尚?；ǎ蚊?，鄭雅楠，許飛飛，侯文彬*

基于同名同方藥的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及其創(chuàng)新研究思考

尚?；?, 2，廖茂梁2, 3*，鄭雅楠3，許飛飛1，侯文彬1*

1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192 2. 皖西學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，安徽 六安 237012 3. 天津藥物研究院，天津 300462

近年來，中藥新藥創(chuàng)制動(dòng)力不足嚴(yán)重阻礙產(chǎn)業(yè)發(fā)展。通過梳理同名同方藥注冊(cè)分類和評(píng)審要求，對(duì)其注冊(cè)科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行分析和思考，提出以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床功效關(guān)聯(lián)為主線的研究思路。在揭示已上市中藥中與臨床功效和藥品品質(zhì)關(guān)聯(lián)的“化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)”差異性基礎(chǔ)上，建立“固有化學(xué)成分-體內(nèi)代謝-生物效應(yīng)”功效物質(zhì)成分群的解析研究模式，表征優(yōu)質(zhì)、優(yōu)效中藥內(nèi)涵，以質(zhì)量標(biāo)志物統(tǒng)領(lǐng)和提升同名同方藥的研制，推動(dòng)已上市中藥的傳承創(chuàng)新。

中藥；同名同方藥；物質(zhì)基礎(chǔ)；質(zhì)量標(biāo)志物；新藥創(chuàng)制

具有獨(dú)特理論體系的中醫(yī)藥在我國歷史悠久，作為中華民族的瑰寶其產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分[1]，根據(jù)全國醫(yī)藥工業(yè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2021年中藥工業(yè)總產(chǎn)值達(dá)6919億元，其中中成藥產(chǎn)值為4862億元，在整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中具有重要的地位和作用。目前，我國已上市中成藥制劑品種有8670個(gè)，為中醫(yī)藥服務(wù)的可及性和預(yù)防保健提供了重要的支撐，2020年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》明確了同名同方藥的定義及其注冊(cè)要求和審評(píng)準(zhǔn)則，為已上市藥物的創(chuàng)新研究和產(chǎn)業(yè)化明晰了法規(guī)要求。由于我國中藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱，創(chuàng)新動(dòng)能不足[2-3]，同名同方藥物的生產(chǎn)開發(fā)周期短、風(fēng)險(xiǎn)小、成藥率高，因此討論和分析同名同方藥的科學(xué)內(nèi)涵及其研究關(guān)鍵點(diǎn)對(duì)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康穩(wěn)定發(fā)展意義重大。

1 我國同名同方藥物的法規(guī)要求和歷史沿革

2020年新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》首次將中藥注冊(cè)分類分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥4類。注冊(cè)分類的理念不再僅以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊(cè)類別的依據(jù)，對(duì)已上市藥物的注冊(cè)申請(qǐng)調(diào)整主要包含2個(gè)方面：（1）變更引起藥用物質(zhì)或藥物的吸收、利用明顯改變的，不再屬于上市后變更范疇，而要按改良型新藥進(jìn)行研究申報(bào)；（2）推動(dòng)已上市中藥的改良與質(zhì)量提升，“中藥增加功能主治”由原來的補(bǔ)充申請(qǐng)改為納入新藥申報(bào)范疇。在隨后發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》及2022年12月27日發(fā)布的《同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中強(qiáng)調(diào)同名同方藥不同于中藥仿制藥，要求其在有效性、安全性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。

從法規(guī)沿革的角度來看，同名同方藥注冊(cè)分類源于中藥仿制藥，而中藥仿制藥概念的提出經(jīng)歷了數(shù)次演變。自1978年首部衛(wèi)生部起草的《藥政管理?xiàng)l例》中提出：藥品由省、市、自治區(qū)衛(wèi)生局審核批準(zhǔn)，把藥品的生產(chǎn)納入了監(jiān)管的范疇。此時(shí)并沒有仿制藥的概念，直到1985年國家頒發(fā)了第1部《藥品管理法》才有了仿制藥的雛形，以法律的形式對(duì)已有國家或地方標(biāo)準(zhǔn)的藥品，由省級(jí)衛(wèi)生行政部門與藥品生產(chǎn)經(jīng)營主管部門共同審核批準(zhǔn)，頒發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)。2002年國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品注冊(cè)管理辦法》將已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑列為中藥注冊(cè)分類的第11類，同時(shí)提出，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按試行標(biāo)準(zhǔn)管理，免除藥理毒理和臨床研究，掀起了國內(nèi)中藥仿制藥研究開發(fā)的熱潮，造成了大量的審評(píng)積壓，為了規(guī)范新藥研發(fā)行為、避免低水平重復(fù)，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了新版《藥品注冊(cè)管理辦法》，基本形成了以中藥物質(zhì)基礎(chǔ)為核心的注冊(cè)分類模式，明確提出了仿制藥的概念，仿制藥申請(qǐng)是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，歸為中藥注冊(cè)第9類。

