馮福凱，史學(xué)軍

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 胸外科，天津 301800

惡性胸腔積液是由胸膜腔臨近部位原發(fā)或繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的腫瘤侵犯胸膜而產(chǎn)生的，而惡性胸腔積液的產(chǎn)生會增加癌細胞在腔內(nèi)的進一步擴散，常提示腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移浸潤，病情在惡化，中位生存期變短、患者生存質(zhì)量下降[1-2]。對非小細胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的患者來說，相關(guān)研究結(jié)果證實胸腔內(nèi)藥物灌注治療發(fā)揮著重要作用[3-4]。順鉑是第一代鉑類藥物，臨床中已有多項關(guān)于順鉑胸腔灌注治療胸腹腔積液的研究，治療效果顯著，目前的研究中未發(fā)現(xiàn)完全交叉耐藥[5-6]。中藥在治療惡性胸腔積液方面也有良好優(yōu)勢，復(fù)方苦參注射液是一種中藥制劑，用于各種腫瘤的輔助治療，臨床應(yīng)用時間已達多年，效果顯著，安全性好；臨床中復(fù)方苦參注射液也用于灌注治療胸腹腔積液，具有較好的療效[7-9]。本研究分析復(fù)方苦參注射液與順鉑聯(lián)合治療惡性胸腔積液的臨床療效及不良反應(yīng)，取得了較好的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2022 年3 月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院胸外科收治的68 例非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液患者，其中男39 例，女29 例；年齡43～79 歲，平均年齡（58.68±7.38）歲；病理分型為鱗癌18 例，腺癌50 例。

納入標(biāo)準：（1）經(jīng)影像學(xué)及組織病理學(xué)明確非小細胞肺癌診斷，病例分期為Ⅳ期患者[10-11]；（2）符合惡性胸腔積液診斷的專家共識[12]，經(jīng)超聲影像學(xué)診斷到中量胸腔積液，經(jīng)胸水細胞沉淀中找到惡性細胞或胸膜活檢組織中觀察到惡性腫瘤的病理變化；（3）預(yù)計生存期3 個月以上，且Karnofsky 評分為60 分以上；（4）無其他心、肝腎等嚴重疾病的患者；（5）距最近一次化療時間間隔至少1 個月。（6）所有患者均簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準：（1）對實驗中的藥物不能耐受或局部用藥方法不耐受；（2）不能耐受胸腔穿刺置管的患者；（3）合并重要的臟器功能障礙或異常。

1.2 藥物

復(fù)方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號20170401、20180103、20191124、20200312、20 210520；注射用順鉑由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/支，產(chǎn)品批號3M0412B02、8B0115B02、1F0255B02、1G0304B02；地塞米松磷酸鈉注射液由天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 mL∶5 mg，產(chǎn)品批號1706252121、1706101、1803262、190505181。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各34 例。其中對照組男19 例，女15 例；年齡44～79歲，平均年齡（58.88±7.58）歲；病理分型為鱗癌8 例，腺癌26 例。治療組男20 例，女14 例；年齡43～78 歲，平均年齡（58.47±7.16）歲；病理分型為鱗癌10 例，腺癌24 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

入組患者經(jīng)胸部超聲引導(dǎo)下給予胸腔穿刺置管術(shù)，胸腔灌注治療前，根據(jù)具體情況盡量排空胸腔內(nèi)積液。對照組患者給予注射用順鉑40 mg/次、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg/次，用生理鹽水50 mL 稀釋后，通過胸腔閉式引流管進行胸腔緩慢注入。治療組在對照組的治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方苦參注射液30 mL，所有藥物與生理鹽水共加至50 mL，腔內(nèi)緩慢注入。注入藥物后胸腔閉式引流管夾閉24 h。為使藥物與胸腔內(nèi)胸膜表面充分接觸，胸腔給藥后囑患者臥床至少1 h，且不斷變換體位（至少15 min 變換1 次），1 次/周，連用3 次為1 療程。共治療1 個療程。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準[13]

完全緩解（CR）：胸腔積液消失≥4 周；部分緩解（PR）：積液減少≥50%，癥狀明顯改善，維持時間≥4 周；穩(wěn)定（SD）：積液減少＜50%或≤25%，并維持≥4 周；疾病進展（PD）：積液量增多＞25%且疾病惡化，或者死亡。

總有效率（ORR）=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1癌胚抗原（CEA）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平 評價兩組患者治療前、治療后4 周提取胸腔積液，用ELISA 法檢測胸腔積液中CEA及VEGF 水平變化。

1.5.2生活質(zhì)量評價 以KPS 評分為基礎(chǔ)評價患者生活質(zhì)量。改善：KPS 評分增加10 分及以上；穩(wěn)定：KPS 評分增加或減少量在10 分以內(nèi)；下降：KPS 評分減少達10 分以上[14]。

總有效率=（改善例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 不良反應(yīng)觀察

按照WHO 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)分級標(biāo)準，主要包括胸痛、胃腸道毒性（惡心、嘔吐及腹瀉）、骨髓抑制（白細胞及血小板減少情況）、發(fā)熱乏力和肝腎毒性（血生化肝腎功能異常）發(fā)生的情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)的分析和處理，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為79.41%，顯著高于對照組的55.88%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組胸腔積液CEA、VEGF 水平比較

