徐龍辰，王 葳，盧斯琪，周佳孟，朱文濤*，劉森林，劉文林

應(yīng)用Markov模型對(duì)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的成本-效用分析

徐龍辰1，王 葳1，盧斯琪1，周佳孟1，朱文濤1*，劉森林2，劉文林2

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 100029 2. 邯鄲朝陽(yáng)醫(yī)院，河北 邯鄲 056103

在中國(guó)醫(yī)療環(huán)境下評(píng)估安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的經(jīng)濟(jì)性。從醫(yī)療保障支付方角度出發(fā)，以安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的最新臨床研究結(jié)果作為數(shù)據(jù)來(lái)源構(gòu)建Markov模型。試驗(yàn)組均為安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋，對(duì)照組均為單獨(dú)使用恩替卡韋。運(yùn)用Treeage pro 2011對(duì)2種治療方案進(jìn)行成本-效用分析和敏感性分析。模型模擬30個(gè)周期后，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋的總成本和健康產(chǎn)出分別為139 265.06元和8.05 QALYs；單獨(dú)使用恩替卡韋的總成本和健康產(chǎn)出分別為125 026.89元和7.11 QALYs；增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）為15 146.99元/QALY，約占2022年我國(guó)人均GDP（85 698元）的1/5，約占2022年全國(guó)居民人均可支配收入（36 883元）的2/5。敏感性分析顯示本研究模型結(jié)果較為穩(wěn)定。在治療慢性乙型肝炎方面，相比單獨(dú)使用恩替卡韋治療，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療是具有成本-效用優(yōu)勢(shì)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的治療方案。

慢性乙型肝炎；成本-效用；Markov模型；安絡(luò)化纖丸；恩替卡韋

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，分為乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽(yáng)性CHB和HBeAg陰性CHB[1]。臨床癥狀包括肝區(qū)疼痛、惡心、乏力、嘔吐及畏食等，發(fā)展至后期則會(huì)出現(xiàn)蜘蛛痣、慢性肝病面容、脾大、肝掌甚至肝功能異常[2]，同時(shí)CHB也是肝硬化、肝癌的常見病因[3]?！?020中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》[4]最新數(shù)據(jù)表明，乙肝疫苗的普及使我國(guó)乙型肝炎新發(fā)患者呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但總體人數(shù)仍不容小覷。CHB患者的疾病負(fù)擔(dān)中，醫(yī)療費(fèi)用占疾病負(fù)擔(dān)非常大的比例，有研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者的直接醫(yī)療費(fèi)用占直接費(fèi)用的92%以上，且隨著CHB病程進(jìn)展，對(duì)患者的生命及生存質(zhì)量起到嚴(yán)重威脅，患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)也會(huì)隨之加重[5]。

安絡(luò)化纖丸具有活血化瘀的功效，可以抗纖維化和抑制肝硬化的形成，使肝纖維化降解吸收，加快肝臟解毒排泄，使肝硬化軟化，加快肝細(xì)胞再生[6]。目前，安絡(luò)化纖丸已被多部指南及共識(shí)收錄、推薦。由王貴強(qiáng)教授牽頭的“十二五”重大專項(xiàng)（西醫(yī)組）研究表明，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB可顯著提高患者肝纖維化的改善率[7]。由池曉玲教授牽頭的“十二五”重大專項(xiàng)（中醫(yī)組）研究也證實(shí)，單用安絡(luò)化纖丸治療CHB 48周，肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率較對(duì)照組提高18.2%[8]。由劉學(xué)恩教授、莊輝院士牽頭進(jìn)行的基礎(chǔ)研究證明安絡(luò)化纖丸抗纖維化具有多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)[9-10]。研究數(shù)據(jù)顯示，采用恩替卡韋治療乙型肝炎可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。恩替卡韋總體安全性良好，但在臨床應(yīng)用中仍有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如乳酸中毒等[11]。目前尚無(wú)關(guān)于安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)研究，因此本研究在中國(guó)醫(yī)療環(huán)境下，對(duì)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究和分析，為臨床用藥的選擇和實(shí)踐提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 研究人群

