.071.181.081.086.155.625.62 S91.681.580.593.273.280.3812.2512.352.010.800.780.041.581.380.071.331.191.196.196.046.05 S100.520.530.192.682.600.1814.9514.572.461.281.190.041.691.590.091.251.191.197.146.056.05 S110.670.660.213.583.660.1712.9212.892.021.151.060.051.611.460.091.351.131.136.045.665.66 S120.500.510.183.813.610.1411.5811.811.990.950.910.041.641.410.081.361.121.126.275.685.68 S130.610.610.232.062.080.1813.0812.311.601.081.090.051.651.390.091.461.191.196.315.985.98 S140.630.630.243.183.000.1812.3511.651.741.621.510.071.491.510.051.301.181.135.775.685.68 S150.500.510.173.813.610.1211.9211.121.420.970.930.041.941.930.071.461.281.186.116.026.02

表5 GXD藥材、飲片、基準樣品中指標成分轉移率

Table 5 Transfer rate of index components in GXD herbs, decoction pieces and benchmark samples

批號甘草苷轉移率/%甘草酸轉移率/%黃芩苷轉移率/%表小檗堿轉移率/%黃連堿轉移率/%巴馬汀轉移率/%鹽酸小檗堿轉移率/% 藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品藥材-飲片飲片-基準樣品 S197.6143.5796.7443.2597.7031.9095.3525.4992.4127.3184.0033.0796.0851.55 S297.5347.8599.1341.5994.0429.6390.7325.2389.6318.6393.1639.5095.0346.26 S3100.6551.37101.4548.3791.1528.7591.8628.8497.8119.1986.3934.9398.4052.77 S497.9352.0997.4342.7399.6226.9796.2332.1186.7130.8286.1337.11101.5145.09 S598.6944.76100.1239.4393.9225.7599.1327.6289.8632.2187.6032.1588.8551.89 S699.4050.11100.3245.3098.9324.4293.9131.3590.2428.2689.3937.5684.9036.40 S790.9248.3895.2448.08101.4328.5390.1725.9088.6831.8692.3740.7397.8448.17 S8101.7045.0797.4144.8395.4727.9593.0029.9097.9720.5491.5336.4591.3843.09 S994.2952.83100.2933.86100.8230.6897.5025.6687.3428.6689.4727.2597.5848.63 S10101.1550.6996.9247.2197.4631.6892.9721.1594.0832.3795.2033.8784.7356.93 S1198.0444.96102.2136.7899.7729.8392.1727.4690.6835.2083.7030.3293.7145.40 S12101.5950.0594.7338.32101.9932.0695.7925.1385.9832.4382.3530.6390.5945.29 S1399.8253.56100.6341.3394.1124.47100.9326.9384.2435.2281.5136.0894.7749.05 S14100.7353.5794.5839.8194.3328.2393.2126.36101.3418.4490.7720.4098.4444.89 S15100.3647.3194.7332.6493.2924.2295.8825.8199.4820.5487.6729.0898.5350.98 均值98.6949.0898.1342.2496.9428.3494.5926.7291.7629.3288.0832.6294.1647.93 SD/%2.923.272.633.833.402.723.062.385.272.664.112.905.094.49 RSD/%2.966.902.689.073.519.593.238.905.749.074.678.905.419.37

3.2 基準樣品特征峰歸屬

15批GXD基準樣品的特征圖譜共確定了22個共有峰，對色譜峰進行歸屬，并從色譜峰個數(shù)來看，甘草、黃芩、黃連對特征圖譜貢獻較大，干姜對于指紋圖譜貢獻較低，半夏、大棗未指認出特征峰。半夏主要成分為生物堿、有機酸、氨基酸，多次湯洗，成分損失大，水煎液中含量極少[13]，大棗為方中佐藥，主要含有多糖、齊墩果酸，水煎液中含量極低[14]。半夏、大棗在本實驗條件下特征峰不明顯，后續(xù)將對其采取單獨建立特征圖譜或含量測定方法進行研究。

3.3 指標成分含量測定分析

GXD主治潰瘍性疾病、具有抗炎的功效。通過古籍考證與參考文獻選用與病癥相關的藥效成分，有研究表明，甘草中的甘草苷、甘草酸有抗菌、抗炎多種作用[15-20]，黃芩中黃芩苷具有較強的殺菌作用[21-26]，黃連主要活性成分是生物堿類化合物[27-29]，小檗堿具有明顯抗炎作用[30]，且黃芩、黃連聯(lián)用可解濕熱疫毒[31]。上述成分穩(wěn)定，在GXD基準樣品中含量較高，且皆為《中國藥典》2020年版藥材項下規(guī)定的指標成分。GXD中6-姜辣素雖有抗炎活性，但因干姜為佐藥，方中含量較低且對熱不穩(wěn)定，在煎煮過程中受到溫度與時間的影響，造成含量變化，故不選用6-姜辣素為指標性成分[32]。綜上，本研究共選取甘草苷、甘草酸、黃芩苷、表小檗堿、黃連堿、巴馬汀、鹽酸小檗堿7個指標成分建立含量測定方法，進行GXD藥材-飲片-基準樣品中量值傳遞的研究。

