楊建偉
國家藥品監(jiān)督管理局 執(zhí)業(yè)藥師資格認(rèn)證中心,北京 100061
托法替布是一種小分子Janus 激酶(JAK)抑制劑,可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子–受體相互作用所產(chǎn)生的信號(hào),從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。托法替布可以特異性的抑制激酶磷酸化,通過抑制JAK/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路,阻斷多種細(xì)胞因子的聚集,從而減輕炎癥反應(yīng)[1]。托法替布分別于2012 年在美國、2013 年在日本、2017 年在中國上市,現(xiàn)可用于治療對(duì)甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度潰瘍性結(jié)腸炎[2]。隨著臨床應(yīng)用越來越廣泛,托法替布不良反應(yīng)(ADR)的個(gè)案報(bào)道也隨之增加,但未見有系統(tǒng)報(bào)道。本研究對(duì)托法替布ADR 的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行回顧性分析,旨為臨床合理用藥提供參考。
檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫,收集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊公開發(fā)表的關(guān)于托法替布所致ADR 的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)間均為建庫至2023 年1 月。中文檢索詞為“托法替布”“托法替尼”“不良反應(yīng)”“病例”;英文以“tofacitinib”“induced”“associated”“case report”為關(guān)鍵詞檢索。逐篇查閱,排除綜述、非病例文獻(xiàn)、與托法替布ADR 無關(guān)的個(gè)案報(bào)道以及中、英文以外其他語言發(fā)表的文獻(xiàn)共18 篇;剔除重復(fù)報(bào)道、對(duì)病例信息描述不詳?shù)膱?bào)道,得到符合條件的文獻(xiàn)共計(jì)13 篇[3-15],全部為英文文獻(xiàn)。
采用回顧性研究方法,提取納入文獻(xiàn)的病例信息,包括患者年齡、性別、適應(yīng)證、托法替布用法用量、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、累及器官和系統(tǒng)、處理轉(zhuǎn)歸等,應(yīng)用Excel 2007 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用國際通用諾氏(Naranjo’s)ADR 評(píng)估量表進(jìn)行ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。
通過檢索和篩選,研究共納入文獻(xiàn)13 篇,提取病例13 例。其中男性5 例,女性8 例,平均年齡48 歲,見表1。
表1 患者性別與年齡分布Table 1 Distribution of gender and age in patients
13 例應(yīng)用托法替布治療的患者中,10 例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,2 例為潰瘍性結(jié)腸炎,1 例為普禿(全身毛發(fā)脫落)。12 例患給藥劑量符合美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用法用量,1 例給藥劑量偏低。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者合并用藥涉及甲氨蝶呤、來氟米特、潑尼松龍、羥氯喹、葉酸等。
13 例病例中,ADR 發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后6 d,最長為用藥后6 年,平均為給藥后1 年余。其中6 例在給藥后100 d 以內(nèi),5 例在給藥后300 d 以后。10 例病例停藥并進(jìn)行對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),3 例病例降低了給藥劑量或未停藥。
13 例病例中,ADR 累及多個(gè)器官/系統(tǒng),臨床表現(xiàn)主要涉及皮膚及其附件、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),見表2。其中皮膚及其附件受損害比例較高,有5 例,占比38.46%。值得注意的是,托法替布所致的各器官/系統(tǒng)的感染有5例,涉及皮膚、眼睛、血液、肺部和食管。
表2 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Table 2 Organ/system involvement and clinical manifestations
