劉 峘，黎元元，謝雁鳴，崔 鑫

基于多準(zhǔn)則決策模型的雞骨草膠囊臨床綜合評價

劉 峘，黎元元，謝雁鳴*，崔 鑫

中國中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

對雞骨草膠囊治療乙型肝炎、膽囊炎（肝膽濕熱證）的臨床價值進(jìn)行綜合評價，明確臨床精準(zhǔn)定位。全面系統(tǒng)檢索和收集雞骨草膠囊研究文獻(xiàn)和信息，定性研究與定量研究方法相結(jié)合，對藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色的證據(jù)及質(zhì)量進(jìn)行評價，利用多準(zhǔn)則層決策分析模型及中成藥臨床證據(jù)和價值評估軟件，綜合評價其臨床價值。多源安全性證據(jù)表明，雞骨草膠囊不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）主要累及胃腸道，ADR發(fā)生率約為0.001 4%，安全性評為A級。隨機(jī)對照試驗及其Meta分析表明，雞骨草膠囊聯(lián)合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎能夠提高患者血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)陰率，降低乙肝病毒DNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平；治療膽囊炎可改善臨床癥狀和體征、膽囊壁及收縮功能；有效性評為B級。預(yù)算影響分析表明，雞骨草膠囊納入醫(yī)保報銷范圍，能夠減輕醫(yī)?；鸬闹С鰤毫?，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有利于患者的規(guī)范治療以及基金的可持續(xù)發(fā)展，經(jīng)濟(jì)性評為B級。對肝膽濕熱證肝膽同治，具有保肝降酶、抗炎鎮(zhèn)痛、退黃疸、抗肝纖維化等功效，適用于急性、慢性肝炎的早期和中期，膽囊炎的輕、中癥，尤其適用于肝炎合并膽囊炎者，具有臨床創(chuàng)新性，有良好的服務(wù)創(chuàng)新性和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性，獲得8項國家發(fā)明專利；創(chuàng)新性評為B級。雞骨草膠囊便于供應(yīng)、儲運(yùn)、配制及給藥，藥品特性與用法適宜個體化治療，適宜性評為B級。日治療費(fèi)用占城鎮(zhèn)/農(nóng)村居民人均可支配日收入的1.21%/3.22%，可負(fù)擔(dān)性良好；全國28個省市在售，涵蓋16 292家終端，可獲得性良好；可及性評為A級。采用廣西特色藥材毛雞骨草等10種中藥組方，臨床應(yīng)用近50年，肝膽同治，異病同治，體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色?；诂F(xiàn)有研究，雞骨草膠囊臨床綜合評價為B級，中醫(yī)藥特色＋。雞骨草膠囊臨床價值較好，建議按程序有條件轉(zhuǎn)化為基本臨床用藥管理的相關(guān)政策結(jié)果。

雞骨草膠囊；臨床綜合評價；多準(zhǔn)則層決策模型；上市后評價；循證醫(yī)學(xué)；衛(wèi)生技術(shù)評估

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性重大感染性疾病，患病率從低于2%至8%以上，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治療是一個世界性的醫(yī)學(xué)難題。全世界約有3億人感染HBV，中國約占40%，防治乙型病毒性肝炎是中國健康與傳染病防治中的首要問題之一[1-2]。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，急、慢性膽囊炎的患者也逐漸增多。研究表明，乙型肝炎病毒感染并發(fā)膽囊炎的發(fā)病率為47%，有肝病基礎(chǔ)的患者膽囊炎發(fā)病率明顯增高[3]。肝膽濕熱證是慢性乙型肝炎、慢性膽囊炎的主要證候之一[4-5]。

雞骨草膠囊（國藥準(zhǔn)字Z45021655）功能為舒肝利膽、清熱解毒，臨床用于急、慢性肝炎和膽囊炎屬肝膽濕熱證者取得良好的療效[6-8]。該藥由毛雞骨草、三七、人工牛黃、豬膽汁、牛至、白芍、大棗、梔子、茵陳、枸杞子制成，含有相思子堿、梔子苷、綠原酸、芍藥苷、膽酸、豬去氧膽酸、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1等成分[8]，主要具有保肝、抗炎、利膽、鎮(zhèn)痛和抗肝纖維化等藥理作用[8-11]。雞骨草膠囊執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-3420-98-2011和國藥典中發(fā)[2012]99號，收載于衛(wèi)生部頒《藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑（第十八冊）》[12]。企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中水分、重量差異項均嚴(yán)于國家標(biāo)準(zhǔn)。工藝規(guī)程執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2020年版，并已建立了從原料（藥材）、輔料、中間體一系列的全過程質(zhì)量控制體系。自取得批準(zhǔn)文號以來，未出現(xiàn)過產(chǎn)品質(zhì)量不合格的情況，每年至少開展一批產(chǎn)品的留樣考察，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。近5年無國家質(zhì)量抽檢不合格，市場抽檢及藥監(jiān)日常監(jiān)督抽檢合格率100%。制藥企業(yè)2019年通過新版GMP再認(rèn)證，以及澳大利亞TAG的再認(rèn)證。雞骨草膠囊曾榮獲國家醫(yī)藥管理總局優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品獎、“國家優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品”銀獎等榮譽(yù)，是廣西名牌產(chǎn)品。該藥自1981年以來，對毛雞骨草[13]規(guī)范化種植、藥品品質(zhì)提升及質(zhì)量控制技術(shù)研究、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及創(chuàng)新藥物研究等進(jìn)行了系列上市后研究，但隨著同類藥物增多，該藥的臨床價值和優(yōu)勢日趨模糊。為明確雞骨草膠囊治療乙型肝炎、膽囊炎（肝膽濕熱證）的臨床價值以及優(yōu)勢特色，本研究對該藥進(jìn)行臨床綜合評價研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機(jī)檢索雞骨草膠囊相關(guān)文獻(xiàn)、信息，通過全面、系統(tǒng)地收集證據(jù)、信息構(gòu)建證據(jù)體。資料來源包括中外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、藥品說明書、政府網(wǎng)站、專業(yè)網(wǎng)站、企業(yè)網(wǎng)站及公共網(wǎng)絡(luò)資源以及灰色文獻(xiàn)。檢索的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、Cochrane Library。采用主題檢索，中文檢索詞為“雞骨草膠囊”，英文檢索詞為“JiGuCaoJiaoNang（YuLin）”和“JiGuCao capsule”，檢索時限自建庫至2021年4月。對檢索文獻(xiàn)、信息進(jìn)行閱讀、分類、系統(tǒng)梳理。同時，采用問卷調(diào)查、專家訪談、專家會議等研究方法，進(jìn)一步對研究資料進(jìn)行補(bǔ)充、研判、共識。