查閱研究藥物的說(shuō)明書和相關(guān)臨床指南，未提及藥品適用情形，故對(duì)研究人群采用臨床文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)。檢索PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索范圍“Title/Abstract”，檢索詞“chronic hepatitis B、randomized controlled trial、An-Luo-Hua-Xian pill”及其對(duì)應(yīng)的MeSH詞。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年10月。最終選擇Liu等[12]最新發(fā)表的臨床研究結(jié)果作為本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源，該研究為北京大學(xué)第一醫(yī)院牽頭開展的多中心臨床研究（NCT01962155、NCT03568578），臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量方面有一定的保障性。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA陽(yáng)性；（2）乙肝表面抗原陽(yáng)性（HBsAg+）≥6個(gè)月或病理證實(shí)慢性HBV感染；（3）年齡18～70歲；（4）定期隨訪?；颊邤?shù)據(jù)基線見表1。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)資料及基線特征

Table 1 Demographics and baseline characteristics of patients

參數(shù)安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋恩替卡韋P值 n/例262132 年齡/歲 ()40.92±10.0740.68±11.580.410 男性/例（占比/%）190 (72.5)104 (78.8)0.177 體質(zhì)量指數(shù)/(kg·m?2, )24.00±3.2723.52±3.030.163 HBV感染的家族史/例（占比/%）131 (50.4)57 (43.2)0.177 白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(×109·L?1, )5.33±1.455.49±1.580.295 淋巴細(xì)胞百分比/(%, )35.13±8.8834.99±8.620.879 血紅蛋白/(g·L?1, ) 144.74±16.8146.77±16.950.259 血小板/(×109·L?1, )156.87±52.67161.08±50.100.447 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/(U·L?1) (Q1, Q3)56.00 (34.00, 105.71)57.30 (37.71, 106.00)0.173 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/(U·L?1) (Q1, Q3)41.00 (29.00, 67.95)39.38 (28.00, 67.95)0.053 堿性磷酸酶/(U·L?1) (Q1, Q3)82.46 (67.00, 108.64)86.00 (73.80, 112.00)0.516 谷酰轉(zhuǎn)肽酶/(U·L?1) (Q1, Q3)41.33 (25.00, 78.15)37.65 (25.10, 73.80)0.872 白蛋白/(g·L?1, ) 42.60±4.8443.37±4.570.650 HBsAg/(lg IU·mL?1, )3.36±0.713.32±0.700.589 HBeAg+/例（占比/%）138 (52.7)84 (63.6)0.053

1.2 干預(yù)方案和指標(biāo)

試驗(yàn)組給予安絡(luò)化纖丸（口服，6 g/次，2次/d）聯(lián)合恩替卡韋（口服，0.5 mg/次，1次/d）治療，對(duì)照組給予恩替卡韋（口服，0.5 mg/次，1次/d）治療，治療78周結(jié)束（1個(gè)療程）時(shí)比較兩組的肝纖維化消退和肝硬度降低程度，次要終點(diǎn)包括組織學(xué)改善和無(wú)創(chuàng)纖維化指數(shù)、生化指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、白蛋白）、病毒學(xué)（HBeAg清除率、HBeAg血清轉(zhuǎn)化率）和血清學(xué)反應(yīng)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、血紅蛋白、血小板）等指標(biāo)。

1.3 研究模型與敏感性分析

1.3.1 Markov模型 本研究結(jié)合文獻(xiàn)方法[13]和專家意見構(gòu)建Markov模型，模型包含CHB、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg陽(yáng)性患者獨(dú)有）、代償性肝硬化、失代償性肝硬化、肝癌與死亡6個(gè)狀態(tài)，其中死亡為吸收態(tài)。并使用TreeAge Pro 2011和Excel軟件進(jìn)行模擬運(yùn)算，模擬患者在疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸，直到死亡或30年的情況。分析2種治療方案治療CHB的長(zhǎng)期成本和效果，各狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系見圖1。

