屈建峰,田園,趙智儒,馬秀霞,劉占諾
1.北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院 呼吸科,北京 100010
2.北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院 消化科,北京 100010
3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 艾滋病臨床研究中心,河南 鄭州 450000
4.濮陽縣人民醫(yī)院 內二科,河南 濮陽 457161
慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺)是在我國≥40 歲以上人群中發(fā)病率達13.7%的常見異質性肺部病變,其急性加重期作為疾病進展和死亡的主要誘因,患者每年發(fā)生0.5~3.5 次[1]。該急性臨床事件可由氣道損傷、感染、污染等因素引發(fā),從而導致氣道和全身炎癥反應增加,可表現為氣促加重并伴有咳嗽加劇、喘息、痰量增加及濃度改變等,并引起肺功能迅速下降,與患者健康狀況密切相關。因此如何提高慢阻肺急性加重期治療效果,以盡量減少急性加重次數及其造成的不良影響,是臨床上研究的重要課題。支氣管舒張劑[包括β2 受體激動劑(ABA)、抗膽堿能藥物等]結合吸入性糖皮質激素(ICS)是目前慢阻肺急性加重期的主要治療措施,此外中醫(yī)藥對本病的治療價值日益受到重視,在改善患者預后及減輕藥物不良反應方面具有一定優(yōu)勢[2]。沙美特羅替卡松是長效ABA(LABA)與ICS組成的復方制劑,兼有擴張支氣管和抗炎的雙重作用,是慢阻肺急性加重期的常用藥物[3]。清氣化痰丸為中成藥祛痰劑,有清肺瀉火、止咳化痰之效,適用于痰熱壅肺引起的肺熱咳嗽、痰多黃稠等癥[4]。故而本研究將清氣化痰丸與沙美特羅替卡松聯用治療慢阻肺急性加重期,取得了較好的臨床療效。
選取2021 年4 月—2022 年4 月北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院收治的86 例慢阻肺急性加重期患者,其中男53 例,女33 例;年齡60~85 歲,平均(71.88±6.56)歲;病情程度:輕度19 例,中度67 例;慢阻肺病程5~20 年,平均(11.36±3.47)年。
西醫(yī)診斷標準:參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021 年修訂版)》中制定的慢阻肺急性加重的診斷標準,主要依靠患者急性起病的臨床過程,即患者呼吸困難、咳嗽、咳痰等主訴癥狀突然惡化超出日常變異,自行調整用藥不能改善,且通過臨床和/或實驗室檢查能排除肺內外合并癥、慢阻肺并發(fā)癥等其他可引起上述癥狀加重的疾病[5]。
中醫(yī)辨證標準:參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南 慢性阻塞性肺疾病》擬定慢阻肺急性加重期痰熱壅肺證的辨證標準:即(1)咳嗽或喘息氣急;(2)痰多色黃或白黏,咯痰不爽;(3)大便干結;(4)口渴喜冷飲或發(fā)熱;(5)舌質紅、苔黃或黃膩,或脈滑數或脈數。具備(1)、(2)項加(3)、(4)、(5)中2 項即可診斷[6]。
納入標準:(1)滿足慢阻肺急性加重期診斷標準,中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證;(2)無其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病史;(3)自愿簽訂知情同意書;(4)依從性好,能配合相關檢查與治療;(5)年齡60~85 歲;(6)近1 個月無口服激素、中醫(yī)藥等相關治療史;(7)無沙美特羅替卡松使用禁忌證。
排除標準:(1)慢阻肺穩(wěn)定期;(2)存在重要臟器功能嚴重異常;(3)伴有急性呼吸衰竭等病情危重情況;(4)合并其他呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缰夤軘U張、肺間質纖維化、氣胸等);(5)存在惡性腫瘤或精神疾?。唬?)對清氣化痰丸中任何成分過敏。
清氣化痰丸由江西民濟藥業(yè)有限公司生產,規(guī)格6 g/袋,產品批號2012157、2 110095;沙美特羅替卡松粉吸入劑由法國Glaxo Wellcome Production生產,規(guī)格50 μg/250 μg,產品批號202102005。