為了進(jìn)一步規(guī)范藥品研制秩序，加強(qiáng)藥品研制申報(bào)資料的真實(shí)性和完整性，2008年5月23日國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了《關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》，自2009年，中藥仿制藥的申請(qǐng)出現(xiàn)了斷崖式下降（圖1），仿制藥申請(qǐng)受理了51件，僅占2008年的1/4，中藥仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)入了10年的低迷期，近年來甚至出現(xiàn)沒有注冊(cè)申報(bào)現(xiàn)象，可見行業(yè)對(duì)其所秉承的態(tài)度。歷經(jīng)13年后，2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局頒發(fā)了新版《藥品注冊(cè)管理辦法》，中藥新藥注冊(cè)進(jìn)入了新的發(fā)展時(shí)期，以臨床需求為導(dǎo)向，守正創(chuàng)新，開創(chuàng)性提出同名同方的新概念，新注冊(cè)分類提出后于2022年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心首次受理了2個(gè)中藥4類品種（標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油腸溶膠囊和通阻合牙日仙拜爾片）。同名同方藥指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。從這一概念可以看出，同名同方藥與傳統(tǒng)的仿制藥概念存在一定的差異性，如何與傳統(tǒng)的仿制藥研發(fā)相區(qū)別，有效開展研究，在行業(yè)內(nèi)仍然存在較大的困惑和爭議，對(duì)同名同方藥的藥物創(chuàng)制思路和方法進(jìn)行探索具有重要意義。

2022年為同名同方藥受理數(shù)量，其余各年為中藥9類受理數(shù)量

2 基于已上市中藥研究的注冊(cè)路徑

針對(duì)近幾年中藥創(chuàng)新研發(fā)動(dòng)力不足、中藥新藥創(chuàng)制領(lǐng)域亟需破解的關(guān)鍵難點(diǎn)和問題，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承精華，避免低水平重復(fù)，鼓勵(lì)運(yùn)用新技術(shù)、新方法提升藥品質(zhì)量，通過對(duì)已上市中藥臨床價(jià)值進(jìn)行充分評(píng)估，推動(dòng)已上市中藥的改良與質(zhì)量提升，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[4]。其注冊(cè)路徑主要有2種：（1）經(jīng)過改良和提升，體現(xiàn)臨床應(yīng)用優(yōu)勢和特點(diǎn)按照改良型新藥注冊(cè)；（2）以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在有效性、安全性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑按照同名同方藥注冊(cè)。

而在安全性和有效性方面能夠替代已上市藥物則屬于仿制藥的范疇，參照美國聯(lián)邦法典定義，仿制藥是與參比藥物具有相同的藥物活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說明書、質(zhì)量、適應(yīng)證等特性，并且與參比藥物生物等效的替代藥物。仿制藥的本質(zhì)是與參比藥物的臨床療效及其安全性能的相同性和可替代性，但其處方組成并未要求必須完全一致，只需要臨床等效即可。而中藥由于其藥材產(chǎn)地、基原、炮制及生產(chǎn)加工條件等因素的差異，難以保證中藥同一配方不同廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品的一致性，即使是同一廠家所生產(chǎn)的同一品種不同批次間，其產(chǎn)品的質(zhì)量也難以保證其一致性，這也是中藥產(chǎn)業(yè)未開展中藥一致性評(píng)價(jià)的難點(diǎn)所在[5-7]，給中藥已上市藥物的研究與開發(fā)提出了巨大的挑戰(zhàn)。

中成藥作為臨床用藥的法律批準(zhǔn)用藥形式，包括通用名稱、處方、制法、劑型、功能主治、性狀、鑒別、檢查、含量測定、用法及用量、儲(chǔ)存條件等限定要求和標(biāo)準(zhǔn)。同名同方中首先是同名，也就是藥品通用名稱一樣，其次是同方，即藥物處方組成相同，也就是同名同方的處方藥味包括藥材的基原、藥用部位、炮制與已上市對(duì)照藥品相一致。劑型相同但并未要求規(guī)格一致，這一點(diǎn)與化學(xué)仿制藥相比存在較大差異；同名同方中要求日用飲片量必須與已上市中藥一樣，指的是臨床給藥劑量必須與對(duì)照藥一致；同名同方藥最核心之處在于其有效性、安全性、質(zhì)量可控性等不低于該已上市中藥的制劑，從這個(gè)角度來說，同名同方藥的范疇要大于仿制藥，其本質(zhì)也是研發(fā)更優(yōu)質(zhì)、更安全、更高效的中藥制劑，這顯然是有別于化學(xué)藥所定義的仿制藥研究，因此同名同方藥物的研究策略應(yīng)與一致性評(píng)價(jià)相區(qū)分，應(yīng)是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，挖掘和評(píng)估所選擇已上市中藥對(duì)照藥的優(yōu)勢和特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特點(diǎn)的品種，尤其是針對(duì)多適應(yīng)證的中藥對(duì)照藥通過科技賦能確定其與臨床定位相適應(yīng)的優(yōu)勢，從而更加精準(zhǔn)的定位同名同方藥的臨床適應(yīng)證[8]。

3 與臨床功效和中藥品質(zhì)關(guān)聯(lián)的“化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)”研究是藥物創(chuàng)制的關(guān)鍵