圖1 各疾病狀態(tài)相互轉(zhuǎn)換關(guān)系

1.3.2 敏感性分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，由于各種混雜因素的影響存在一定的不確定性，所用參數(shù)常較難準(zhǔn)確測(cè)量，很多難以控制的因素對(duì)分析結(jié)果有影響，所以有必要采用敏感性分析。本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析檢驗(yàn)各變量對(duì)模型穩(wěn)定性是否有影響。其中對(duì)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、成本參數(shù)和效用值參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，包括對(duì)各狀態(tài)成本以及效用值進(jìn)行±10%的調(diào)整和對(duì)貼現(xiàn)率進(jìn)行0～10%的調(diào)整。

1.4 增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）閾值

本研究以醫(yī)療保障支付方為研究角度。國(guó)際上通常采用國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為閾值標(biāo)準(zhǔn)。本研究的評(píng)估指標(biāo)為ICER，根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》[14]對(duì)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：ICER≤人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER≤3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得接受。本研究將閾值（）確定為2022年我國(guó)人均GDP（85 698元）。

1.5 模型參數(shù)及來(lái)源

1.5.1 模型模擬時(shí)長(zhǎng)及周期 基于安絡(luò)化纖丸臨床試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)2022年國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)居民平均預(yù)期壽命為77.93歲，納入研究的患者平均年齡40歲，因此設(shè)置模型循環(huán)30個(gè)循環(huán)周期，每個(gè)研究模型周期代表1年，即模擬治療至患者死亡或30年的疾病發(fā)展?fàn)顩r。此外，本研究對(duì)各治療方案的治療成本和效用值進(jìn)行半周期校正。

1.5.2 貼現(xiàn)率 本研究對(duì)模型中的成本進(jìn)行5%的年貼現(xiàn)率處理，成本數(shù)據(jù)根據(jù)文獻(xiàn)研究年份按5%貼現(xiàn)率貼現(xiàn)至2022年的價(jià)格水平[15]。

1.5.3 疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率是指患者在1個(gè)周期內(nèi)從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一種狀態(tài)的概率。模型中由CHB轉(zhuǎn)移至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)移概率基于安絡(luò)化纖丸已有的臨床研究進(jìn)行計(jì)算，該研究為北京大學(xué)第一醫(yī)院牽頭開展的多中心臨床研究（NCT01962155、NCT03568578），提取2組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生率相關(guān)數(shù)據(jù)，根據(jù)公式＝?[ln(1－1)]/1和2＝1－exp (?2)計(jì)算年轉(zhuǎn)移概率，其中為單位時(shí)間的發(fā)生概率；是特定時(shí)長(zhǎng)下的發(fā)生概率，1為一段觀察時(shí)限下發(fā)生某事件的概率，2為一個(gè)循環(huán)周期下的轉(zhuǎn)移概率，1為觀察的時(shí)限長(zhǎng)度，2為單個(gè)循環(huán)周期的時(shí)間[16]。其余各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于2020年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，計(jì)算結(jié)果見表2。

表2 各疾病狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率

Table 2 Transfer probability between disease states

轉(zhuǎn)移過程恩替卡韋安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋數(shù)據(jù)來(lái)源 CHB →CHB0.852 10.787 0 →HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換0.067 90.133 0文獻(xiàn)[12] →代償性肝硬化0.043 00.043 0文獻(xiàn)[17] →肝癌0.028 00.028 0文獻(xiàn)[17] →死亡0.009 00.009 0文獻(xiàn)[17] HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 →HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換0.917 90.917 9 →CHB復(fù)發(fā)0.012 00.012 0文獻(xiàn)[17] →代償性肝硬化0.055 00.055 0文獻(xiàn)[17] →肝癌0.008 00.008 0文獻(xiàn)[17] →死亡0.007 10.007 12020年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒 代償性肝硬化 →代償性肝硬化0.879 00.879 0 →失代償性肝硬化0.039 00.039 0文獻(xiàn)[17] →肝癌0.036 00.036 0文獻(xiàn)[17] →死亡0.046 00.046 0文獻(xiàn)[17] 失代償性肝硬化 →失代償性肝硬化0.779 00.779 0 →肝癌0.071 00.071 0文獻(xiàn)[17] →死亡0.150 00.150 0文獻(xiàn)[17] 肝癌 →肝癌0.734 00.734 0 →死亡0.266 00.266 0文獻(xiàn)[17]

