楊李鵬，李琢妍，薛乾隆，左路廣

1.河北北方學院附屬第一醫(yī)院 急診科，河北 張家口 075000

2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院 檢驗科，河北 張家口 075000

偏頭痛是具有致殘性、以單側(cè)中重度搏動性頭痛為特征、反復發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，日?；顒涌杉又兀０橛形仿?、惡心、嘔吐等癥狀。我國18～65歲人群中，男女偏頭痛年患病率之比約為1∶2.2，總的年患病率在9.3%左右，40～49 歲達高峰[1]。該病與睡眠障礙、焦慮抑郁等存在共病關(guān)系，且可能增加罹患心腦血管疾病和認知功能障礙的風險，嚴重影響患者生活質(zhì)量。偏頭痛目前尚無法根治，間歇期預防治療至關(guān)重要，主要采用病人教育、藥物治療（包括鎮(zhèn)痛藥、中醫(yī)藥等）及非藥物治療（包括神經(jīng)調(diào)控、生物行為療法等）等手段，以達到提高急性期治療應答、改善生活質(zhì)量、避免藥物過度使用、緩解偏頭痛發(fā)作及相關(guān)性失能的治療目的[2]。苯噻啶為5-羥色胺（5-HT）對抗劑，具有鎮(zhèn)痛、強效抗組胺、減少頭痛發(fā)作等作用，是偏頭痛預防性治療的常用藥[3]。養(yǎng)血清腦顆粒為中藥制劑，有養(yǎng)血平肝、活血通絡之功效，適用于血虛肝旺引起的頭痛癥狀。故而本研究選取河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的122 例偏頭痛患者，將苯噻啶與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)用治療偏頭痛[4]，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月—2023 年2 月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的122 例偏頭痛患者，男43 例，女79 例；年齡24～63 歲，平均（47.32±9.48）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.16±0.82）次/月；病程5～38 個月，平均（19.23±6.17）個月。

納入標準：（1）符合偏頭痛診斷標準[5]；（2）滿足偏頭痛發(fā)作≥2 次/月、患者自我要求、急性期治療不耐受、嚴重影響生活等預防性藥物治療指征；（3）年齡18～65 歲；（4）無苯噻啶使用禁忌證；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）病程＞3 個月；（7）依從性好，能配合堅持用藥。

排除標準：（1）患叢集性頭痛、緊張型頭痛、繼發(fā)性頭痛等其他類型頭痛者；（2）合并嚴重原發(fā)疾病，如心血管疾病、腦器質(zhì)性疾病、肝腎功能損害、精神系統(tǒng)疾病等；（3）偏頭痛急性發(fā)作者；（4）孕婦或哺乳期女性；（5）近1 個月服用過非甾體抗炎藥、抗癲癇藥、鈣拮抗劑等防治或干擾偏頭痛治療的其他藥物者；（6）既往有酒精或藥物濫用史者；（7）對養(yǎng)血清腦顆粒中任何成分過敏者。

1.2 藥物

養(yǎng)血清腦顆粒由天士力制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格4 g/袋，產(chǎn)品批號2109068、2 210134；苯噻啶片由遼寧格林生物藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 mg/片，產(chǎn)品批號20210823、20220719。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各61 例。其中對照組男20 例，女41例；年齡24～61 歲，平均（46.94±9.21）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.21±0.89）次/月；病程5～35 個月，平均（18.86±5.91）個月。治療組男23 例，女38 例；年齡26～63 歲，平均（48.05±9.74）歲；發(fā)作次數(shù)2～6 次/月，平均（4.03±0.75）次/月；病程6～38 個月，平均（19.68±6.53）個月。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

兩組均接受相同的基礎管理，包括普及相關(guān)知識、幫助建立科學理性的防治觀念和切合實際的期望等患者教育及充足睡眠、均衡營養(yǎng)、定期鍛煉、合理管理壓力、避免誘發(fā)因素等生活方式調(diào)整。對照組口服苯噻啶片，第1～3 天，0.5 mg/次，1 次/d，晚間服用；第4～6 天，0.5 mg/次，2 次/d，中午和晚間服用；第7 天起，0.5 mg/次，3 次/d；若病情基本控制，則酌情遞減0.5 mg/周至適當劑量維持，若遞減后病情有加重趨勢再酌情增量。治療組在對照組治療基礎上口服養(yǎng)血清腦顆粒，1 袋/次，3 次/d。兩組療程均為8 周。

1.4 療效判定標準[6]

以臨床癥狀、體征積分改善率（以下簡記為“N”）作為療效評定依據(jù)。臨床控制：N≥95%；顯效：70%≤N＜95%；有效：30%≤N＜70%；無效：N＜30%。

N＝治療前后癥狀、體征積分差值/治療前癥狀、體征積分

總有效率＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1頭痛發(fā)作情況 發(fā)作次數(shù)（次/月）、頭痛視覺模擬量表（VAS）評分、持續(xù)時間（h/月）；其中，VAS 評分以10 cm 長橫線的0 端表示無痛，10 端表示不能忍受的疼痛，疼痛程度隨數(shù)字增大而遞增[7]。