2022年12月26日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)同名同方藥的研究思路和內(nèi)容提出了有別于仿制藥和改良型新藥的要求，同名同方藥的研究不是簡單的質(zhì)量比對(duì)研究，而是鼓勵(lì)運(yùn)用符合產(chǎn)品特點(diǎn)的新技術(shù)、新方法對(duì)已上市中藥對(duì)照藥的工藝優(yōu)化、質(zhì)量提升研究。因此，法規(guī)為同名同方藥的研究與創(chuàng)制提出了新的要求。在研究過程中宜根據(jù)比對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)而對(duì)注冊(cè)分類做出判斷和分析，而判斷的核心要點(diǎn)是“藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其吸收、利用是否發(fā)生明顯改變”。藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其吸收利用的有效控制和質(zhì)量保障與中藥的臨床功效及安全性密切相關(guān)，這也是當(dāng)前研制出“優(yōu)效、優(yōu)質(zhì)”同名同方藥的關(guān)鍵所在。同時(shí)為了有效規(guī)避和擺脫低水平重復(fù)及生產(chǎn)廠商間的不合理競爭與仿制，應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理的選擇具有臨床價(jià)值對(duì)照藥，需要對(duì)可“仿制”的已上市中藥產(chǎn)品進(jìn)行臨床價(jià)值依據(jù)是否充分的科學(xué)評(píng)估和臨床分析，《中國藥典》2020年版收載品種及保護(hù)期結(jié)束的中藥保護(hù)品種原則上其價(jià)值依據(jù)較充分，但也應(yīng)關(guān)注上述品種的臨床應(yīng)用情況及其不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，依據(jù)當(dāng)前適應(yīng)證的臨床診療需求做出全面的分析評(píng)估。但是對(duì)擬“仿制”的已上市中藥產(chǎn)品價(jià)值的評(píng)價(jià)指標(biāo)該如何選擇，安全性及質(zhì)量可控性研究的手段和評(píng)價(jià)方法該如何優(yōu)選，這一系列問題有待深入系統(tǒng)的研究。

因此，可以說同名同方藥的創(chuàng)制是一項(xiàng)系統(tǒng)的研究工程，涉及臨床適應(yīng)證的精準(zhǔn)定位和評(píng)估、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究和揭示、制備工藝與臨床療效的關(guān)聯(lián)性、質(zhì)量控制的科學(xué)性等系列難題，在可獲已上市藥物信息的基礎(chǔ)上，整合中醫(yī)藥理論、現(xiàn)代藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析學(xué)等多學(xué)科的知識(shí)進(jìn)行綜合性分析，在體現(xiàn)臨床價(jià)值和中藥優(yōu)勢特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)同名同方藥在研究和注冊(cè)轉(zhuǎn)化過程中的有效性、安全性、質(zhì)量控制水平及物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生顯著變化等難點(diǎn)和瓶頸問題，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)理論和手段，通過“性狀評(píng)價(jià)-化學(xué)評(píng)價(jià)-生物評(píng)價(jià)”等共性技術(shù)和難題的攻關(guān)，攻克和表征與臨床功效和中藥品質(zhì)關(guān)聯(lián)的“化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)”差異性，對(duì)提升藥品的可及性、滿足臨床需求和促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化和健康發(fā)展具有重要意義[9]。

4 堅(jiān)持面向國家重大需求，以臨床為導(dǎo)向的創(chuàng)制思路

隨著國家新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、中醫(yī)藥法等一系列政策的扶持，我國新藥創(chuàng)制的水平取得了長足進(jìn)步[10]，構(gòu)建了多個(gè)國家和地方新藥創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及評(píng)價(jià)平臺(tái)。藥品質(zhì)量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，醫(yī)藥創(chuàng)新能力和服務(wù)水平顯著提高，但我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡不充分，藥品安全性、有效性和可及性仍需繼續(xù)提高，新藥創(chuàng)制與歐美先進(jìn)水平相比仍存在差距，原創(chuàng)性藥物的研發(fā)水平仍處于初期階段，臨床用藥主要以化學(xué)仿制藥為主，中成藥市場份額和占比依然偏小，特別是在中醫(yī)藥具有臨床優(yōu)勢的慢性病、心腦血管疾病、兒童用藥等領(lǐng)域，新藥創(chuàng)制前景廣闊，重大傳染病、難治疾病和罕見病等疾病的防治藥物研制及其用藥成本降低意義深遠(yuǎn)，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中醫(yī)藥制劑蘊(yùn)含著巨大的發(fā)展?jié)撃躘11]，為應(yīng)對(duì)此次新型冠狀病毒肺炎，以金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液等為代表的中藥制劑，在疫情防控中發(fā)揮了重要作用[12]，已上市藥物的創(chuàng)新研究與注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)提升民眾用藥的可及性和降低患者的用藥負(fù)擔(dān)具有重要意義。

已上市的中藥制劑大多來源于經(jīng)典名方、臨床經(jīng)驗(yàn)方或確有療效的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，在臨床中應(yīng)用廣泛，具有大量的人用經(jīng)驗(yàn)，雖然由于歷史審評(píng)監(jiān)管政策尺度演化變革等原因，部分中成藥缺乏系統(tǒng)的安全性、有效性數(shù)據(jù)，同時(shí)由于分析儀器及測試技術(shù)手段的匱乏，仍然有部分中成藥缺乏質(zhì)量控制指標(biāo)，難以有效保障藥品的質(zhì)量[13-17]，盡管如此，已上市中成藥自上市以來積累了大量的真實(shí)世界證據(jù)，既是中藥新藥創(chuàng)新的源泉，也為同名同方藥研制臨床價(jià)值的評(píng)估奠定了基礎(chǔ)。在明確中藥對(duì)照藥的基礎(chǔ)上，尤其是具有多個(gè)主治病證的對(duì)照藥，應(yīng)進(jìn)一步依據(jù)已上市中藥臨床應(yīng)用治療的優(yōu)勢病種，首選影響國計(jì)民生的重大疾病，圍繞疾病的分型、分期及藥物干預(yù)的階段和方式，辨證與辨病相結(jié)合，采用適合中醫(yī)藥特點(diǎn)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[18-22]，從中醫(yī)醫(yī)案、臨床報(bào)道、中醫(yī)理論、藥理毒理等數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析其主要/核心病證，挖掘已上市中藥的用藥指征和臨床價(jià)值，為同名同方藥的傳承創(chuàng)新與高質(zhì)量發(fā)展指明方向。