1.2 評價方法

遵照國家衛(wèi)健委發(fā)布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021版試行）》[14]和《中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范》及報告規(guī)范[15-16]，主要評價內(nèi)容包括：安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性以及中醫(yī)藥特色，再運(yùn)用多準(zhǔn)則決策模型（multi criteria decision analysis，MCDA）進(jìn)行臨床價值綜合評價。通過對全國范圍內(nèi)135名權(quán)威專家開展專家問卷、賦權(quán)而建立臨床綜合評價指標(biāo)體系，專家學(xué)科領(lǐng)域包括衛(wèi)生政策及方法學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、中醫(yī)臨床各科、臨床藥學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計以及中醫(yī)基礎(chǔ)理論等，在此基礎(chǔ)上采用層次分析法確定各級指標(biāo)權(quán)重，并經(jīng)過5輪專家論證達(dá)成共識。依據(jù)該模型研制了中成藥臨床證據(jù)和價值評估軟件（CSC 2.0），輸入綜合評價各指標(biāo)評分即可計算各維度評分和綜合評分，并按照從優(yōu)到差分為A、B、C、D 4個等級。

文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選以及證據(jù)質(zhì)量評價采用雙人評價、意見不同時由具有高級技術(shù)職稱的第3名專業(yè)人員決策。分別采用Cochrane ROB工具1.0、AMSTAR對隨機(jī)對照試驗（randomized ccontrolled trial，RCT）、系統(tǒng)評價和Meta分析報告的質(zhì)量進(jìn)行評價，采用文獻(xiàn)嚴(yán)格評價技能方案（critical appraisal skills programme，CASP）對經(jīng)濟(jì)性研究質(zhì)量進(jìn)行評價，采用證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級[17-19]。最后評價結(jié)果和報告內(nèi)容由內(nèi)部專家會議進(jìn)行全面審定，所有評價相關(guān)原始記錄存檔備查，以保障評價過程嚴(yán)謹(jǐn)性和質(zhì)量可靠性。

2 結(jié)果

2.1 安全性

2.1.1 證據(jù)概述

（1）安全性信息：雞骨草膠囊安全性證據(jù)來自文獻(xiàn)報告、RCT及其Meta分析、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）數(shù)據(jù)以及非臨床安全性實驗等。1）藥品說明書“不良反應(yīng)”“禁忌”及“注意事項”均為尚不明確，于2020年主動更新，增加了“藥品上市許可持有人”信息。按照年銷售金額約2700萬元、70%藥品使用率計，預(yù)估每年接受治療的人數(shù)約13萬。上市40余年，接受治療人數(shù)約500萬。自上市以來，未發(fā)現(xiàn)用藥差錯及事故。從未被國家藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)中心通報。2）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2018—2020年共收到41例不良反應(yīng)報告，其中2018年7例，2019年12例，2020年22例；均為非預(yù)期一般個案報告，主要累及胃腸道，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐、頭暈、皮疹。3）定期安全性更新報告表。①藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）/ 不良事件（adverse drug events，ADE）特點(diǎn)：2015—2020年共收到SRS個案報告66例，均為一般個案報告，主要累及胃腸道，臨床表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐、頭暈、皮疹，轉(zhuǎn)歸情況為好轉(zhuǎn)或痊愈，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。按照SRS報告例數(shù)和近5年銷售量估算的ADR發(fā)生率為0.001 4%；②影響因素：66例ADR/ADE報告中，男女比例為0.7∶1，年齡均在30～59歲，中年居多，均為懷疑用藥，無合并用藥，有極個別不合理用藥情況，如未按說明書用法、用量服用；③文獻(xiàn)檢索：未檢索到與雞骨草膠囊潛在風(fēng)險有關(guān)的文獻(xiàn)。4）雞骨草膠囊治療肝炎系統(tǒng)評價納入3篇文獻(xiàn)，1篇報道未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，另2個研究均未報告不良反應(yīng)發(fā)生情況。按照AMSTAR的條目對系統(tǒng)評價質(zhì)量進(jìn)行評價，該文獻(xiàn)研究方法較規(guī)范，可信度為“中級”，但由于納入的RCT數(shù)量非常少，只有1篇RCT報告了安全性信息，無法進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析，安全性需要更多的臨床研究以及其他形式的證據(jù)支持。