按隨機數字表法將所有患者分為對照組和治療組,每組各43 例。其中對照組男28 例,女15 例;年齡60~83 歲,平均(71.35±6.17)歲;病情程度:輕度9 例,中度34 例;慢阻肺病程5~20 年,平均(11.05±3.28)年。治療組男25 例,女18 例;年齡61~85 歲,平均(72.21±6.32)歲;病情程度:輕度10 例,中度33 例;慢阻肺病程5~20 年,平均(11.72±3.81)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。
所有患者均采取常規(guī)抗感染、化痰、解痙平喘、生活調攝、必要時氧療、維持液體和電解質平衡等相同的基礎治療。對照組吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑,1 吸/次,2 次/d。治療組在對照組基礎上口服清氣化痰丸,6 g/次,2 次/d。兩組療程均為14 d。
以治療后呼吸系統(tǒng)表現(呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音)與急性發(fā)作前水平的差異情況作為判定依據。臨床控制:與急性發(fā)作前水平相當;減輕:有所好轉但未及發(fā)作前水平。無效:1 個月內仍未及發(fā)作前水平。
1.5.1呼吸系統(tǒng)表現緩解時間 記錄患者呼吸系統(tǒng)表現(呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音)的緩解時間。
1.5.2慢阻肺晨間癥狀量表(COPD-MSD)涵蓋呼吸困難、夜間氣喘、胸部癥狀、睡眠、咳嗽等方面共19 個條目,分為“今天早晨”的癥狀(17 個條目)和“昨晚睡覺后”的癥狀(2 個條目),除呼吸困難的各條目均計0~6 分外,其余各項均計0~5 分,量表總分(0~101 分)越高則晨間癥狀越嚴重[8]。
1.5.3血氣指標 使用GEM3500型血氣分析儀(美國WERFEN 公司)測定患者治療前后動脈血二氧化碳分壓(pCO2)、動脈血氧分壓(pO2)變化。
1.5.4肺功能指標 運用Pony FX 型肺功能儀(意大利COSMED 公司)檢查并記錄患者治療前后肺功能指標[第1 秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)、FEV1 占預計值百分比(FEV1%pred)]變化。
1.5.5血生化指標和呼出氣一氧化氮(FeNO)治療前后選用BC-7500CS 型血液細胞分析儀(深圳邁瑞醫(yī)療)對患者行血生化檢查,主要觀察與記錄C反應蛋白(CRP)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、嗜酸性粒細胞(EOS)計數變化。使用瑞典NIOX 呼出一氧化氮測定系統(tǒng)檢測患者治療前后呼出氣一氧化氮(FeNO)水平變化,呼氣流速為50 mL/s,呼出時間為10 s。
1.5.6血清學指標 治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL,分離血清(3 000 r/min,15 min,離心半徑13.5 cm),以ST-380 型酶標儀(上??迫A生物)并按試劑盒(酶聯免疫法,均購自上海仁捷生物)說明書要求檢測血清趨化因子配體18(CCL18)水平。
記錄患者藥物相關不良反應情況。
使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包處理數據,計量資料、計數資料分別以、百分比表示,分別行t、χ2檢驗。
治療后,治療組總有效率是95.35%,較之對照組的81.40%顯著提高(P<0.05),見表1。
表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups
治療后,治療組呼吸困難、咳嗽、咳痰、肺部哮鳴音緩解時間均較對照組顯著縮短(P<0.05),見表2。
表2 兩組呼吸系統(tǒng)表現緩解時間比較()Table 2 Comparison on remission time of respiratory system performance between two groups ()