5 以化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性開展系統(tǒng)研究

中藥藥效化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究是同名同方中藥研究和創(chuàng)新的關(guān)鍵科學(xué)問題[23-25]，采用中醫(yī)原創(chuàng)思維與現(xiàn)代科技技術(shù)融合創(chuàng)新，既是同名同方藥物守正創(chuàng)新發(fā)展的必然要求，更是中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化、智能化的核心環(huán)節(jié)。同名同方藥與已上市藥物化學(xué)物質(zhì)的對(duì)比研究是安全性研究及臨床研究的關(guān)鍵所在，新版《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號(hào)）中明確提出不以物質(zhì)基礎(chǔ)作為新藥分類的依據(jù)，但是物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生改變一直是中藥工藝變更研究中關(guān)注的重點(diǎn)，也是變更注冊(cè)分類的判定原則所在。物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥發(fā)揮臨床功效的物質(zhì)載體，中藥多成分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)控的作用特點(diǎn)既是中藥特色和魅力所在，同時(shí)也是中藥物質(zhì)基礎(chǔ)難以辨析和闡釋的根源所在，更是阻礙中藥現(xiàn)代化發(fā)展的內(nèi)在因素[26-27]。

由于中藥材多基原、多產(chǎn)地、不同炮制等復(fù)雜情況，使已上市中藥的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)差異懸殊，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量監(jiān)管中常采用一種、幾種或特征性成分來控制產(chǎn)品的穩(wěn)定性和檢驗(yàn)產(chǎn)品的質(zhì)量，上述指標(biāo)往往難以有效反映中藥復(fù)方產(chǎn)品質(zhì)量與療效間的關(guān)系，為此，采用已上市藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控指標(biāo)進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的對(duì)比分析難以全面反映二者的異同。

中藥中含有多類化學(xué)成分，包括無機(jī)物、微量元素、有機(jī)化學(xué)成分等，其組成、配比及存在形態(tài)均與中藥的有效性和安全性密切相關(guān)，這些均構(gòu)成了中藥的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和空間形態(tài)物質(zhì)基礎(chǔ)，在相關(guān)輔料和制劑工藝的作用下制成中成藥制劑，制劑在機(jī)體相關(guān)代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用下吸收、轉(zhuǎn)化、代謝發(fā)揮出生物效應(yīng)。因此，中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究及其比對(duì)亟需規(guī)范的化學(xué)物質(zhì)表征指導(dǎo)原則或評(píng)價(jià)流程，見圖2。

在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，構(gòu)建逐層遞進(jìn)、多層解析、綜合評(píng)價(jià)的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究策略和流程，采用現(xiàn)代分析技術(shù)手段[28-29]，從整體到活性部位、活性成分群、非活性物質(zhì)組等，逐層遞進(jìn)的方式開展研究和表征，通過不同層次、水平、活性的化學(xué)成分信息進(jìn)行剖析和比對(duì)，借助敲除/敲入活性成分研究策略[30]，對(duì)已上市藥物和制備樣品的不同組分進(jìn)行活性對(duì)比研究，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代系統(tǒng)分析技術(shù)方法[31-32]，明確已上市中藥組方的核心物質(zhì)成分基礎(chǔ)和非活性成分群，評(píng)價(jià)和考察不同基原、產(chǎn)地及生產(chǎn)工藝參數(shù)對(duì)功效物質(zhì)群的影響，進(jìn)而明確已上市藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。藥物功效的發(fā)揮與功效物質(zhì)基礎(chǔ)的種類、數(shù)量及其在機(jī)體的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)聯(lián)，因此已上市藥物不同廠家及不同批次的功效物質(zhì)成分的種類、數(shù)量及其配比空間和范圍需要系統(tǒng)研究和表征，構(gòu)建已上市藥物合理的功效化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)指紋圖譜和限度范圍，作為中藥藥用物質(zhì)基礎(chǔ)是否顯著變化的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，為同名同方藥物的創(chuàng)制提供方向。

圖2 基于化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究流程

6 基于全鏈條的工藝對(duì)比與優(yōu)化研究

在明確關(guān)鍵化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，開展質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)及其參數(shù)水平空間的研究，借助質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的藥品創(chuàng)制理念和方法進(jìn)行系統(tǒng)制備工藝研究。由于中藥藥材原料來源不同、產(chǎn)地差異、工藝差異、制劑參數(shù)不同，使中藥制劑中的活性物質(zhì)數(shù)量和種類波動(dòng)較大，增大了工藝對(duì)比研究的復(fù)雜性和質(zhì)量控制的復(fù)雜性，更為臨床同名同方中藥不同廠家的可替代性評(píng)價(jià)帶來了挑戰(zhàn)[33-34]。因此，針對(duì)不同中藥制劑品種的特點(diǎn)及其組成藥味情況和制劑工藝的制備原理和路線，從藥材基原、前處理工藝、提取工藝、制劑成型工藝等環(huán)節(jié)進(jìn)行系統(tǒng)對(duì)比分析和研究，見圖3。