（2）藥物警戒與風(fēng)險管理：根據(jù)該藥安全性數(shù)據(jù)、組方藥性，主要風(fēng)險來自胃腸道反應(yīng)，可能由于藥性偏寒涼，容易引起虛寒體質(zhì)等患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)予警戒。藥品生產(chǎn)企業(yè)成立了藥物警戒部和藥品安全委員會，設(shè)置了專人專崗，建立了完善的質(zhì)量管理體系，以及涵蓋原材料采購相關(guān)內(nèi)容的風(fēng)險管理文件，建立了不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度及藥物警戒年度報告制度，每年撰寫并提交年度報告，每5年上報《定期安全性更新報告》，定期進(jìn)行安全性文獻(xiàn)檢索，以及按要求開展說明書更新工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)近3年無因產(chǎn)品不合格而被召回的情況，未有被藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)通報的情況，未有被藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)約談的情況，無其他品種召回、通報、約談的相關(guān)情況發(fā)生。按照相關(guān)要求開展風(fēng)險識別與評估，對已識別藥品風(fēng)險（惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等）及時撰寫風(fēng)險最小化計劃，并及時向公眾傳達(dá)藥品安全性新信息。

（3）非臨床安全性信息：急性毒性實驗顯示，小鼠ig給予雞骨草膠囊的最大耐受量為220.9 g/kg（折合生藥計），相當(dāng)于臨床劑量的381倍。長期毒性實驗顯示，以相當(dāng)于臨床劑量的10、50倍劑量的雞骨草膠囊ig給予大鼠連續(xù)24周，結(jié)果表明按臨床劑量使用雞骨草膠囊是安全的。

2.1.2 證據(jù)評價 從證據(jù)的充分性和已知風(fēng)險2個方面評價。根據(jù)分級原則和標(biāo)準(zhǔn)，雞骨草膠囊安全性證據(jù)充分性評為B級，表明雞骨草膠囊安全性證據(jù)比較充分，安全性結(jié)論較明確?；阡N售數(shù)據(jù)估算的ADR發(fā)生率為0.001 4%，無嚴(yán)重ADR。已知風(fēng)險評為A級。經(jīng)CSC軟件計算，雞骨草膠囊安全性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.75，評為A級，即基于現(xiàn)有研究，認(rèn)為風(fēng)險可控、安全性好。

斜向紅色虛線為安全性證據(jù)與風(fēng)險的平衡線，平衡線穿過的虛線格表示證據(jù)與風(fēng)險平衡；平衡線下方的虛線格表示在目前已知的風(fēng)險下研究較為充分

2.2 有效性

2.2.1 證據(jù)概述

（1）上市前臨床研究：雞骨草膠囊Ⅲ期臨床試驗按照《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》和《中藥新藥治療膽囊炎的臨床研究指導(dǎo)原則》共完成360例治療觀察，其中急、慢性肝炎共240例，急性肝炎療效標(biāo)準(zhǔn)“有效”為主要證候群消失；肝脾腫大消失或回縮，肝區(qū)無明顯壓痛和叩痛；肝功能檢查正常；見癥積分減少70%以上。慢性肝炎療效標(biāo)準(zhǔn)“有效”為主要證候群消失或基本消失；肝脾腫大穩(wěn)定不變，且無明顯壓痛及叩痛；肝功能檢查正?；蛟迪陆?0%以上；見癥積分減少70%以上。未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)為“無效”。結(jié)果急性甲型肝炎60例，有效率為100%；急性乙型肝炎60例，有效率為100%；慢性遷延性肝炎60例，有效率85%；慢性活動性肝炎60例，有效率為70%。急性肝炎總有效率為100%，慢性肝炎總有效率為77.5%。雞骨草膠囊治療急慢性膽囊炎120例，療效判定標(biāo)準(zhǔn)“痊愈”為癥狀、體征完全消失或基本消失，體溫、血象恢復(fù)正常，B超影像正常，見證積分減少91%以上；“顯效”為癥狀、體征完全消失或基本消失，體溫、血象恢復(fù)正常，B超影像明顯改善，見證積分減少61%～90%；“有效”為癥狀、體征明顯改善，體溫、血象基本正常，B超影像有改善，見證積分減少31%～60%；“無效”為達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。急性膽囊炎療效標(biāo)準(zhǔn)無體溫、血象要求。結(jié)果急性膽囊炎60例，顯效率、有效率分別為11.7%、63.3%，總有效率為75%；慢性膽囊炎60例，顯效率、有效率分別為13.3%、56.7%，總有效率為70%。360例患者均進(jìn)行了血尿便常規(guī)檢查和心肝腎功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和毒副作用。