1.5.2癥狀量化標準 按頭痛發(fā)作次數(shù)（無、≤2 次/月、3～4 次/月、≥5 次/月，注：頭痛緩解48 h 內(nèi)再次出現(xiàn)視為1 次發(fā)作）、頭痛程度（VAS 評分為0、0＜VAS 評分≤3、3＜VAS 評分≤6、6＜VAS 評分≤10）、頭痛持續(xù)時間（無、≤12 h/月、12～48 h/月、＞48 h/月）的嚴重程度分別計0、3、6、9 分，伴隨癥狀按伴有惡心、嘔吐，畏光、怕聲的情況分別計0 分（無）、1 分（伴1 項）、2 分（伴2 項）、3 分（伴3 項），以上各項評分之和為癥狀總積分（0～30 分），分數(shù)越高則癥狀越嚴重[6]。

1.5.3平均血流速度（Vm）、搏動指數(shù)（PI）治療前后對患者使用MVU-6400 型多功能血管超聲儀（深圳德力凱公司）及其配套探頭行大腦中動脈血流動力學檢測，記錄患者Vm、PI 變化。

1.5.4治療前后采患者空腹靜脈血6 mL，分離血清后，分裝，?70 ℃凍存待檢。選用BN ProSpec System型全自動蛋白分析儀（德國SIEMENS 公司）檢測血清高敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒（散射免疫法）均購自深圳錦瑞生物；使用Freedom EVOlyzer2150 型酶標儀（瑞士TECAN 公司）檢測血清5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫法）均購自上海康郎生物；操作均按說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄患者在治療過程中發(fā)生藥物相關(guān)不良反應情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分數(shù)表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.08%，較之對照組的83.61%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組頭痛發(fā)作情況比較

治療后，兩組發(fā)作次數(shù)、頭痛VAS 評分、持續(xù)時間均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組發(fā)作次數(shù)、頭痛VAS 評分、持續(xù)時間均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組頭痛發(fā)作情況比較（）Table 2 Comparison on headache attacks between two groups ()

表2 兩組頭痛發(fā)作情況比較（）Table 2 Comparison on headache attacks between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組癥狀積分比較

治療后，兩組發(fā)作次數(shù)積分、頭痛程度積分、持續(xù)時間積分、伴隨癥狀積分及其總積分均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組癥狀積分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組癥狀積分比較（）Table 3 Comparison on symptom scores between two groups ()

表3 兩組癥狀積分比較（）Table 3 Comparison on symptom scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組顱內(nèi)動脈血流動力學指標比較

治療后，兩組大腦中動脈Vm均顯著降低，而PI均增加（P＜0.05）；且治療后，治療組大腦中動脈Vm低于對照組，PI 高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組顱內(nèi)動脈血流動力學指標比較（）Table 4 Comparison on hemodynamic indexes of intracranial arteries between the two groups ()

表4 兩組顱內(nèi)動脈血流動力學指標比較（）Table 4 Comparison on hemodynamic indexes of intracranial arteries between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較

治療后，兩組血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著下降，而血清5-HT 水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療后，治療組血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著低于對照組，血清5-HT 水平均顯著高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較（）Table 5 Comparison on serum hs CRP,5-HT,CGRP,and ET-1 levels between two groups ()

表5 兩組血清hs-CRP、5-HT、CGRP、ET-1 水平比較（）Table 5 Comparison on serum hs CRP,5-HT,CGRP,and ET-1 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生嗜睡2 例，口干1 例，不良反應發(fā)生率是4.92%；治療組發(fā)生惡心2 例，嗜睡、口干各1 例，不良反應發(fā)生率是6.56%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

偏頭痛是第2 大神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，近年來由于睡眠不足、酒精、人造甜味劑、藥物濫用、天氣變化、精神壓力等誘發(fā)因素的增加，其發(fā)病率逐漸升高[8]。全球疾病負擔研究[9]顯示，偏頭痛占頭痛疾患所致傷殘損失健康生命年的82.5%，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。該病較公認的發(fā)病機制為皮層擴散性抑制參與疾病的先兆發(fā)生，并通過對三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，進一步進行痛覺信號傳遞及引起5-HT、CGRP 等多種血管活性物質(zhì)釋放異常，從而共同導致偏頭痛發(fā)作[10]。目前盡管有多種藥物可用于偏頭痛的治療，但因部分需預防性治療的患者未服用預防藥物或?qū)λ幬锓磻獰o效、治療依從性差、無法耐受不良反應等，導致急性鎮(zhèn)痛藥濫用和偏頭痛的慢性化，嚴重影響患者社會功能。苯噻啶作為偏頭痛間歇期的常用鎮(zhèn)痛藥，主要通過阻斷炎性因子形成、競爭性拮抗5-HT 作用于腦膜血管床上5-HT2 受體、增強5-HT 對顱外血管的收縮、對抗組胺舒張血管作用、降低血管通透性、減輕交感神經(jīng)緊張度、中樞性鎮(zhèn)靜等機制，起到防治偏頭痛的作用[11]。然而苯噻啶單獨使用的療效有限，且長期頻繁應用可能導致藥物依賴、嗜睡和食欲亢進等不良反應，故需進一步優(yōu)化治療方案。