表2 兩組呼吸系統(tǒng)表現緩解時間比較()Table 2 Comparison on remission time of respiratory system performance between two groups ()
與對照組比較:*P<0.05*P <0.05 vs control group
治療后,兩組COPD-MSD 中“今天早晨”的癥狀、“昨晚睡覺后”的癥狀評分及其總分均顯著降低(P<0.05);且治療后,治療組COPD-MSD 評分顯著低于對照組(P<0.05),見表3。
表3 兩組COPD-MSD 評分比較()Table 3 Comparison on COPD-MSD score between two groups ()
表3 兩組COPD-MSD 評分比較()Table 3 Comparison on COPD-MSD score between two groups ()
與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment
治療后,兩組pCO2均顯著降低,pO2、FEV1/FVC、FEV1%pred 均顯著增加(P<0.05),均以治療組改善更顯著(P<0.05),見表4。
表4 兩組血氣及肺功能指標比較()Table 4 Comparison on blood gas and lung function indicators between two groups ()
表4 兩組血氣及肺功能指標比較()Table 4 Comparison on blood gas and lung function indicators between two groups ()
與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05(1 mm Hg=133 Pa)*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment (1 mm Hg=133 Pa)
治療后,兩組外周血CRP、NLR、EOS 計數及FeNO、血清CCL18 水平均顯著下降(P<0.05);且治療后,治療組外周血CRP、NLR、EOS 計數及FeNO、血清CCL18 水平均顯著低于對照組(P<0.05),見表5。
表5 兩組炎癥指標比較()Table 5 Comparison on inflammation indicators between two groups ()
表5 兩組炎癥指標比較()Table 5 Comparison on inflammation indicators between two groups ()
與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment
對照組發(fā)生聲嘶、頭痛各1 例,不良反應發(fā)生率是4.65%;治療組發(fā)生聲嘶、頭暈、惡心各1 例,不良反應發(fā)生率是6.98%,兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。
作為常見的、嚴重危害人類健康的、可治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,我國每年因慢阻肺死亡的人數占全球慢阻肺死亡總人數的約1/3[9]。該病是由宿主因素(如基因、肺發(fā)育異常、肺老化加速等)與環(huán)境因素(如吸煙、吸入有毒顆粒和氣體等)在個體一生中發(fā)生相互作用的結果。急性加重是慢阻肺疾病進展的重要推動因素,嚴重降低患者活動能力和生活質量,與住院率、病死率的增加密切相關[10]。慢阻肺此臨床時期管理的兩大核心任務為緩解癥狀和抗炎,其中LABA/ICS 雙聯制劑對于降低急性加重風險有著明顯獲益。沙美特羅替卡松是沙美特羅(即LABA)與丙酸氟替卡松(即ICS)聯合組成的復方吸入劑,前者主要通過抑制人肺部組胺、白三烯等肥大細胞炎性介質及持久的支氣管擴張與抑制速發(fā)、遲發(fā)過敏反應等非支氣管擴張活性,發(fā)揮增強氣道纖毛運動、減輕黏膜水腫、松弛氣道平滑肌、減弱氣道高反應性等作用,以控制慢阻肺急性發(fā)作癥狀;后者能抑制炎癥反應、減輕局部損傷,起到肺部抗炎效果,從而達到改善肺功能并預防病情惡化的目的[11]。同時本品能為患者提供更方便的給藥方案,具有簡化治療、增強療效、提高治療依從性等優(yōu)點。