6.1 藥材基原選擇和對(duì)比

作為中藥組方的原料來源，中藥基原的選擇直接影響成品的質(zhì)量和療效，如《中國藥典》2020年版大黃藥材項(xiàng)下收載了蓼科植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim.ex Balf.及藥用大黃Baill.。不同基原的大黃其藥效活性成分和功效存在差異性[35]。掌葉大黃具有清熱瀉火、利濕退黃之功，而唐古特大黃偏向于瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)之效。研究表明唐古特大黃中總蒽醌（結(jié)合型蒽醌和游離型蒽醌）含量高于掌葉大黃和藥用大黃[36]，在我國已上市的中成藥處方中有900余種中成藥含有大黃，各部頒標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)品種項(xiàng)下大多數(shù)未對(duì)大黃的基原來源進(jìn)行限定，同名同方藥的藥材基原如何限定，是品種研究開發(fā)之初必須考慮的問題。中藥材基原鑒定的方法主要有性狀鑒定、顯微鑒定、理化鑒定、指紋圖譜和分子鑒定等[37]。生粉入藥的中成藥中各藥味的基原鑒定可考慮采用常規(guī)鑒定方法進(jìn)行鑒定，處方藥材經(jīng)提取加工制備的成藥中各藥味的性狀和顯微鑒別特征均已發(fā)生顯著變化無法有效鑒定，特征指紋圖譜和分子鑒定有望解決這一難題[38-40]。尤其是近似種、同屬近緣物種的鑒定，通過構(gòu)建植物原料、中藥材、飲片、提取物、中間體及成品的特征指紋圖譜辨識(shí)成藥中所用飲片的基原，對(duì)于尚無專屬性特征性化學(xué)成分難以建立化學(xué)指紋鑒定方法的，可結(jié)合分子鑒定手段進(jìn)行進(jìn)一步辨識(shí)，為保證與原制劑藥材基原的一致性提供依據(jù)。

圖3 基于功效物質(zhì)基礎(chǔ)的全鏈條工藝研究與優(yōu)化

6.2 前處理研究

中藥材炮制加工入藥是中醫(yī)臨床用藥特色，中藥材的炮制加工納入了中成藥制備的前處理工序中。在2022年3月29日發(fā)布的《同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中提出同名同方藥“飲片炮制規(guī)格及炮制方法等應(yīng)與對(duì)照藥一致”。中藥炮制的目的是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，通過凈制、切制或炮制等手段，增強(qiáng)、緩和或改變中藥藥性，提升臨床治療效果[41]。由于受地方文化、地域氣候等因素的影響，中藥炮制工藝和技術(shù)具有多樣性[42-43]，涌現(xiàn)出了特色鮮明的炮制流派如江西幫（樟幫、建昌幫）、京幫及川幫等，同一藥味的炮制方法存在一定的差異性。如江西幫特色的枳殼、炆地黃、白芍等炮制飲片在有效成分含量和藥理活性方面均不同程度優(yōu)于《中國藥典》或其他方法炮制的飲片。中藥炮制工藝近年來采用現(xiàn)代科技手段和醫(yī)學(xué)指標(biāo)揭示傳統(tǒng)炮制的科學(xué)內(nèi)涵取得了顯著成就和重大突破，尤其是現(xiàn)代機(jī)械化、工業(yè)化、智能化設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用，大大推動(dòng)了炮制工藝的進(jìn)步，我國目前批準(zhǔn)上市的中成藥采用的炮制飲片也是隨著科技的進(jìn)步不斷的更新和優(yōu)化其飲片炮制工藝，當(dāng)前新版《藥品管理法》已將飲片生產(chǎn)納入藥品生產(chǎn)范疇，中藥飲片已納入國家基本藥物目錄，傳統(tǒng)的中藥材加工炮制存在二次浸潤，產(chǎn)地加工-炮制一體化生產(chǎn)，將初加工與飲片炮制合二為一，可有效減少藥材儲(chǔ)藏、運(yùn)輸及重復(fù)水處理和干燥所引起的有效成分的損耗，具有很強(qiáng)現(xiàn)實(shí)意義，值得提倡和鼓勵(lì)[44]。炮制方法的一致需要辨證對(duì)待，炮制工藝和參數(shù)的優(yōu)化可適當(dāng)放寬要求，無需完全相同，只要與成藥中炮制飲片的藥性功效相一致，符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及省、市、自治區(qū)藥材標(biāo)準(zhǔn)即可。

