沈愷妮，李 劍

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100730

隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)是指在人群中進行的、前瞻性的、用于評估醫(yī)學干預措施效果的研究。RCT將研究對象隨機分組，每組施加不同的干預措施，然后通過隨訪觀察，比較組間重要臨床結(jié)局的差別，以定量評估不同干預措施的作用或效果差異。長久以來，RCT被尊為臨床研究的“皇冠”，為臨床實踐提供最高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。2021年，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科歷時4年，完成了多西環(huán)素治療輕鏈型淀粉樣變的多中心RCT，研究成果于2022年發(fā)表于Circulation[1]。結(jié)合臨床工作實際情況及筆者自身經(jīng)驗，本文將重點介紹臨床醫(yī)生發(fā)起的RCT研究設計及實施要點。

1 明確RCT的關鍵要素

臨床研究中最常見的RCT類型為兩組平行RCT，也是本文介紹的重點。在設計RCT前，臨床醫(yī)生首先需了解完整的RCT所包含的要素，而CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)聲明是可參考的規(guī)范標準。CONSORT聲明最早于1996年提出，目前最新版本為2010年的更新版[2]。盡管CONSORT聲明設計的初衷是更加清晰、完整、透明地報告RCT，恰好從側(cè)面體現(xiàn)了RCT設計、實施及撰寫的所有關鍵要素。除兩組平行RCT外，其他類型RCT(如群組RCT、單個患者RCT等)的研究環(huán)節(jié)，亦可在CONSORT網(wǎng)站(www.consortstatement.org)查閱到相關參考標準。此外，2013年SPIRIT(Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials)聲明[3]作為干預性試驗研究計劃書的撰寫指南，也可用于指導RCT研究設計。該聲明涵蓋33個條目，清晰地羅列了計劃書的撰寫要點，在確保方案完整性的同時，可有效提升倫理審核、研究實施效率。

2 確立研究主題

對于RCT這種耗時、耗力且周期較長的研究，最核心的內(nèi)容是確立一個兼具臨床意義及科學價值的研究問題，科學問題來源于臨床實踐，臨床醫(yī)生要在工作中發(fā)現(xiàn)問題。確立研究主題需回答3個問題：(1)相關領域是否存在未被滿足的臨床需求；(2)該領域有無類似的研究注冊或研究結(jié)果發(fā)表；(3)預期研究結(jié)果能否改變現(xiàn)有的臨床診療格局。

2017年，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科研究團隊在設計RCT之初，正是考慮到輕鏈型淀粉樣變預后極差，目前尚無高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)支持的靶向沉積物藥物；檢索ClinicalTrials.gov網(wǎng)站亦未發(fā)現(xiàn)相關注冊研究。如果能夠通過臨床試驗證實多西環(huán)素具備改善輕鏈型淀粉樣變患者預后的作用，將改變現(xiàn)有輕鏈型淀粉樣變的治療指南?；谏鲜隹紤]，研究團隊確立了研究主題。事實上，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科研究項目完成注冊2個月后，以意大利為代表的歐洲多國也設計了一個幾乎相同的多中心RCT，最終筆者所在團隊提前順利完成研究項目并報道了研究成果。

臨床研究的行業(yè)競爭十分激烈，除研究立意外，確立研究主題時還需充分評估團隊完成RCT的能力，這其中包括行業(yè)影響力是否足夠、既往是否有相關臨床研究經(jīng)驗、RCT團隊的建立、研究藥物的可及性以及患者數(shù)量是否充足等問題。確立研究主題的價值和可行性后，才真正進入RCT的設計階段。

3 設立干預及對照

RCT干預組的治療是研究的重要環(huán)節(jié)，需進行充分量化。如干預組藥物的使用需明確設定劑量、頻率、療程等，同時平衡治療的有效性及安全性。對于死亡率高、預后差的疾病，干預組治療措施的有效性顯得尤為重要，如筆者團隊在輕鏈型淀粉樣變研究項目的干預組設定了足劑量、足療程的化療方案，而針對健康人群的預防性治療，干預措施應更加注重安全性。需注意的是，臨床研究中藥物的有效劑量往往通過前期研究確立，較少在RCT中探討不同劑量組間的療效差異，不同劑量的設定將明顯增加研究的樣本量及結(jié)果解讀的復雜性。在RCT中，與對照組的治療相比，單一干預措施顯然最經(jīng)典、最具可操作性，充分簡化干預措施，有利于RCT的順利實施及后期數(shù)據(jù)分析。

理想情況的對照是實施盲法的安慰劑對照。但在真實世界研究中，盲法未必能夠?qū)崿F(xiàn)。當試驗設計不能實現(xiàn)盲法時，應盡可能對療效評價者、數(shù)據(jù)分析人員實施盲法以減少偏倚，同時在研究報告中給予充分討論[4]。另一方面，盡管以現(xiàn)有標準治療作為對照可減少結(jié)局事件，從而增加樣本量、延長研究周期，且這樣的對照設置顯然更符合臨床研究的倫理要求。