慢阻肺屬中醫(yī)“喘病”“肺脹”等范疇,急性加重期多由肺臟感邪,入里化熱,灼津成痰,堵塞氣道,痰熱蘊肺,肺氣失宣所引起,其基本病機為痰阻,其中痰熱壅肺為病理關鍵。治療上應以清熱宣肺、化痰平喘為基本法則。清氣化痰丸為中藥制劑,組方源于《醫(yī)方考》(明·吳昆著),主要是由半夏、苦杏仁、陳皮、膽南星等8 味中藥材精制而成的復方中成藥丸劑,方中膽南星為君藥,功善清熱豁痰;酒黃芩功善清瀉肺火,瓜蔞仁霜有清熱化痰之效,二者合用能助君藥以增強清肺熱、化痰結之力,制半夏與酒黃芩配伍,可獨取半夏化痰散結、降逆止嘔之功,酒黃芩、瓜蔞仁霜、制半夏三者共為臣藥;陳皮理氣化痰,苦杏仁降利肺氣,茯苓健脾滲濕,枳實破氣化痰,共為佐藥;使以姜汁為丸,既可增強祛痰降逆之力,又可解半夏之毒。全方可共奏清瀉肺熱、豁痰寬胸、通宣理肺、止咳平喘等功效,主治熱痰內留而致的肺系疾病,高度契合慢阻肺急性加重期痰熱壅肺證之中醫(yī)病機要點。文獻顯示,清氣化痰丸具有抗菌消炎、祛痰、免疫調節(jié)、鎮(zhèn)咳、平喘等藥理活性[12]。動物實驗表明,清氣化痰丸可能通過抑制核轉錄因子-κB/微小核糖核酸-494 炎癥信號通路介導的囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子功能障礙及黏蛋白5AC 高分泌的途徑,起到改善病理性氣道黏液的作用[13]。此外,一項Meta 分析指出,清氣化痰丸聯合常規(guī)西醫(yī)治療慢阻肺加重期在提高臨床有效率、改善肺功能與血氣指標尤其是減輕炎癥反應方面效果顯著,且安全性較高[14]。本研究在慢阻肺急性加重期治療中聯合使用清氣化痰丸與沙美特羅替卡松治療,發(fā)現其總有效率(95.35%)高于單純沙美特羅替卡松治療的對照組(81.40%);且治療組患者呼吸系統(tǒng)表現、COPD-MSD 評分及血氣(pCO2、pO2)和肺功能指標(FEV1/FVC、FEV1%pred)的改善效果均顯著優(yōu)于對照組;表明清氣化痰丸聯合沙美特羅替卡松對減輕慢阻肺急性加重期患者呼吸道癥狀、晨間癥狀及改善肺功能、氣流阻塞狀態(tài)和病情嚴重程度具有良好的效果。另外,兩組藥物不良反應均較輕微,患者耐受性較好。
多種炎癥細胞與炎性介質參與氣道炎癥引起氣道黏液高分泌、氣道重塑及肺實質和肺血管損傷,是慢阻肺的主要病理特征。CRP 是分泌于人體肝臟的常見炎性因子,具有影響吞噬細胞清除微生物與凋亡細胞等作用,在機體受到感染或存在炎癥狀態(tài)時表達增加,可用于觀察慢阻肺急性加重期患者的繼發(fā)全身影響及健康狀況[15]。NLR 是由全血細胞計數衍生而來的炎癥檢測指標,中性粒細胞有吞噬、趨化、殺菌等免疫作用,是參與慢阻肺急性加重期的主要炎性細胞,淋巴細胞相關炎癥反應則體現了免疫調控系統(tǒng)路徑,NLR 水平能反映氣道內炎癥程度[16]。EOS 可作為急性加重風險的生物標志物,外周血EOS 計數升高與氣道Ⅱ型炎癥標志物水平上升及肺部EOS 數量增加有關,并通過驅動輔助型T細胞2(Th2)免疫應答產生白細胞介素(IL)-4、IL-13 等典型的Th2 型細胞因子,參與慢性炎癥過程,引起氣流阻塞發(fā)展;此外,EOS 數量增多是ICS 有效的預測指標,高EOS 水平對ICS 治療更敏感[17]。FeNO 是一種評估氣道炎癥、重復性性好、無創(chuàng)獲取的分子標志物,其水平升高與支氣管反應、氣道EOS 增多及ICS 的治療反應有關[18]。CCL18 是具有明顯催化作用的小分子可溶性蛋白,主要通過激活單核巨噬細胞、樹突狀細胞及誘導淋巴細胞活化、募集炎癥細胞遷移至氣道而參與炎癥反應的發(fā)生與發(fā)展,導致氣道高反應性,還可促進細胞外信號調節(jié)激酶1/2 表達上調,刺激肺成纖維細胞產生膠原蛋白,從而促進氣道重塑、影響預后[19]。本研究中治療后治療組外周血CRP、NLR、EOS 計數及FeNO、血清CCL18 水平均較對照組更低;提示清氣化痰丸與沙美特羅替卡松的聯合治療方案在減輕慢阻肺急性加重期患者氣道炎癥及全身炎性狀態(tài)方面具有更突出優(yōu)勢。
綜上所述,清氣化痰丸聯合沙美特羅替卡松治療慢阻肺急性加重期患者可獲得良好療效,能有效減輕患者呼吸系統(tǒng)表現,改善晨間癥狀及動脈血氣和肺功能狀態(tài),緩解機體炎癥,安全性好,值得臨床推廣應用。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突