6.3 提取工藝研究

中藥提取制備工藝與中藥臨床療效密切相關(guān)，然而中藥制備工藝的關(guān)鍵工藝及其工藝參數(shù)與其有效性和“安全性”的關(guān)聯(lián)是中藥提取工藝研究的難點(diǎn)[45-46]。數(shù)以千計(jì)的已上市中成藥品種，大多來源古代醫(yī)學(xué)典籍和臨床經(jīng)典方劑，或由傳統(tǒng)湯劑衍化或化裁而來。除少數(shù)中成藥是采用傳統(tǒng)提取制備加工工藝生產(chǎn)，大多數(shù)中成藥制劑的提取工藝中，多為根據(jù)組方藥味的傳統(tǒng)功效、藥理活性及所含活性物質(zhì)的理化性質(zhì)，采用多種工藝、多條工藝路線復(fù)合制備而成，形成了水提浸膏部分、提取物部位或飲片原粉等復(fù)合的功效藥用物質(zhì)。應(yīng)根據(jù)所選對(duì)照藥的功能主治和臨床適應(yīng)證與處方中所含藥味的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，借鑒已有傳統(tǒng)人用經(jīng)驗(yàn)、現(xiàn)代藥理學(xué)和提取工藝文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，綜合分析工藝路線的科學(xué)性和合理性。對(duì)于存在工藝設(shè)計(jì)缺陷或不符合當(dāng)前綠色生產(chǎn)要求的工藝應(yīng)鼓勵(lì)修正和優(yōu)化。為了提升與已上市品種的臨床有效性和安全性，有必要開展工藝路線的篩選對(duì)比研究，從化學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)角度進(jìn)行對(duì)比研究。針對(duì)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的性質(zhì)特點(diǎn)，選擇和優(yōu)化提取工藝路線和工藝參數(shù)。化學(xué)指標(biāo)表征方面通過鑒別、浸出物、含量測定、指紋圖譜等，全面表征和反映與已上市對(duì)照藥化學(xué)質(zhì)量屬性，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法判斷二者的差異性；同時(shí)根據(jù)核心藥理模型和評(píng)價(jià)指標(biāo)，建立證候模型及代謝組學(xué)等綜合評(píng)價(jià)體系對(duì)比分析不同工藝路線的藥效作用強(qiáng)度及安全性差異，在此基礎(chǔ)上，依據(jù)制劑產(chǎn)品的臨床適應(yīng)證、依從性、生產(chǎn)可行性、質(zhì)量均一性及穩(wěn)定性等要素，通過對(duì)飲片規(guī)格大小、加水量、提取時(shí)間、蒸汽壓力、提取溫度、提取次數(shù)等進(jìn)行系統(tǒng)研究和控制，確立科學(xué)合理的工藝路線及工藝參數(shù)，明確其關(guān)鍵工藝及參數(shù)。

6.4 制劑成型研究

中藥口服固體制劑是中藥臨床用藥的主要制劑形式，主要包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、粉散劑及丸劑等，中藥制劑成型工藝對(duì)藥效成分的溶出、吸收轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物制劑穩(wěn)定性具有重要影響[47-48]。系統(tǒng)開展物料溶解特性、吸濕性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可壓性處方前研究，在此基礎(chǔ)上依據(jù)已上市藥物的輔料組成及其配比開展制劑成型工藝研究，通過處方篩選和優(yōu)化，明確制劑輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格和用量。并通過過程控制技術(shù)結(jié)合空間設(shè)計(jì)方法研究設(shè)備類型、工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的相關(guān)性，辨識(shí)關(guān)鍵工藝參數(shù)，提升藥品批間、批內(nèi)的均一穩(wěn)定。根據(jù)劑型類型和特點(diǎn)，選擇硬度、脆碎度、劑量均一性等相關(guān)制劑指標(biāo)評(píng)價(jià)與上市參比制劑的差異性?？诜腆w制劑建議開展體外溶出曲線比對(duì)研究，中藥成分復(fù)雜，可以選擇代表性單一成分、多個(gè)成分或指紋圖譜體外溶出曲線方法進(jìn)行對(duì)比分析，判斷制劑的優(yōu)劣性。借鑒化學(xué)藥品生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）的分類方法，依據(jù)標(biāo)示性活性成分溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，針對(duì)組方中藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的標(biāo)示性成分進(jìn)行BCS分類，并通過溶出裝置、溶出介質(zhì)、攪拌速率和取樣時(shí)間點(diǎn)等溶出條件的優(yōu)化研究，確定適宜的溶出評(píng)價(jià)體系，進(jìn)而考察和比較固體制劑間的溶出行為差異性，為制劑的優(yōu)劣性分析提供參考。

7 基于質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究

中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中醫(yī)臨床用藥的安全保障，其質(zhì)控要素的選擇及質(zhì)控水平的限定與中藥有效性、安全性密切相關(guān)[49]。由于歷史原因，已上市的許多中成藥包括中藥大品種的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)水平比較粗泛、仍然不完善，多數(shù)采用化學(xué)藥的質(zhì)控模式，以單一成分的含量高低來評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量，這種方法難以滿足中成藥復(fù)方制劑中活性成分復(fù)雜性及多樣性的要求，缺乏與中藥臨床的有效性和安全性關(guān)聯(lián)。近年來，國家及地方政府、企業(yè)對(duì)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升尤為重視，從依據(jù)簡單指標(biāo)成分質(zhì)量控制模式向整體質(zhì)量、動(dòng)態(tài)控制及中藥生產(chǎn)的全過程生產(chǎn)監(jiān)控發(fā)展[50-51]，建立以化學(xué)標(biāo)志物檢測為核心的中藥質(zhì)量檢驗(yàn)控制體系，但由于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，質(zhì)量控制指標(biāo)專屬性差，與中藥臨床的有效性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)等瓶頸問題依然存在。