4 隨機化

隨機化的核心包括產(chǎn)生隨機分配序列及分配隱藏，當然更重要的是不能進行隨機結(jié)果篡改。對于多中心RCT而言，首選的隨機實施方法是中央隨機化，以減少人為因素造成的結(jié)果偏差，同時提高研究效率?？紤]到輕鏈型淀粉樣變屬于罕見病，分中心入組進度存在較大差異，因此選擇中央隨機化。最經(jīng)典的隨機方法是通過隨機數(shù)字表、計算機軟件的方法產(chǎn)生隨機數(shù)，進而對患者進行隨機分組。其他隨機類型簡單介紹如下。

(1)區(qū)組隨機：可最大限度保證干預組與對照組患者數(shù)量的接近。如以6為區(qū)組，若前3例患者進入干預組，后3例患者則自動進入對照組[5]。當然，建議采用靈活變動的區(qū)組規(guī)模，如設置4例、6例、8例，以便于分配隱藏，使隨機結(jié)果不易被預測。

(2)分層隨機：分層隨機在RCT設計中應用比較廣泛，可根據(jù)患者的不同特征將其劃分為不同組別，保證每個組別中干預組人數(shù)與對照組人數(shù)相近，避免因不同特征分配不均造成結(jié)果偏倚。建議針對最重要的特征進行分層，一般不超過3個特征。如在輕鏈型淀粉樣變的隨機設計中，因疾病危險分層影響主要研究終點，因此將疾病危險分層作為分層依據(jù)，保證干預組與對照組中高?；颊叩谋壤疽恢隆?/p>

(3)最小化隨機：屬于動態(tài)隨機的一種，適用于樣本量小且分層因素較多的情形。在確定研究需平衡的結(jié)局影響因素后，第1例研究對象完全隨機分組，其后的研究對象入組時，計算其被分至特定組后兩組間結(jié)局影響因素的差異大小，依據(jù)差異最小化原則決定研究對象的分組。該方法操作過程復雜，但可充分平衡影響因素在干預組與對照組中的構(gòu)成。

分配隱藏的方法包括按順序編碼、密封及不透光信封、編碼容器、藥房控制隨機分配方案，以及中心電話或網(wǎng)絡隨機系統(tǒng)，其前提為產(chǎn)生隨機分配序列和確定受試者合格性的研究人員不能為同一人，以降低選擇偏倚。

5 主要研究終點及樣本量計算

在RCT中，通常設置多個研究終點以豐富研究內(nèi)容。在主要研究終點的選擇上，對于研究者發(fā)起的RCT，如未規(guī)劃多重比較校正方案，建議僅設置一個主要研究終點，以降低研究設計和統(tǒng)計分析的難度。主要研究終點體現(xiàn)RCT的核心目的，同時也是樣本量計算的依據(jù)。主要研究終點首先需符合干預治療的基本邏輯，具備公認的、標準的評價體系，且最好是同類型研究中常用或公認的終點選擇。如多發(fā)性骨髓瘤治療相關RCT中，一般選擇無進展生存期作為主要研究終點，因現(xiàn)有治療措施的主要目的是延長患者有質(zhì)量的生存時間，而延長患者的總生存期通常比較困難。5年前，在輕鏈型淀粉樣變RCT研究的設計階段，其RCT少之又少，研究團隊參照同為漿細胞疾病的多發(fā)性骨髓瘤，選擇無進展生存期作為主要研究終點。近年來，隨著對該疾病認識的深入，各研究中心在淀粉樣變進展的判斷方面存在較大差異，而多西環(huán)素作為針對器官的治療藥物，事實上并不影響血液學方面的進展，因此該研究項目的主要研究終點受到了一些審稿專家的質(zhì)疑。幸運的是，因其他研究環(huán)節(jié)設計合理，而主要研究終點設計的瑕疵亦存在一定的歷史原因，最終未影響審稿專家對研究結(jié)果及結(jié)論的肯定，該實例也充分說明了主要研究終點選擇的重要性。

有時研究者會選擇復合終點作為主要研究終點，其優(yōu)勢在于此類指標可增加終點事件的數(shù)量。如在輕鏈型淀粉樣變RCT研究中，選擇主要器官惡化無進展生存期作為終點事件，具體進展包括心腎功能惡化、血液學進展及死亡等。但在選擇主要研究終點時，應注意復合終點中每個組分均需具備臨床意義，對于結(jié)局的重要性大致相當，且每個組分結(jié)局事件率較為一致。當然，同樣需關注干預措施對復合終點中每個組分的影響是否一致。如以主要器官惡化無進展生存期作為主要研究終點事件時，若某種藥物可降低輕鏈型淀粉樣變的死亡事件，但卻存在心臟毒性導致心功能惡化，如此一來將減少干預組與對照組結(jié)局事件的差異，這樣的主要研究終點設計是不合理的[6]。