研究過程中發(fā)現(xiàn)，藥材-飲片中有效成分轉移率均值比飲片-基準樣品成分轉移率均值高，造成此情況的原因可能為藥材-飲片的炮制過程是僅為自身藥材的洗、切，而飲片-基準樣品過程是需通過煎煮加熱方式完成的，在此過程中有效成分溶出、分解受到一定的影響，或因中藥在煎煮過程中成分易發(fā)生復雜化學反應，影響成分含量值，具體原因有待進一步驗證。此外，在藥材-飲片傳遞過程中，甘草苷及甘草酸的轉移率較為一致，而飲片-基準樣品過程中甘草苷的轉移率比甘草酸的轉移率略高，可能由于甘草苷在水中溶解性高于甘草酸，甘草酸受熱易分解轉化為甘草次酸，藥典中選用甘草酸銨而非甘草酸為對照品也側面印證了甘草酸溶解性不佳、相對不穩(wěn)定。且在藥材合煎過程中，甘草中甘草酸易發(fā)生氧化反應，或與黃連中的小檗堿發(fā)生酸堿中和反應生成新的化合物[33]，可能為不溶于水的雙小檗堿單甘草酸鹽沉淀[34]，導致甘草酸在飲片-基準樣品過程中的轉移率略低于甘草苷。在飲片-基準樣品傳遞過程中還發(fā)現(xiàn)黃芩苷與黃連中生物堿的轉移率明顯降低，對此進行研究發(fā)現(xiàn)，黃連、黃芩水提取液皆為澄清透明，混合后明顯有大量沉淀生成，在GXD在煎煮中自沉淀現(xiàn)象較為明顯，究其原因可能為黃芩中主要成分黃芩苷的結構中存在羧基，是一種顯酸性的苷類物質，易同黃連中的生物堿成分發(fā)生酸堿中和[35]，產生沉淀，導致煎液中生物堿中的溶出率降低[36]。此外，煎劑易在過濾時少許沉淀附著在絹布上或在凍干并收集凍干粉過程中可能產生些許損耗，導致一些成分含量降低，后續(xù)課題組將進一步研究。

中藥復方成分復雜，基準樣品的研究是中藥復方制劑的關鍵。本研究建立了GXD基準樣品的特征圖譜及指標性成分含量測定方法，通過指標成分含量對GXD從藥材-飲片-基準樣品進行量值傳遞研究，結果表明，7個指標成分對應批次間的轉移率皆在規(guī)定范圍（均值70%～130%）內，說明GXD的藥材炮制工藝以及基準樣品制備工藝穩(wěn)定可行，成分具有良好穩(wěn)定地傳遞性，為后續(xù)經典名方GXD制劑開發(fā)奠定基礎，為基準樣品質量控制研究提供了參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research on quantitative transmitting of classical prescription Gancao Xiexin Decoction substance benchmarks

WANG Meng-yuan, HUO Ran, YU Meng-han, XU Wei, QIU Zhi-dong, QIU Ye

School of Pharmaceutical Sciences Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China

To establish the HPLC profiles and methods for detecting the index components in benchmark sample of the classical recipe Gancao Xiexin Decoction (GXD, 甘草瀉心湯) to explicit its law of quantity value transfer.Fifteen batches of GXD substance benchmarks were prepared to establish characterization profiles. The similarity was evaluated by similarity evaluation system for chromatographic fingerprint of TCM, to attribute the characteristic peaks. The the index components of liquiritin, glycyrrhetinic acid, baicalin, berberine hydrochloride, epiberberine, coptisine and palmatine were determined to calculate the transfer rates of the index components and analyze quantitative transfer laws of index components between decoction pieces and samples.The similarities of 15 batches of GXD benchmark sample fingerprint profiles were all higher than 0.90. Totally, 22 common peaks were identified, thereinto, five for Gancao (et, GRR), five for Huangqin (, SR), three for GRR and SR, six for Huanglian (, CR), two for SR and CR, and one for Ganjiang (). The average transfer rates of herbs to decoction pieces were 98.69%, 98.13%, 96.94%, 94.59%, 91.76%, 88.08%, 94.16% respectively; Average transfer rates of decoction pieces to benchmark sample were 49.08%, 42.24%, 28.34%, 26.72%, 29.32%, 33.62%, 47.93% respectively.The research on quantitative transmitting of herbs-decoction pieces-benchmark sample of GXD by combination chromatographic fingerprint and multi-indicator determination method, which can provide references for the the formulation development of classic GXD.

classical prescriptions; Gancao Xiexin Decoction; benchmark samples; characteristic chromatogram; liquiritin; glycyrrhetinic acid; baicalin; berberine hydrochloride; epiberberine; coptisine; palmatine; quantity value transferring

R283.6

A

0253 - 2670(2023)16 - 5214 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.010

2023-03-14

吉林省發(fā)改委項目“經典名方甘草瀉心湯物質基準的建立”（2021C035-4）

王孟緣（1999—），女，碩士研究生，主要從事中藥基礎研究與新藥開發(fā)。E-mail: 2836133491@qq.com

邱 野（1989—），男，博士研究生，副教授，主要從事中藥炮制的方法與機制及其生物活性物質發(fā)現(xiàn)與評價研究。E-mail: ccyeqiu@163.com

[責任編輯 鄭禮勝]