針對(duì)我國中藥質(zhì)量控制水平的現(xiàn)狀，劉昌孝院士[23]提出了中藥Q-Marker的新概念[52-53]，引起了國內(nèi)外中醫(yī)藥專家的重視，著眼于實(shí)現(xiàn)中藥內(nèi)在質(zhì)量一致性、質(zhì)量可追溯性和可溯源性，基于中藥Q-Marker五要素“有效、特有、傳遞與溯源、可測和處方配伍”的特性，深入挖掘和研究已上市藥物的Q-Marker，通過多層次表征、多角度生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)和手段，分析和評(píng)價(jià)工藝過程及其工藝參數(shù)的可重現(xiàn)性、質(zhì)控指標(biāo)與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)性，使Q-Marker貫穿中藥及其制劑開發(fā)的全過程，形成質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的“藥材-飲片-成藥”全過程質(zhì)量追溯系統(tǒng)[54-55]?；谥嗅t(yī)藥理論的“性-效-物”技術(shù)體系，以中藥Q-Marker為抓手的生產(chǎn)過程控制和成品控制策略，如疏風(fēng)解毒膠囊、元胡止痛滴丸及痹祺膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定[56-58]。結(jié)合現(xiàn)代整體生物功效評(píng)價(jià)、譜-效相關(guān)分析技術(shù)、方證代謝組學(xué)、效-毒研究方法、超分子結(jié)構(gòu)中藥、藥動(dòng)學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新技術(shù)、新方法，按照深入淺出的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，建立點(diǎn)-線-面-體多維、多元質(zhì)量控制方法，應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)、化學(xué)信息學(xué)方法構(gòu)建既反映與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)又表征中藥成分的專屬性和差異性特征的質(zhì)量控制模式（圖4），全面評(píng)價(jià)和控制中藥整體質(zhì)量，為中藥復(fù)方制劑多成分、多靶標(biāo)的質(zhì)量控制體系提供新的科學(xué)依據(jù)，有效突破質(zhì)量研究及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸，切實(shí)提升同名同方藥物的質(zhì)量控制水平[59-60]。

8 結(jié)語與展望

8.1 已上市藥物是中藥創(chuàng)新研究的源泉和寶庫

截至目前，中國批準(zhǔn)上市的中成藥共有9000多種，為中華民族的生命健康做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。已上市中成藥既是臨床用藥的基礎(chǔ)，更是中藥創(chuàng)新發(fā)展的源泉。臨床認(rèn)可度高、市場應(yīng)用廣泛、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的中成藥將是未來傳承創(chuàng)新的重點(diǎn)。由于各種原因，中成藥的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、給藥途徑、給藥劑量及臨床用藥定位等存在一定的“先天不足，后天失養(yǎng)”。應(yīng)重視并深入挖掘臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代研究文獻(xiàn)報(bào)道，守正創(chuàng)新，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。國家出臺(tái)了系列促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的法規(guī)和意見，如《中醫(yī)藥法》《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》及各級(jí)地方政府出臺(tái)了相應(yīng)的落實(shí)支持措施，鼓勵(lì)和支持應(yīng)用新技術(shù)和新方法改進(jìn)和提升已上市中藥品種，滿足尚未滿足的臨床需求，同時(shí)也支持同名同方藥的研制，促進(jìn)已上市中藥同品種的質(zhì)量競爭，更好地發(fā)揮臨床應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)勢特點(diǎn)。圍繞藥品質(zhì)量、適應(yīng)證、機(jī)制、臨床用藥及工藝等存在問題進(jìn)行深入研究，研究中藥制備工藝-藥理活性-臨床病證-質(zhì)量控制多層次整合作用，積累和整理健康調(diào)查、電子病歷、病例審查或不良事件報(bào)告等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，進(jìn)一步聚焦品種的優(yōu)勢病種和適應(yīng)證，構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床研究相結(jié)合的證據(jù)體系。采用現(xiàn)代分析技術(shù)和生物評(píng)價(jià)方法闡釋中藥成藥臨床療效產(chǎn)生的功效物質(zhì)，揭示中藥的作用機(jī)制和調(diào)控的分子生物通路，尋找和認(rèn)識(shí)藥物的科學(xué)內(nèi)涵及其價(jià)值，優(yōu)化制劑工藝、明確臨床定位、改良給藥途徑及創(chuàng)新藥物組方及其新制劑研究。

圖4 基于Q-Marker的全鏈條工藝研究與質(zhì)控體系構(gòu)建

8.2 同名同方藥的對(duì)照藥選擇標(biāo)準(zhǔn)和目錄建設(shè)有待加強(qiáng)

已上市品種的臨床安全性、有效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的完整性和科學(xué)性是限制同名同方藥研究與推廣的證結(jié)所在，對(duì)照藥的遴選依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)仍未形成行業(yè)共識(shí)，同時(shí)相關(guān)參比制劑目錄也未見公布。我國未能像歐美國家建立藥物橙皮書數(shù)據(jù)庫，已上市藥品藥學(xué)評(píng)價(jià)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等相關(guān)信息資料獲取路徑不夠通暢，即使是《中國藥典》收錄的中成藥品種制備工藝參數(shù)及制劑處方組成、輔料用量等信息也不完整，質(zhì)量控制指標(biāo)和方法難以有效表征和控制產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣，如障翳散由丹參、紅花、木通、人工麝香等25味中藥組成，采用水煎煮2次，每次1.5 h，但卻未對(duì)加水量進(jìn)行限定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)丹參、牛磺膽酸、冰片、大黃素、大黃酚進(jìn)行鑒定，采用高效液相色譜法和氣相色譜法分別對(duì)維生素B2、人工麝香進(jìn)行了含量測定，而對(duì)制劑中黃芪、木通、茺蔚子、海螵蛸等19味藥味未進(jìn)行質(zhì)量控制，難以全面保障產(chǎn)品質(zhì)量。而由腫節(jié)風(fēng)、三七、紅曲等8味藥材和吲哚美辛等組成的新癀片，其藥典標(biāo)準(zhǔn)中制劑處方中藥材用量及制法均未提及，類似的瘀血痹膠囊、新血寶膠囊、瘦祺膠囊等制劑處方均沒有藥材用量，此類品種的相關(guān)信息庫建立有待政府相關(guān)部門研究并提升行業(yè)對(duì)信息獲取的便捷性，提升企業(yè)自證對(duì)照參比制劑的積極性，基于中藥對(duì)照制劑生產(chǎn)企業(yè)更多的政策支持，如定價(jià)范圍、稅收優(yōu)惠及優(yōu)選納入醫(yī)保目錄等，同時(shí)及時(shí)更新和公布對(duì)照參比制劑目錄，切實(shí)提高同名同方藥物開發(fā)的可及性。