（2）上市后臨床研究：雞骨草膠囊治療乙型肝炎的系統(tǒng)評價納入3篇文獻(xiàn)，包括273例患者（試驗組137例，對照組136例），Meta分析納入2篇[6,20]，2組研究間的同質(zhì)性較好（＝0.95，2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并分析。試驗組采用雞骨草膠囊聯(lián)合恩替卡韋片，對照組單用恩替卡韋片。治療48周后，試驗組血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對照組（RR＝1.97，95% CI [1.31，2.95]，＝0.001），試驗組的乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA水平低于對照組（MD＝?0.98，95% CI [?1.12，?0.83]，＜0.000 01），試驗組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平（MD＝?16.25，95% CI [?18.31，?14.20]，＜0.000 01）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平（MD＝?9.56，95% CI [?10.99，?8.13]，＜0.000 01）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）水平（MD＝?10.50，95% CI [?11.89，?9.11]，＜0.000 01）均低于對照組，雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎具有良好的效果。1篇治療急性肝炎的文獻(xiàn)報道了治療顯效率[21]，干預(yù)措施為雞骨草膠囊＋對癥治療對癥治療，分析結(jié)果顯示二者療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異（MD＝1.62，95% CI [0.80，3.27]，＝0.18）。雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎，可以改善膽囊炎患者臨床癥狀體征、改善B超檢查膽囊壁及收縮功能[22-23]。

2.2.2 證據(jù)評價 從證據(jù)質(zhì)量和證據(jù)價值2個方面進(jìn)行評價，證據(jù)質(zhì)量評價按照GRADE證據(jù)體系，雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎有效性證據(jù)評為C級；雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎有效性證據(jù)評為D級。證據(jù)價值按照PICOS原則衡量，即participants（研究對象）、intervention（干預(yù)）、control（對照）、outcome（結(jié)局）、study design（研究設(shè)計），先計算證據(jù)價值的效用分?jǐn)?shù)，再按照等頻離散化原則分級。有效性證據(jù)綜合以證據(jù)價值為橫坐標(biāo)，證據(jù)質(zhì)量為縱坐標(biāo)，構(gòu)建象限系，如圖2所示。經(jīng)CSC軟件計算，有效性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.57，評為B級。

圖2 有效性證據(jù)價值-質(zhì)量矩陣

2.3 經(jīng)濟(jì)性

2.3.1 證據(jù)概述

（1）治療慢性乙型肝炎預(yù)算影響分析：由中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院所做雞骨草膠囊預(yù)算影響分析報告顯示，以全國為例，對于城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險和城鄉(xiāng)居民醫(yī)保的總參保人，假設(shè)雞骨草膠囊進(jìn)入醫(yī)保目錄后，醫(yī)?；痍P(guān)于慢性乙型肝炎治療中成藥費(fèi)用的總支出在2021—2023年可分別減少56.42萬元、304.73萬元和639.12萬元。對于城鎮(zhèn)職工醫(yī)保參保人而言，2021—2023年醫(yī)保基金支出可減少13.72萬元、74.08萬元和155.38萬元；對于城鄉(xiāng)居民醫(yī)保的參保人而言，3年基金支出可分別減少42.70萬元、230.65萬元和483.74萬元。而我國乙型肝炎患者每年需支付藥物費(fèi)用約2.25萬元/人，按照當(dāng)年我國城市平均收入2.88萬元/人計算，則乙型肝炎患者需要支付的藥費(fèi)已超過個人收入的40%，屬于災(zāi)難性醫(yī)療支出?！堵砸倚透窝追乐沃改希?019年版）》指出，我國慢性乙型肝炎患者約2000萬～3000萬例，絕大多數(shù)乙型肝炎患者需要進(jìn)行長期、規(guī)范的藥物治療緩解和控制病情。因此，將具有臨床療效的雞骨草膠囊納入醫(yī)保報銷范圍，可以減輕醫(yī)?；鸬闹С鰤毫?，同時減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對加強(qiáng)慢性乙型肝炎患者的規(guī)范治療以及醫(yī)?；鸬目沙掷m(xù)發(fā)展具有重大意義。研究結(jié)論認(rèn)為，考慮到我國慢性乙型肝炎患者人數(shù)的增加、慢性乙型肝炎臨床治療中對中醫(yī)藥的需求和醫(yī)療費(fèi)用的上漲，若將雞骨草膠囊納入醫(yī)保藥品目錄不僅可以增加醫(yī)生和患者對治療慢性乙型肝炎中成藥的選擇，也減少了醫(yī)?；鸬闹С觥?/p>

（2）治療膽囊炎的預(yù)算影響分析：中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所通過建立預(yù)算影響模型（研究時限2021—2023年），評價雞骨草膠囊用于治療慢性膽囊炎對醫(yī)保基金可能帶來的預(yù)算影響。如果雞骨草膠囊納入醫(yī)保乙類藥品目錄，2021—2023年使用中成藥治療慢性膽囊炎的藥品總費(fèi)用分別為19 139.51萬元、19 251.31萬元和19 501.67萬元，其中醫(yī)保支付金額分別為6 603.13萬元、6 641.70萬元和6 728.08萬元；雞骨草膠囊的藥費(fèi)分別為1 776.49萬元、2 231.72萬元和2 804.83萬元。綜合考慮，2021—2023年對醫(yī)保基金的凈增長分別為452.14萬元、504.19萬元和584.43萬元。預(yù)算影響分?jǐn)偟矫總€參保人分別為增加0.05、0.05和0.05元。研究結(jié)論認(rèn)為，基于研究結(jié)果整體來說，報銷雞骨草膠囊用于治療慢性膽囊炎后對醫(yī)?？傤A(yù)算的影響有限，且每年支出增加的額度較??；分?jǐn)偟矫總€參保人，增加的醫(yī)?；I資壓力和患者負(fù)擔(dān)較小。