諾氏(Naranjo’s)ADR 評(píng)估量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:總分≥9 分表示藥物與ADR 的因果關(guān)系為肯定;5~8 分為很可能;1~4 分為可能;≤0 分為可疑。本研究納入病例ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果2 例為很可能,11 例為可能。
研究納入的13 例病例,男性5 例,女性8 例,男女比例為0.63∶1,女性占比較大;年齡以50~59 歲居多,占比46.15%。性別和年齡分布和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)特點(diǎn)相一致[16]。該類人群疾病發(fā)生率高,用藥機(jī)會(huì)增多,從而ADR 報(bào)道也多。
FDA 推薦托法替布治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用劑量為5 mg,2 次/d 或10 mg,每日1 次/d,潰瘍性結(jié)腸炎為10 mg,2 次/d 或20 mg,1 次/d。本研究中,除1 例劑量偏低外,其余均符合說明書用法用量。其中,1 例潰瘍性結(jié)腸炎患者在服用托法替布20 mg/d 2 個(gè)月后,出現(xiàn)了皮膚HPV 的感染,隨后將劑量減少到10 mg/d,病變數(shù)量減少[8]。另有1 例患者因潰瘍性結(jié)腸炎而服用托法替布10 mg,2次/d,44 d 后出現(xiàn)了食管多發(fā)潰瘍,疑似病毒性食管炎,隨后劑量降低到5 mg,2 次/d 而未再發(fā)生感染[7]。研究提示托法替布所致的感染可能有劑量相關(guān)性,高劑量應(yīng)用時(shí),應(yīng)注意預(yù)防感染的發(fā)生。
研究顯示新的分子靶向療法,如托法替布在頭發(fā)再生方面有效果[17]。雖然1 例患者因普禿使用托法替布后有很好的頭發(fā)再生效果,仍不建議超說明應(yīng)用。
本研究分析結(jié)果顯示,12 例ADR 在用藥1 個(gè)月后發(fā)生,平均為用藥后1 年余。1 例患者應(yīng)用托法替布6 年后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀[4]。有研究表明使用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑與發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘之間的平均間隔從5 個(gè)月至6年不等[4],應(yīng)用藥物幾年后導(dǎo)致的醫(yī)源性脫髓鞘也不罕見。本研究結(jié)果顯示,托法替布所致ADR 多在長時(shí)間應(yīng)用藥物后出現(xiàn),多數(shù)在減量/停藥以及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。
3.4.1皮膚及其附件 托法替布引起的皮膚及其附件損害的ADR 占比最高,癥狀多樣,發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。托法替布所致的蕁麻疹,嗜酸性粒細(xì)胞和免疫球蛋白計(jì)數(shù)正常,可能由于托法替布阻斷JAK 途徑,抑制STAT3 靶基因的激活,抑制有關(guān)炎性細(xì)胞因子的釋放。而STAT3 對(duì)輔助T 細(xì)胞分化以及嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生至關(guān)重要,因此導(dǎo)致血嗜酸性粒細(xì)胞顯著減少[18]。托法替布所致皮膚HPV 感染也可能與其作用機(jī)制相關(guān)。有研究表明在天然免疫細(xì)胞中抑制JAK3可以增強(qiáng)白細(xì)胞介素-17(IL-17)的產(chǎn)生[19]。這種細(xì)胞因子對(duì)黏膜和皮膚HPV 感染有促進(jìn)作用[20]。研究證實(shí),在接受了抗IL-17 治療的患者中,皮膚HPV 脫落減少[21]。同時(shí),托法替布還可以影響其他信號(hào)通路,包括小分子G蛋白(RAS)通路[22],還可引起多種細(xì)胞因子下調(diào),引起皮膚ADR。托法替布所致藥物性亞急性紅斑性狼瘡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似,多數(shù)可見肌痛和關(guān)節(jié)痛,腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和顴疹通常較少見[13]。
本研究顯示,托法替布所致蕁麻疹在給予抗過敏藥和外用激素后好轉(zhuǎn),HPV 感染在減量后病變數(shù)量減少,其他皮膚ADR 也在停藥后恢復(fù)。但是,托法替布治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長期安全性報(bào)告顯示能夠增加帶狀皰疹、機(jī)會(huì)性感染、結(jié)核病和皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此,患者長期應(yīng)用時(shí),應(yīng)時(shí)刻關(guān)注皮膚ADR 的發(fā)生。