8.3 加快“固有化學(xué)成分-體內(nèi)代謝-生物效應(yīng)”功效物質(zhì)成分群解析，促進(jìn)傳統(tǒng)中成藥方劑的現(xiàn)代化

“物質(zhì)-功效”關(guān)聯(lián)性是中藥及同名同方藥臨床用藥的核心和基礎(chǔ)，功效物質(zhì)和作用機(jī)制研究一直是研究者和企業(yè)界的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)[13,61]，從藥效或藥理毒理及其機(jī)制角度開展研究，缺乏理想的病或證的病理模型和證候模型，不能對(duì)中藥性味歸經(jīng)理論研究實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性突破，難以系統(tǒng)揭示中藥功效的物質(zhì)基礎(chǔ)與配伍原理。采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用等現(xiàn)代綜合分析技術(shù)對(duì)中成藥整方進(jìn)行全成分分析和表征，從飲片、中間體、成品、血液、組織、靶細(xì)胞等角度體內(nèi)外結(jié)合的方式辨識(shí)整體化學(xué)指紋的差異，尋找和確定中成藥性效功用物質(zhì)成分群，進(jìn)而建立中成藥組方性味歸經(jīng)的客觀物質(zhì)表征，同時(shí)建立相關(guān)的證候模型優(yōu)化臨床評(píng)價(jià)體系，從整體動(dòng)物、組織器官、細(xì)胞受體等多個(gè)層次的生物效應(yīng)表達(dá)研究功效性能，通過系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、化學(xué)信息學(xué)等技術(shù)和方法加以關(guān)聯(lián)和確證，揭示中藥高品質(zhì)內(nèi)涵及優(yōu)質(zhì)中成藥科學(xué)本質(zhì)，為中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)及影響中藥療效的關(guān)鍵要素辨識(shí)提供切實(shí)可行的路徑，通過成藥中“固有化學(xué)成分-體內(nèi)代謝-生物效應(yīng)”解析和關(guān)聯(lián)，明確中成藥方劑的功效物質(zhì)群組成及其配比，優(yōu)化制劑處方和工藝參數(shù)，為傳統(tǒng)中藥的臨床功效、生產(chǎn)過程監(jiān)控以及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Consideration and innovative research on basis of chemical substance based on same prescription and name of traditional Chinese medicine

SHANG Hai-hua1, 2, LIAO Mao-liang2, 3, ZHENG Ya-nan3, XU Fei-fei1, HOU Wen-bin1

1. Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300192, China 2. College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, West Anhui University, Lu’an 237012, China 3. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

In recent years, the lack of motivation for the creation of new traditional Chinese medicine (TCM) seriously hinders the development of the industry. By combing the registration classification and evaluation requirements of TCM of the same name and prescription, this paper analyzes and considers the scientific connotation of registration of listed TCM, and puts forward the research idea of taking the clinical value as the orientation and the correlation research between chemical substance basis and clinical efficacy as the main line. On the basis of revealing the differences of “chemical material basis” related to clinical efficacy and drug quality in listed TCM, an analytical research model of “inherent chemical composition-metabolism-biological effect” was established to characterize the connotation of high-quality and excellent-effect TCM. Quality markers were used to guide and improve the development of TCM of the same name and prescription, so as to promote the inheritance and innovation of listed TCM.

traditional Chinese medicine; traditional Chinese medicine of the same name and prescription; material basis; quality markers; new drug creation

R286

A

0253 - 2670(2023)16 - 5410 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.030

2023-03-19

國家重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃課題（2017ZX09101002-001）；安徽省中藥資源保護(hù)與持續(xù)利用工程實(shí)驗(yàn)室開放課題（TCMRPSU-2022-01）；皖西學(xué)院高層次人才科研啟動(dòng)基金（WGKQ2022074）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程重大協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目資助（2021-I2M-1-042）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（3332022063）

尚?；ǎ?981—），女，博士研究生，從事中藥代謝研究與評(píng)價(jià)。Tel: 13752514713 E-mail: shanghaihua2006@163.com

廖茂梁，研究員，從事中藥新藥、藥用資源與質(zhì)量控制研究。Tel: 13072008557 E-mail: liaomaoliang@163.com

侯文彬，研究員，從事中藥新藥開發(fā)研究。Tel: (022)85683040 E-mail: houwenbin@irm-cams.ac.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]