1.5.4 健康效用值 健康效用值作為衡量疾病治療效果的指標(biāo)，其數(shù)值介于0（死亡）到1（完全健康）之間。本研究的健康效用值參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]，文獻(xiàn)中健康效用值來(lái)自于使用慢性肝病問卷的多中心研究（CLDQ），在其中選擇了1家主要的研究中心—中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院，該醫(yī)院傳染病科每年為超過30萬(wàn)名門診患者提供服務(wù)。結(jié)果見表3。

1.5.5 模型假設(shè) 由于CHB在實(shí)際臨床治療中存在一定的復(fù)雜性，應(yīng)用模型對(duì)其疾病過程進(jìn)行模擬時(shí)，需對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行合理的假設(shè)，從而簡(jiǎn)化模型，方便運(yùn)算。故本研究設(shè)立如下假設(shè)：①由于本研究所選擇的臨床試驗(yàn)報(bào)告并未說(shuō)明患者服藥依從性具體數(shù)值，故假設(shè)患者嚴(yán)格按照方案完成治療，即試驗(yàn)組和對(duì)照組患者服藥依從率均為100%，并對(duì)患者服藥依從性在50%～100%進(jìn)行敏感性分析；②由于在疾病治療過程中存在一定的不可控因素，故假設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組患者發(fā)生各種事件（死亡、肝癌、代償性肝硬化、失代償性肝硬化）的概率僅受患者疾病相關(guān)健康狀態(tài)的影響；③由于肝移植治療為非常規(guī)治療，目前尚無(wú)確切的治療成本及疾病轉(zhuǎn)移概率，故構(gòu)建模型時(shí)未考慮肝移植狀態(tài)，同時(shí)假設(shè)兩組均未發(fā)生耐藥性。

表3 各疾病狀態(tài)效用值

Table 3 Utility value of each disease state

健康狀態(tài)效用值（范圍）參考文獻(xiàn) CHB0.52（0.5～0.7）18-19 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換0.87（0.86～0.89）18-19 代償性肝硬化狀態(tài)0.57（0.48～0.6818-19 失代償性肝硬化狀態(tài)0.26（0.2～0.35）18-19 肝細(xì)胞癌0.31（0.24～0.38）18-19 死亡018-19

1.6 健康產(chǎn)出指標(biāo)和治療成本

1.6.1 健康產(chǎn)出指標(biāo) 健康產(chǎn)出為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY），一種通用健康產(chǎn)出測(cè)量方法，同時(shí)測(cè)量生命數(shù)量和生存質(zhì)量[20]。基于Markov模型，對(duì)患者各個(gè)疾病狀態(tài)效用進(jìn)行賦值，計(jì)算各狀態(tài)的累計(jì)時(shí)間長(zhǎng)度，最終加權(quán)得到所需的QALYs。

1.6.2 治療成本 據(jù)患者每日服用量確定藥品治療費(fèi)用。恩替卡韋（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）選用正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為5 mg×28片，中標(biāo)價(jià)格164.8元，根據(jù)恩替卡韋說(shuō)明書推薦用量每天5 mg的治療原則，其單日治療成本為人民幣5.88元；安絡(luò)化纖丸（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010098）選用森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為6 g×10袋，中標(biāo)價(jià)格66.3元，根據(jù)安絡(luò)化纖丸說(shuō)明書推薦用量每天12 g的治療原則，每天治療成本為人民幣13.26元。