2.3.2 證據(jù)評價 通過綜合證據(jù)質(zhì)量和價值評價來獲得。經(jīng)濟(jì)性證據(jù)的質(zhì)量通過CASP清單來進(jìn)行評價。根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)，計算CASP清單12條目得分的均值，結(jié)果雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎經(jīng)濟(jì)性證據(jù)質(zhì)量評分為0.67。經(jīng)濟(jì)性價值評價主要看研究結(jié)果中是否能夠提供成本節(jié)約證據(jù)，節(jié)約社會總成本，減少醫(yī)療衛(wèi)生資源消耗，根據(jù)研究報告的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果打分，分?jǐn)?shù)判定區(qū)間為0～1分。雞骨草膠囊經(jīng)濟(jì)性價值評分為0.75。

綜合經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)質(zhì)量評價和經(jīng)濟(jì)性價值評價，通過對二者得分加權(quán)求和，獲得經(jīng)濟(jì)性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)。經(jīng)CSC軟件計算，經(jīng)濟(jì)性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)為0.73，評為B級，表示經(jīng)濟(jì)性結(jié)果較好，能夠根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)說明相對經(jīng)濟(jì)性；證據(jù)報告比較充分、結(jié)果較明確。

2.4 創(chuàng)新性

2.4.1 創(chuàng)新性概述

（1）臨床創(chuàng)新性：雞骨草膠囊功能為疏肝利膽、清熱解毒。針對急、慢性肝炎、膽囊炎的核心病機(jī)和主要證候——肝膽濕熱進(jìn)行治療[24-25]，肝膽同治，活血抗纖維化，具有保肝降酶、抗炎鎮(zhèn)痛、退黃疸、抗肝纖維化等功效，適用于急、慢性肝炎的早期和中期階段和膽囊炎的輕、中癥，特別適用于肝炎合并膽囊炎的患者。對改善癥狀、體征和生化檢測方面均有療效，作用全面。方中君藥毛雞骨草是廣西特色藥材，也是主要創(chuàng)匯產(chǎn)品，其藥效成分為皂苷、黃酮、生物堿類物質(zhì)。其中，雞骨草皂苷有一定的保肝、護(hù)肝作用，黃酮類化合物則具有擴(kuò)血管、調(diào)血脂、抗氧化、抗凝血、清除自由基、治療白血病、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗輻射等作用且不良反應(yīng)較少。藥理學(xué)研究證明其具有保肝作用、抗病毒和抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)血脂、清除自由基、腸道平滑肌調(diào)節(jié)作用。雞骨草中的相思子堿、相思子皂醇、大豆甾醇等關(guān)鍵成分可通過干預(yù)雌激素受體α基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3、JUN等靶標(biāo)，調(diào)節(jié)乙型肝炎信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子1信號通路及內(nèi)分泌抗性等通路發(fā)揮治療乙型肝炎作用[26]。

與同類藥品比較，雞骨草膠囊的優(yōu)勢體現(xiàn)在：①消炎、利膽、退黃、降酶、抗纖維化，作用全面，因此適用于肝炎、膽囊炎，且急性期和慢性都可以應(yīng)用；②肝膽同治，既可治肝又可治膽，利膽有利于肝病好轉(zhuǎn)，尤其適用于合并膽囊炎的患者；③日服用費(fèi)用相對較低，具有較好的經(jīng)濟(jì)性。從病機(jī)及主要證候來說，雞骨草膠囊針對急、慢性肝炎和膽囊炎主要病機(jī)肝膽濕熱證，作為中成藥與個體化辨證論治方劑在精準(zhǔn)治療方面還存在一定差距，但普適性方面有優(yōu)勢，臨床可以根據(jù)病情需要選擇應(yīng)用或聯(lián)合用藥。

（2）企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性：制藥企業(yè)廣西玉林制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司始建于1956年，是國家商務(wù)部首批認(rèn)定的“中華老字號”企業(yè)，專注中成藥的研發(fā)與生產(chǎn)和銷售，通過不斷優(yōu)化企業(yè)管理體系，保證企業(yè)的創(chuàng)新性。①創(chuàng)建名優(yōu)產(chǎn)品中藥雞骨草膠囊主要原料藥材毛雞骨草基地，帶動2300多農(nóng)戶種植毛雞骨草，采取公司＋農(nóng)戶的方式，從播種、管理、收購“一條龍”服務(wù)，保證藥材供應(yīng)。②創(chuàng)建覆蓋全國的銷售網(wǎng)絡(luò)，與國內(nèi)頭部物流企業(yè)訂立運(yùn)輸協(xié)議，統(tǒng)一配送，保證藥品質(zhì)量。公司還具有自營進(jìn)出口權(quán)，遠(yuǎn)銷30多個國家和地區(qū)。③藥品均貼有電子監(jiān)管碼，一盒（最小包裝）一碼，可以跟蹤每盒藥品的生產(chǎn)、銷售、流通情況。④保障藥品有效：對所有原輔料、中間產(chǎn)品及成品均制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗程序，嚴(yán)控原輔料的準(zhǔn)入及產(chǎn)品放行。⑤實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。⑥建立中藥材經(jīng)營子公司，保障原材料供應(yīng)，同時降低采購成本。