3.4.2心血管系統(tǒng) 托法替布所致肺動(dòng)脈高壓,可表現(xiàn)為間歇性胸痛、運(yùn)動(dòng)性呼吸困難、心悸、頭暈、嚴(yán)重呼吸困難等癥狀。托法替布Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,也報(bào)道過2 例肺動(dòng)脈高壓ADR,2 例患者均接受了10 mg,2 次/d 的治療,1 名因血紅蛋白中度下降而停止,1 名死于支氣管肺炎繼發(fā)的呼吸衰竭[5]。另1例托法替布所致應(yīng)激性心肌病給藥劑量為10 mg,1 次/d。這也提示心臟ADR 的發(fā)生存在劑量相關(guān)性的可能。有研究報(bào)道了157 例藥物性應(yīng)激性心肌病患者中,超過2/3 是由于兒茶酚胺激增[9]。而1 項(xiàng)對(duì)給予托法替布的大鼠的研究評(píng)估了心血管血流動(dòng)力學(xué)和血漿去甲腎上腺素之間的關(guān)系,顯示去甲腎上腺素水平呈劑量相關(guān)性增加,且在托法替尼給藥14 d 內(nèi)保持不變[23],這可能解釋托法替布與心肌炎之間的關(guān)系。2022 年,加拿大衛(wèi)生部也曾發(fā)布信息提示JAK 抑制劑的嚴(yán)重心臟相關(guān)問題。臨床應(yīng)用時(shí),尤其大劑量給藥時(shí),應(yīng)警惕心血管系統(tǒng)的ADR。
3.4.3神經(jīng)系統(tǒng) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,JAK/STAT信號(hào)通路主要與發(fā)育、炎癥和激素釋放期間的基因調(diào)控有關(guān)[4]。1 例個(gè)案報(bào)道了在使用托法替布6 年后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀,可能與托法替布激活T17 細(xì)胞和產(chǎn)生過量IL-17 有關(guān)。文獻(xiàn)最常報(bào)道的導(dǎo)致醫(yī)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的藥物是風(fēng)濕疾病患者的TNF-α 抑制劑和癌癥患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[24],考慮托法替布可能存在相同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路[4]。醫(yī)源性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀多數(shù)使用類固醇激素在短期內(nèi)效果良好。本研究提示,托法替布神經(jīng)系統(tǒng)ADR 發(fā)生時(shí)間較遲,在長時(shí)間用藥后,患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的異常應(yīng)考慮藥物ADR。
本研究中納入的13 例托法替布所致ADR 中,感染相關(guān)ADR 有5 例,包括皮膚HPV 感染、眼睛巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、血液犬嗜血桿菌菌血癥、肺部感染和疑似皰疹病毒引發(fā)的食管多發(fā)潰瘍。關(guān)于托法替布的1 項(xiàng)多中心OCTAVE 研究也指出在艱難梭菌感染、肺炎、蜂窩織炎、肛膿腫等感染的發(fā)病方面,托法替布治療組高于安慰劑組[25],提示應(yīng)重視防治感染。感染多因免疫系統(tǒng)不健全。JAK 抑制影響細(xì)胞因子和干擾免疫信號(hào),從而改變宿主免疫,并可能使病毒重新激活[11],增加皰疹病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)[26]。托法替布的適應(yīng)證人群中多會(huì)同時(shí)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇等全身免疫抑制劑和其他生物制劑,則會(huì)進(jìn)一步增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入的1 例病例在接受10 mg,2 次/d 的托法替布治療后出現(xiàn)了食管多發(fā)潰瘍,懷疑是劑量過大導(dǎo)致免疫抑制從而引發(fā)病毒感染[7]。臨床應(yīng)用托法替布時(shí)應(yīng)警惕感染的發(fā)生,降低給藥劑量,必要時(shí)停藥或者盡量避免同時(shí)服用免疫抑制類藥物。
綜上所述,托法替布作為JAK 抑制劑,可干預(yù)炎癥、免疫反應(yīng)和生長因子,為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病患者帶來新的希望。隨著藥物臨床應(yīng)用越來越廣泛,且托法替布用藥時(shí)間較長,臨床應(yīng)重視其相關(guān)的ADR,尤其是感染以及皮膚ADR,正確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益,加強(qiáng)用藥監(jiān)測,及時(shí)識(shí)別和判斷托法替布所致ADR,保障臨床安全合理用藥。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突