本研究疾病狀態(tài)成本所參考的文獻(xiàn)是基于2008年2月—2012年12月在北京進(jìn)行的回顧性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中的CHB的醫(yī)療管理成本和其他相關(guān)成本[21]，治療費(fèi)用＝直接費(fèi)用＋間接費(fèi)用＋隱形費(fèi)用。文獻(xiàn)中將成本數(shù)據(jù)貼現(xiàn)到2018年，由于本研究所基于的研究閾值為2022年我國(guó)人均GDP數(shù)據(jù)，故根據(jù)中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的中國(guó)國(guó)家醫(yī)療保健指數(shù)將所有成本貼現(xiàn)為2022年的價(jià)格。在臨床治療過程中，未觀察到與藥物使用相關(guān)的明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)組有2例患者因肝癌退出研究，判定與治療無(wú)關(guān)。以“安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋and不良反應(yīng)and CHB”為檢索式進(jìn)行全網(wǎng)檢索，在所有檢索到的文獻(xiàn)里均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分研究文獻(xiàn)報(bào)道了惡心、腹脹、月經(jīng)增多、排便次數(shù)增多、輕微腹瀉等不良事件，但兩組無(wú)顯著差異，且未進(jìn)行特殊處理。故本研究成本將不納入由治療引發(fā)的不良反應(yīng)治療成本。藥品價(jià)格來(lái)源和各疾病狀態(tài)成本數(shù)據(jù)來(lái)源如表4所示，貼現(xiàn)后各疾病狀態(tài)成本數(shù)據(jù)結(jié)果如表5所示。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析

模型分析結(jié)果顯示，到第30個(gè)周期時(shí)，試驗(yàn)組停留在CHB狀態(tài)概率為2.13%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換概率為31.61%，代償性肝硬化概率為3.82%，失代償性肝硬化概率為0.83%，肝癌概率為2.20%，死亡概率為59.40%；對(duì)照組停留在CHB狀態(tài)概率為3.17%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換概率為23.45%，代償性肝硬化概率為4.24%，失代償性肝硬化概率為0.98%，肝癌概率為2.27%，死亡概率為65.89%。

表4 貼現(xiàn)前各狀態(tài)2018年成本費(fèi)用

Table 4 Costs expenses in 2018 before discount

項(xiàng)目成本/(元·年?1)數(shù)據(jù)來(lái)源 藥品 恩替卡韋2148315藥品價(jià)格查詢網(wǎng) 恩替卡韋＋安絡(luò)化纖丸6988315藥品價(jià)格查詢網(wǎng) 治療成本 CHB1978文獻(xiàn)[21] HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1978文獻(xiàn)[21] 代償性肝硬化狀態(tài)6050文獻(xiàn)[21] 失代償性肝硬化狀態(tài)42 519文獻(xiàn)[21] 肝細(xì)胞癌86 384文獻(xiàn)[21] 死亡0

表5 貼現(xiàn)后各狀態(tài)2022年成本費(fèi)用

Table 5 Costs expenses in 2022 after discount

項(xiàng)目成本/(元·年?1)國(guó)家醫(yī)療保健價(jià)格指數(shù) 藥品 2019年：102.4/百元2020年：101.8/百元2021年：100.4/百元2022年：100.7/百元 恩替卡韋2148 恩替卡韋＋安絡(luò)化纖丸6988 治療成本 CHB2070 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換2070 代償性肝硬化狀態(tài)6332 失代償性肝硬化狀態(tài)44 500 肝細(xì)胞癌90 410 死亡0