（3）產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性：始終堅持以市場為導(dǎo)向，項目為載體，加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研的聯(lián)合。從藥材資源管理、通過自動化的生產(chǎn)設(shè)備實現(xiàn)生產(chǎn)管理智能化和信息化，積極采用新工藝、新技術(shù)、新材料、新設(shè)備促進(jìn)綠色生產(chǎn)，采用指紋圖譜檢測嚴(yán)格控制產(chǎn)品質(zhì)量[27]，創(chuàng)建廣西現(xiàn)代中藥工程技術(shù)研究中心以及院士工作站，獲得國家發(fā)明專利8項，通過精干高效的生產(chǎn)管理模式，提供多元化購買渠道，提高藥品可及性。

2.4.2 創(chuàng)新性評價 將臨床創(chuàng)新性、企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性評分的3個一級指標(biāo)以及保障供應(yīng)的措施創(chuàng)新、產(chǎn)能及其可擴(kuò)展性、基層銷售渠道覆蓋措施、ADR反饋渠道創(chuàng)新、生產(chǎn)銷售流通成本控制措施創(chuàng)新、制藥工業(yè)創(chuàng)新、生產(chǎn)工藝創(chuàng)新、科技研發(fā)創(chuàng)新等18個二級指標(biāo)得分帶入CSC軟件計算，創(chuàng)新性等級評為B級。

2.5 適宜性

2.5.1 證據(jù)概述 雞骨草膠囊適宜性的證據(jù)通過問卷調(diào)查獲得，采用問卷星APP實施，調(diào)查具有雞骨草膠囊使用經(jīng)驗的醫(yī)護(hù)人員和患者真實的用藥體驗。調(diào)查范圍涉及全國21個省市自治區(qū)，在地域、醫(yī)院等級等方面具有代表性。醫(yī)護(hù)版共調(diào)查具有藥品使用經(jīng)驗的醫(yī)護(hù)人員123人，患者版共調(diào)查197名雞骨草膠囊的使用者。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，雞骨草膠囊在配制及給藥方便度、不良反應(yīng)救治難易、個體化治療、藥品特性與用法、供應(yīng)和儲運(yùn)方便度方面評價為適宜性較好；在醫(yī)護(hù)版政策與宣傳促銷，患者版的安全性和經(jīng)濟(jì)性影響、藥品信息影響方面適宜性一般?？傮w評價適宜性比較好。

2.5.2 證據(jù)評價 根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果，對等級資料賦分后，計算各領(lǐng)域的平均分作為各領(lǐng)域得分。醫(yī)護(hù)版5個項目（配制及給藥難易、不良反應(yīng)救治難易、個體化方案、技術(shù)與管理要求、政策與宣傳要求）及患者版4個項目（藥品特性與用法是否方便使用、安全性和經(jīng)濟(jì)性是否影響用藥、藥品信息的影響、供應(yīng)與貯運(yùn)是否方便用藥）的加權(quán)平均分作為適宜性得分。經(jīng)CSC軟件計算，適宜性評分為0.72分，評為B級，表示適宜性較好，基本滿足臨床用藥需求。

2.6 可及性

2.6.1 證據(jù)概述

（1）適應(yīng)證療程費(fèi)用：治療急性肝炎/慢性膽囊炎（28 d療程）188.2元，治療慢性肝炎（90 d療程）604.8元，治療急性膽囊炎（10 d療程）67.2元。不需要特殊條件儲存或運(yùn)輸；使用時不需要對患者采取特別的藥物監(jiān)測或相關(guān)生理指標(biāo)檢測，不會增加醫(yī)療成本。

（2）可負(fù)擔(dān)性：雞骨草膠囊限定日費(fèi)用（defined daily dose consumption，DDDc）為2.48元/d。根據(jù)國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)，2020年全國城鎮(zhèn)和農(nóng)村居民人均可支配收入中位數(shù)分別為40 378元和15 204元[28]。雞骨草膠囊的療程費(fèi)用為治療急性肝炎/慢性膽囊炎188.2元，國家乙類醫(yī)保產(chǎn)品城鎮(zhèn)報銷80%、農(nóng)村報銷70%。應(yīng)用雞骨草膠囊治療，城鎮(zhèn)/農(nóng)村居民治療費(fèi)用占比為0.09%/0.37%，每天治療費(fèi)用占城鎮(zhèn)/農(nóng)村居民人均可支配日收入的1.21%/3.22%，具有良好的可負(fù)擔(dān)性。

（3）可獲得性：雞骨草膠囊銷往全國28個省/自治區(qū)/直轄市，16 292家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。主要在藥店銷售，并在等級醫(yī)院配備：三級醫(yī)院配備比例0.32%，二級醫(yī)院0.80%，一級醫(yī)院1.68%。劑型和運(yùn)輸、貯藏要求適合基層臨床應(yīng)用。

雞骨草膠囊產(chǎn)能約為3.6億粒/年。方中人工牛黃為人工合成，豬膽汁為養(yǎng)殖業(yè)生產(chǎn)，其他均為種植品種，分布廣泛，藥材資源極其豐富。企業(yè)建立了毛雞骨草、莪術(shù)、郁金、梔子、土茯苓等藥材規(guī)范化種植基地666.67公頃，為持續(xù)生產(chǎn)供應(yīng)臨床使用提供了保障。不存在短缺或季節(jié)性供應(yīng)，不會因產(chǎn)地限制而影響及時獲得，具有良好的可獲得性。