近年來，中醫(yī)藥對偏頭痛的治療作用逐漸凸顯，中醫(yī)基于“治未病”和“整體調(diào)節(jié)”的特點，在降低鎮(zhèn)痛藥濫用及其不良反應、提高藥物依從性、控制偏頭痛發(fā)作及減少其向慢性化發(fā)展方面具有明顯優(yōu)勢，為偏頭痛的治療帶來了更多選擇。中醫(yī)將本病歸為“偏頭風”“頭偏痛”等范疇，認為精血虧虛、清竅失榮為本，肝陽亢逆、化火生風、氣血逆亂擾于上為標，故血虛肝亢為其基本病機。治療宜采用“養(yǎng)血平肝、通絡止痛”的原則。養(yǎng)血清腦顆粒屬于復方中成藥，是基于“四物湯”（出自宋·《太平惠民和劑局方》）加味化裁而來，主要是由川芎、熟地黃、鉤藤、珍珠母、延胡索、細辛等11 味中藥精制而成的顆粒劑，具有平肝潛陽、滋陰補血、祛風通絡、疏達氣血、活血止痛、定驚安神等功效，切中偏頭痛血虛肝亢證之中醫(yī)病機要點?，F(xiàn)代藥理學研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒有增加腦血流量、改善軟腦膜微循環(huán)、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、緩解血管痙攣、抑制血小板和白細胞黏附、降低缺氧和自由基損傷、鎮(zhèn)痛解痙等多重藥理活性，已成為治療頭痛等疾病的有效中藥[12]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆?？赡芡ㄟ^穩(wěn)定硬腦膜肥大細胞膜減少其脫顆粒，對偏頭痛大鼠起到預防性治療作用[13]。1 項Meta 分析顯示，養(yǎng)血清腦顆粒單用或聯(lián)合常規(guī)西藥治療偏頭痛能有效改善頭痛發(fā)作情況，且安全性較好[14]。本研究中，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合苯噻啶的總有效率為95.08%，較單用苯噻啶的對照組顯著提高；同時治療后治療組頭痛發(fā)作次數(shù)減少、頭痛VAS 評分降低、持續(xù)時間縮短，頭痛相關(guān)癥狀、伴隨癥狀積分及其總積分均明顯降低，且均顯著優(yōu)于對照組；表明此聯(lián)合治療方案在減輕偏頭痛患者頭痛發(fā)作和其他臨床癥狀、提高療效方面能發(fā)揮良效。此外，兩組藥物不良反應均較輕微，治療組總體發(fā)生率并無明顯增加。

偏頭痛的主要病理生理基礎為腦部血管運動神經(jīng)不穩(wěn)定引起的顱內(nèi)外血管舒縮功能障礙，腦血管痙攣可導致顱內(nèi)動脈血流動力學異常，血管緊張度增加和血管阻力變化表現(xiàn)為Vm增加、PI 降低，即腦血流速度加快，腦血管順應性隨之增加[15]。目前認為各種因素刺激血管興奮性神經(jīng)肽釋放可引起促炎因子分泌增加，由此導致的無菌性神經(jīng)血管性炎癥是偏頭痛發(fā)作的重要原因，作為炎癥生物標志物的hs-CRP，在炎癥或組織損傷時反應較敏感，能體現(xiàn)機體炎癥狀態(tài)及病情變化情況。此外，血管活性因子在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[16]。5-HT 是重要的體液因子和神經(jīng)遞質(zhì)，偏頭痛發(fā)作時其釋放入血，致使血清中5-HT 水平一過性增加，后附著于血管壁，血清5-HT 水平明顯下降，從而導致鎮(zhèn)痛作用減弱并誘發(fā)血管反跳性擴張，產(chǎn)生頭痛癥狀[17]。CGRP 是在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在的神經(jīng)肽，在三叉神經(jīng)受刺激時其釋放量增加，可通過引起血管擴張和通透性增加、血漿成分外滲、血小板激活、增加神經(jīng)源性炎癥、促進疼痛反應等途徑，參與偏頭痛的病理生理過程[18]。ET-1 屬于縮血管物質(zhì)，腦血管為其最敏感的效應器官之一，ET-1 可通過促進腦血管病理性收縮與痙攣、調(diào)節(jié)痛覺感知、增加微血管通透效應等在偏頭痛發(fā)病中起作用[19]。本研究中，治療后治療組患者血清hs-CRP、CGRP、ET-1 水平均顯著低于對照組，血清5-HT 水平顯著高于對照組（P＜0.05），提示養(yǎng)血清腦顆粒與苯噻啶聯(lián)用對抑制偏頭痛患者機體炎性狀態(tài)及調(diào)節(jié)血管活性因子具有突出效果，利于病情控制。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合苯噻啶治療偏頭痛有較好的臨床療效，能有效促進頭痛發(fā)作的緩解和癥狀減輕，使機體炎癥反應、血管舒縮及疼痛感知異常得到控制，具有良好的療效及安全性，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突