對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行成本-效用分析，結(jié)果見表6。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋）模擬30年平均治療成本為139 265.06元，年均治療成本為4 642.16元，多獲得的QALY為8.05年；對(duì)照組（單獨(dú)使用恩替卡韋）模擬30年平均治療成本為125 026.89元，年均治療成本為4 167.56元，多獲得的QALY為7.11年。綜合分析結(jié)果表明，與單獨(dú)使用恩替卡韋相比，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋可多獲得0.94個(gè)QALY，平均多花費(fèi)成本為14 238.17元，ICER為15 146.99元/QALY，小于2022年我國(guó)人均GDP（85 698元），約占2022年我國(guó)人均GDP的1/5，約占2022年全國(guó)居民人均可支配收入（36 883元）的2/5。因此可以認(rèn)為安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋組具有經(jīng)濟(jì)性，治療所增加的成本值得。

表6 兩種治療方案的增量成本-效用分析

Table 6 Incremental cost-effectiveness analysis of two treatment schemes

方案效用/QALYs增量效用/QALYs成本/元增量成本/元ICER/(元·QALYs?1) 安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋8.050.94139 265.0614 238.1715 146.99 單獨(dú)使用恩替卡韋7.11 125 026.89

2.2 單因素敏感性分析

由于本研究部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于文獻(xiàn)，為檢驗(yàn)變量對(duì)模型穩(wěn)定性是否有影響，對(duì)轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、成本參數(shù)和效用值參數(shù)進(jìn)行相關(guān)調(diào)整，其中對(duì)各狀態(tài)成本以及效用值±10%進(jìn)行單因素敏感性分析，貼現(xiàn)率進(jìn)行0～10%的調(diào)整。參數(shù)變化所得的結(jié)果與原模型一致，旋風(fēng)圖見圖2。結(jié)果表明對(duì)模型影響較大的3種因素分別為從狀態(tài)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化的概率、從狀態(tài)CHB轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化的概率和CHB的效用值，其他因素影響較小。

2.3 概率敏感性分析

采用蒙特卡洛抽樣方法模擬10 000次隨機(jī)抽樣，可以分別得到當(dāng)閾值（意愿支付值）為2022年我國(guó)人均GDP（85 698元）時(shí)，試驗(yàn)組（安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋）與對(duì)照組（單獨(dú)使用恩替卡韋）的意愿支付曲線（圖3）和增量成本-效用概率分布散點(diǎn)圖（圖4）。結(jié)果顯示，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋的接受率隨著意愿支付值的增加而上升。當(dāng)意愿支付值小于20 244.3元時(shí)，恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率大，當(dāng)意愿支付值大于20 244.3時(shí)，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率大，并且隨著意愿支付值的升高，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增大，當(dāng)意愿支付值為2022年我國(guó)人均GDP（85 698元）時(shí)安絡(luò)化纖聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率為99.5%。

3 討論

安絡(luò)化纖丸主要由地黃、三七、水蛭、僵蠶、地龍、白術(shù)、郁金、牛黃、瓦楞子、牡丹皮、大黃、生麥芽、雞內(nèi)金、水牛角濃縮粉14味中藥組成，三七、地黃、水牛角、水蛭、牡丹皮、郁金和大黃涼血活血化瘀；僵蠶、地龍、牛黃和瓦楞子軟堅(jiān)散結(jié)通絡(luò)；白術(shù)、生麥芽和雞內(nèi)金理氣健脾養(yǎng)肝、培護(hù)正氣；諸藥合用，共奏健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)之功。中醫(yī)學(xué)將CHB按發(fā)病特點(diǎn)歸屬于“肝溫”“肝毒”“肝著”等范疇，按其證候表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)的“脅痛”“黃疸”等范疇，當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)又可歸屬于“鼓脹”“癥瘕”“積聚”等范疇[22]。其發(fā)病主要由于人體正氣不足加之濕熱疫毒之邪內(nèi)侵所致，受體質(zhì)、外感、情志、飲食等因素影響，病變主要部位在肝，同時(shí)關(guān)聯(lián)脾、腎兩臟，病性為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)辨證，可將CHB分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽(yáng)虛證5種證型[1]。