2.6.2 證據(jù)評價 綜合藥品價格水平B級、可負(fù)擔(dān)性A級和可獲得性B級，代入CSC計算，雞骨草膠囊可及性分?jǐn)?shù)為0.69，評為A級，可及性好。

2.7 中醫(yī)藥特色

2.7.1 理論特色 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病毒性肝炎由濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時發(fā)病，其病機(jī)特點(diǎn)是熱疫毒隱伏血分，引發(fā)濕熱蘊(yùn)結(jié)，肝膽濕熱證為本病常見證候。在慢性肝炎的治療中運(yùn)用利膽法具有重要的理論和實踐意義。肝臟與膽腑生理密切相關(guān)，病理交互影響，故慢性肝炎多為肝膽同病。膽腑不清，肝無寧日，只有重視疏利膽腑，肝膽同治，方可達(dá)到穩(wěn)定肝功能、縮短慢性肝炎病程的目的。利膽可調(diào)整膽腑功能，改善和消除肝病及膽所致膽腑瘀滯，緩解肝臟因膽汁排泄不暢所致的負(fù)擔(dān)和壓力，使膽氣通暢，膽汁得以注精于小腸“行津液”“化水谷”。因此，在慢性肝炎治療上，有黃疸時應(yīng)利膽，無黃疸時亦應(yīng)利膽，利膽可以保肝，利膽可以改善消化道癥狀。

2.7.2 人用經(jīng)驗 雞骨草膠囊是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，在治療肝炎臨床驗方的基礎(chǔ)上研制開發(fā)的。采用廣西地道藥材毛雞骨草，疏肝利膽、清熱解毒、肝膽同治，適合急性、慢性肝炎和膽囊炎肝膽濕熱證的病機(jī)，療效顯著，具有鮮明的中醫(yī)藥特色。列為《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2020版）的清肝膽濕熱劑乙類品種，《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）》推薦其治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎，被中華中醫(yī)藥學(xué)會《膽囊炎中醫(yī)診療共識意見（2017年）》列入膽囊炎的常用中成藥[4,29-30]。

2.7.3 中醫(yī)藥特色維度評價 中醫(yī)藥特色主要考察中醫(yī)藥理論內(nèi)涵（證候、配伍、民族藥等）和人用經(jīng)驗（經(jīng)典名方、大樣本臨床研究），評價結(jié)果分為0～＋＋＋4個等級，雞骨草膠囊評為中醫(yī)藥特色＋，有中醫(yī)藥特色。

2.8 臨床價值綜合評價

將以上“6＋1”維度評價結(jié)果通過CSC V2.0軟件代入MCDA模型分析，臨床綜合價值為0.71分，為B級。雞骨草膠囊治療乙型肝炎、慢性膽囊炎（肝膽濕熱證）臨床價值較好，有中醫(yī)藥特色。臨床價值綜合評價雷達(dá)圖見圖3。

3 討論

藥品臨床綜合評價是藥品供應(yīng)保障決策的重要技術(shù)工具，其標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、科學(xué)化、同質(zhì)化可助力藥事服務(wù)質(zhì)量的提升，保障臨床基本用藥的供應(yīng)與規(guī)范使用，控制不合理藥品的費(fèi)用支出，更好地滿足人民群眾用藥的需求和國家藥物政策決策的需要[31]。評價過程包括證據(jù)收集和綜合分析決策2個階段，證據(jù)來源于文獻(xiàn)分析、問卷調(diào)研、真實世界數(shù)據(jù)分析等，綜合分析決策可采用德爾菲法、層次分析法、多準(zhǔn)則決策分析法等方法。藥品綜合評價的維度方面，《中國藥品綜合評價指南參考大綱》中主要評價安全性、有效性、藥品質(zhì)量、藥品原料、藥品工藝、藥品包材、藥品順應(yīng)性、藥物經(jīng)濟(jì)性、藥物臨床價值9項內(nèi)容；第2版則修訂為安全性、有效性、體內(nèi)藥學(xué)特性、藥品質(zhì)量、藥品順應(yīng)性、臨床藥物經(jīng)濟(jì)性、藥物臨床價值、藥品信息服務(wù)8項；《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》進(jìn)一步精簡為安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性。在此框架下，《中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范》采用“6＋1”模式，增加了“中醫(yī)藥特色”維度的評價。不同機(jī)構(gòu)也提出了更多的規(guī)范和建議[32]。綜合評價以價值為基礎(chǔ)的衛(wèi)生決策不僅取決于經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，還取決于政治、倫理、效率、公平、質(zhì)量、安全等多種其他因素，這就需要采用多準(zhǔn)則決策分析。MCDA的理論與方法學(xué)已被國內(nèi)的高校和科研機(jī)構(gòu)應(yīng)用于藥品招標(biāo)采購、基本藥物目錄和醫(yī)療保險藥品報銷目錄的藥品遴選，以及臨床治療方法的評價和醫(yī)療保險方案的選擇[33]。因此，基于不同的決策需求，綜合評價的維度、權(quán)重和結(jié)果會有所不同。目前，藥品安全性和有效性的研究較多，經(jīng)濟(jì)性評價研究逐漸增加，而綜合6個維度進(jìn)行藥品綜合評價的相關(guān)研究仍不多。研究方法以系統(tǒng)綜述、Meta分析、臨床觀察性研究和回顧性研究較為多見[34]。