確立主要研究終點后，即可開始計算樣本量。本文不針對具體的樣本量計算方法進行詳細介紹。建議項目研究團隊納入具有方法學背景的研究人員，以幫助優(yōu)化計算方法。當然，作為研究項目的主體，臨床醫(yī)生需向具有方法學背景的研究人員提供明確的研究方案，如該研究是非劣性研究還是優(yōu)效性研究、主要終點事件是什么，同時提供樣本量設計的參考數(shù)據(jù)，最后評估樣本量的合理性。

6 RCT實施細節(jié)

除方法學內(nèi)容外，在RCT實施過程中還存在很多決定成敗的細節(jié)，現(xiàn)將RCT實施過程中的注意事項總結(jié)如下。

6.1 倫理申請

倫理申請是每個RCT的必經(jīng)環(huán)節(jié)，尤其是知情同意書的撰寫，強調(diào)簡明扼要、通俗易懂，同時注重權(quán)益保護。目前，臨床試驗保險已成為受試者權(quán)益保護的重要方式，同時也可對研究實施單位起到風險分擔的作用，因此倫理審查非常注重這一內(nèi)容。但在國內(nèi)，臨床試驗保險起步較晚，尤其是非藥物臨床試驗保險，行業(yè)標準化及條款專業(yè)性略顯不足，需在保險商洽時充分核對并調(diào)整保險內(nèi)容。如輕鏈型淀粉樣變RCT雖是以藥物治療為核心的臨床研究，但其實施過程包含很多檢驗、檢查、有創(chuàng)操作等非藥物環(huán)節(jié)，選擇簡單的藥物臨床試驗保險顯然是不充分的。需強調(diào)的是，倫理申請在審稿時采取一票否決的原則，即如果1項RCT未倫理審批或?qū)徟嬖趩栴}，無論其研究做得多完美，成果都不可能被接收發(fā)表。

6.2 研究注冊

RCT開展前均需在世界衛(wèi)生組織一級注冊平臺或ClinicalTrials.gov網(wǎng)站完成注冊。注冊不僅可追溯每個臨床試驗的進展和結(jié)果，還有助于減少不必要的重復研究。應在研究開始前完成注冊并發(fā)布，不建議研究啟動后對注冊內(nèi)容進行修改，尤其是研究的關鍵內(nèi)容，包括主體設計、納入和排除標準、樣本量、終點事件等。研究更新為招募狀態(tài)后方可入組第1例患者。

6.3 數(shù)據(jù)庫

電子數(shù)據(jù)庫對于多中心RCT尤為重要，便于數(shù)據(jù)質(zhì)量控制及后續(xù)數(shù)據(jù)分析。當然，對于多中心研究，數(shù)據(jù)庫設計應遵循極簡原則，舍去不該有的項目以及研究者認為可有可無的項目。這也是筆者團隊在牽頭多中心試驗研究過程中積累的經(jīng)驗，依照本中心診治模式設計數(shù)據(jù)庫，導致填寫內(nèi)容過于紛繁，反而弱化了重點數(shù)據(jù)的關注度。因此，在多中心研究數(shù)據(jù)庫設計過程中，強調(diào)簡化設計，注重普適性，方便不同研究中心的數(shù)據(jù)錄入，保證關鍵數(shù)據(jù)的完整性。

6.4 審核及監(jiān)管

無論是單中心還是多中心RCT，研究的關鍵內(nèi)容均需進行統(tǒng)一審核，其中包括每例患者的納入和排除標準，以及重要節(jié)點如主要終點事件、嚴重不良事件等。即使研究方案中未設置期中分析(interim analysis)，在最初入組部分患者后、入組一半患者時也建議進行會議討論，以便及時解決研究過程中存在的問題和不足。

對于研究者發(fā)起的RCT，如果能夠交由專業(yè)的合同研究組織進行協(xié)調(diào)管理，可使研究實施過程更為順暢。但合同研究組織并不是必需的，以臨床醫(yī)師、醫(yī)學生等組成的研究團隊，具有臨床專業(yè)背景優(yōu)勢，通過良好合作同樣具備完成RCT的能力。除此之外，具備方法學專業(yè)背景的研究人員同樣是貫穿整個研究過程的重要環(huán)節(jié)。只有研究方案完備、實施過程嚴謹，研究結(jié)果才經(jīng)得起同行評議。

7 小結(jié)

我國人口基數(shù)大，患病人數(shù)多，患者數(shù)量是臨床醫(yī)生開展RCT的良好基礎。越來越多的患者理解并樂于接受臨床試驗，使得當前的臨床研究環(huán)境更為友好。當然，RCT并非一蹴而就，建立疾病隊列，從回顧性研究走向前瞻性研究，從觀察性研究走向干預性研究，是一個漫長的積累過程，需要臨床醫(yī)務人員不斷探索前進。

作者貢獻：沈愷妮負責撰寫論文；李劍負責審核及修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突