基于Markov模型的研究結(jié)果顯示，模擬治療30年后計(jì)算的ICER＝15 146.99元/QALY，小于2022年我國(guó)人均GDP（85 698元），約占2022年我國(guó)人均GDP的1/5，約占2022年全國(guó)居民人均可支配收入（36 883元）的2/5?？梢哉J(rèn)為安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋組具有藥物經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)，治療所增加的成本完全可以接受。通過相應(yīng)調(diào)整模型參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示，從狀態(tài)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化的概率、從狀態(tài)肝炎轉(zhuǎn)移到代償性肝硬化的概率和肝炎的效用值等因素對(duì)最終結(jié)果的ICER影響較大，其他因素影響較小。其次，概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)意愿支付值小于20 244.3元時(shí)，恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率大，當(dāng)意愿支付值大于20 244.3元時(shí)，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率大，并且隨著意愿支付值的升高，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增大，當(dāng)意愿支付值為2022年我國(guó)人均GDP（85 698元）時(shí)安絡(luò)化纖聯(lián)合恩替卡韋具有經(jīng)濟(jì)性的概率為99.5%，經(jīng)敏感性分析可認(rèn)為本研究模型分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖2 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

圖3 成本-效用可接受曲線

圖4 增量成本-效用概率分布散點(diǎn)圖

本研究模型構(gòu)建參考國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究，模型中的疾病轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于安絡(luò)化纖丸已有的臨床研究報(bào)告和國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究，疾病狀態(tài)治療成本基于CHB的醫(yī)療管理成本和其他相關(guān)成本，模型關(guān)鍵參數(shù)來(lái)源和研究人群均為中國(guó)人群，研究結(jié)果在我國(guó)具有良好的外推性，可為臨床合理用藥相關(guān)決策提供數(shù)據(jù)支持，確保更加合理公平的分配利用衛(wèi)生資源，從而更好地阻止肝纖維化進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)肝硬化，減少終末期肝病的發(fā)生率。同時(shí)，本研究為基于文獻(xiàn)報(bào)告的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，在今后的臨床研究中，可進(jìn)一步開展前瞻性的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究以對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充和驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Cost-effectiveness analysis of Anluo Huaxian Pill combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B by Markov model

XU Long-chen1, WANG Wei1, LU Si-qi1, ZHOU Jia-meng1, ZHU Wen-tao1, LIU Sen-lin2, LIU Wen-lin2

1. School of Management, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Handan Chaoyang Hospital, Handan 056103, China

To evaluate the economics of Anluo Huaxian Pill (安絡(luò)化纖丸) combined with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B in the Chinese healthcare setting.From the perspective of medical insurance payers, the latest clinical research results of Anluo Huayxian Pill combined with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B were used as data sources to build a Markov model. The experimental groups were treated with Anluo Huayxian Pill combined with entecavir, while the control groups were treated with entecavir alone. Cost-effectiveness analysis and sensitivity analysis were performed with Treeage pro 2011 for the two treatments.After 30 cycles of model simulation, the total cost and health output of Anluo Huaxian Pill combined with entecavir were 139 265.06 yuan and 8.05 QALYs, respectively. The total cost and health outcomes of entecavir alone were 125 026.89 yuan and 7.11 QALYs, respectively. Incremental cost effectiveness ratio (ICER) was 15 146.99 yuan/QALY, accounting for about 1/5 of the Cinese per capita GDP in 2022 (85 698 yuan), and about 2/5 of the per capita disposable income of national residents in 2022 (36 883 yuan). Sensitivity analysis showed that the results of this model are stable.In the treatment of chronic hepatitis B, compared with entecavir alone, Anluo Huaxian Pill combined with entecavir is a cost-effectiveness and pharmacoeconomic therapy.

chronic hepatitis B; cost-effectiveness; Markov mode; Anluo Huaxian Pill; entecavir

R285.64

A

0253 - 2670(2023)16 - 5321 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.021

2023-03-16

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（2020-JYB-ZDGG-072）

徐龍辰（1996—），男，在讀碩士研究生，主要從事中藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。E-mail: 1434933852@qq.com

朱文濤，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幩幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。E-mail: wentao67@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]