安全性、有效性、中醫(yī)藥特色是中成藥內(nèi)部屬性，以紅色表示；經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、可及性、適宜性是外部屬性，以藍(lán)色表示

本研究采用《中成藥臨床綜合評價技術(shù)規(guī)范》評價框架對雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎及膽囊炎的臨床價值進(jìn)行綜合評價，該評價體系經(jīng)全國百余位多學(xué)科專家賦權(quán)、論證，融合中醫(yī)藥特色，通過“6＋1”維度進(jìn)行綜合評價[35]。評價結(jié)果顯示，雞骨草膠囊具有良好的臨床有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性和創(chuàng)新性，安全性和可及性優(yōu)異，有中醫(yī)藥特色。本研究結(jié)果基于循證證據(jù)，隨著藥品開發(fā)研究的深入以及證據(jù)的不斷更新，對藥品的評價將產(chǎn)生新的認(rèn)識。通過本次評價，梳理了雞骨草膠囊的研究成果，對該藥的臨床價值和精準(zhǔn)定位有了更清晰的認(rèn)知，同時提示研究者和藥品生產(chǎn)企業(yè)今后應(yīng)進(jìn)一步提升有效性證據(jù)級別，開展大樣本、多中心的真實世界研究，加強(qiáng)中醫(yī)藥特色的挖掘和整理，通過療效機(jī)制研究提升臨床創(chuàng)新性、增強(qiáng)藥品科學(xué)內(nèi)涵。

4 結(jié)論

雞骨草膠囊臨床價值較好，建議按程序有條件轉(zhuǎn)化為基本臨床用藥管理的相關(guān)政策結(jié)果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical comprehensive evaluation of Jigucao Capsules based on multi criteria decision analysis

LIU Huan, LI Yuan-yuan, XIE Yan-ming, CUI Xin

Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To comprehensively evaluate the clinical value of Jigucao Capsule (雞骨草膠囊) in the treatment of hepatitis B and cholecystitis (liver and gallbladder dampness and heat syndrome) and clarify the precise clinical positioning.Comprehensively and systematically search and collect the research literature and information of Jigucao Capsule, combine qualitative research with quantitative research methods, evaluate the evidence and quality of the safety, effectiveness, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, and evaluate the clinical value of the medicine by using the multi criteria layer decision analysis model (MCDA) and the Chinese patent medicine clinical evidence and value evaluation software.Multi source safety evidence showed that adverse drug reaction (ADR) of this drug mainly involveed the gastrointestinal tract. The incidence of ADR was about 0.0014%, and the safety rating was A. RCT and Meta-analysis showed that Jigucao Capsule combined with entecavir tablets could improve the negative rate of serum hepatitis B e antigen (HBeAg) and reduce the levels of HBV DNA, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and total bilirubin (TBIL) in patients with chronic hepatitis B; Treatment of cholecystitis can improve clinical symptoms and signs, gallbladder wall and contractile function; The effectiveness was rated as B. The budget impact analysis showed that the drug was included in the scope of medical insurance reimbursement, which can reduce the expenditure pressure of medical insurance fund, reduce the economic burden of patients, and was conducive to the standardized treatment of patients and the sustainable development of the fund. The economic evaluation was B. Aiming at the liver and gallbladder damp heat syndrome, it had the effects of protecting liver and reducing enzymes, anti inflammation and analgesia, reducing jaundice, and anti liver fibrosis. It was suitable for the early and middle stage of acute and chronic hepatitis, and for the mild and moderate symptoms of cholecystitis, especially for the patients with hepatitis and cholecystitis, with clinical innovation; It had service innovation in terms of supply guarantee and capacity expansion; The industrial innovation was better reflected in the enterprise concept, information feedback and communication; It had obtained eight national invention patents; Innovation was rated as B. The suitability of the drug was evaluated as good in terms of convenience of preparation and administration, difficulty in treatment of adverse reactions, individualized treatment, drug characteristics and usage, convenience of supply, storage and transportation, and the suitability was evaluated as B. The daily treatment cost accounts for 1.21%/3.22% of the per capita disposable daily income of urban/rural residents, which was well affordable; It was sold in 28 provinces and cities nationwide, covering 16292 terminals, with good availability; Accessibility was rated as A. It was composed of 10 kinds of traditional Chinese medicines, such as Maojigucao (), which had been used in clinical practice for nearly 50 years. The liver and gallbladder were treated together and different diseases were treated together, reflecting the characteristics of traditional Chinese medicine. Based on the existing research, the comprehensive clinical evaluation was grade B, with characteristic of traditional Chinese medicine +.Jigucao Capsule has good clinical value. It is suggested that it can be converted into relevant policy results of basic clinical medication management according to the procedure.

Jigucao Capsules; clinical comprehensive evaluation; multi-criteria decision analysis (MCDA); post marketing evaluation; evidence based medicine; health technology assessment

R285.64

A

0253 - 2670(2023)16 - 5312 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.020

2023-02-20

中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程重大攻關(guān)項目（CI2021A00702）；國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”項目（2018YFC1707400）

劉 峘，副研究員，研究方向為中醫(yī)藥循證評價。E-mail: huananne@sina.com

謝雁鳴，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥上市后評價研究。E-mail: ktzu2018@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]