治療后，兩組VEGF、CEA 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且治療組較對照組降低更為明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胸水中CEA、VEGF 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,VEGF levels in pleural fluid between two groups ()

表2 兩組胸水中CEA、VEGF 水平比較（）Table 2 Comparison on CEA,VEGF levels in pleural fluid between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

生活質(zhì)量方面，治療組總有效率是91.18%，顯著優(yōu)于對照組的70.59%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后生活質(zhì)量比較Table 3 Comparison on quality of life after treatment between two groups

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

所有患者均完成治療療程，未出現(xiàn)特別嚴重不良反應(yīng)或停藥現(xiàn)象。兩組的主要不良反應(yīng)為胸痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱乏力和肝腎毒性。治療后，治療組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

非小細胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液時，疾病往往已達晚期，疾病治療難度較大，此時臨床中惡性胸腔積液的治療主要以姑息治療為主，目前無相關(guān)根治手段[15]。胸腔內(nèi)灌注治療在惡性胸腔積液的治療中能起到很重要的作用，可及時有效地限制惡性胸腔積液的轉(zhuǎn)移和生長；同時，使用一些具有靶向性的藥物直接作用于胸腔內(nèi)，局部藥物濃度更高，局部吸收更充分，相對于全身用藥來說全身不良反應(yīng)較輕；此外，在患者經(jīng)過全身治療效果不佳時，胸腔內(nèi)灌注的局部治療方法給患者提供另一有效的治療方法，能起到減輕患者癥狀、延長預(yù)期壽命和提高患者生存質(zhì)量的作用[5,12]。

中醫(yī)認為肺癌影響了肺的正常生理功能，導(dǎo)致肺失肅降；肺為腎之母，母病及子，日久及腎；腎主調(diào)全身水液代謝，腎虧虛則水液失衡，易成飲癥。肺失肅降，飲邪停于胸膈，以致支飲；飲邪停留脅肋部、咳唾引痛，謂之懸飲[16]。關(guān)于惡性胸腔積液，根據(jù)中醫(yī)中飲癥的描述，與懸飲和支飲類似。在葛信國教授的研究中，認為惡性胸腔積液的病因病機可能與正氣虧損、外邪侵襲、氣滯血瘀和癌毒內(nèi)生有關(guān)，疾病核心是以飲停胸脅證為主，但是晚期會發(fā)展為肺腎兩虛證；故而治療時多采用標(biāo)本兼治之法，本為抗癌扶正，標(biāo)為攻逐水飲[17]。據(jù)此，本研究采用胸腔置管引流胸腔積液以逐水飲，胸腔內(nèi)藥物灌注以達到抗癌扶正的目的。

順鉑在治療惡性胸腔積液時能抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，阻滯細胞周期，但不良反應(yīng)方面仍需改善[18-19]。復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參、白土苓，對于抗腫瘤、改善機體免疫功能有良好的效果；苦參提取物苦參堿和氧化苦參堿能調(diào)節(jié)腫瘤細胞分化及凋亡，抑制腫瘤新生血管的形成；白土苓的藥理活性比較廣泛，具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)免疫功能的作用[20]。劉學(xué)[21]、王云[22]等研究者均在文獻中記載了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液的方法，結(jié)果顯示能有效增強臨床療效、提升患者的生存質(zhì)量、減輕患者灌注治療的不良反應(yīng)。VEGF 在肺癌等誘發(fā)的惡性胸腔積液中均異常表達，可提高血管通透性、破壞機體內(nèi)皮細胞，對于惡性胸腔積液的發(fā)生發(fā)展具有一定的意義[23]。至今為止仍沒有發(fā)現(xiàn)一個能可靠地確定惡性胸腔積液的高度精確的胸腔積液腫瘤標(biāo)志物，但研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物CEA 可提高惡性胸腔積液的診斷特異度，疾病的陽性檢出率高[24-25]。而胸腔積液脫落細胞中CEA 和VEGF 的水平的聯(lián)合觀察，可在惡性胸腔積液的治療中提供一定的價值。

本研究中，在不良反應(yīng)方面，治療組患者比對照組不良反應(yīng)少，尤其在骨髓抑制及胃腸道毒性方面療效明顯，顯示復(fù)方苦參注射液的應(yīng)用可以有效降低順鉑相關(guān)的不良反應(yīng)，且無新增不良反應(yīng)。治療組聯(lián)合用藥治療的近期效果優(yōu)于對照組單藥治療；在胸腔積液中治療組患者降低CEA 和VEGF 水平的更明顯、生活質(zhì)量改善更顯著，可能與復(fù)方苦參注射液的聯(lián)合治療有關(guān)，提示復(fù)方苦參注射液具有增強順鉑治療效果的作用。在胸痛反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，治療組（6 例）與對照組（8 例）均有較多例，可能與胸腔內(nèi)灌注藥物的濃度與患者對于藥物的敏感度有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液有良好的臨床療效，能改善患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，具有較好的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突