唐文軍，王名法，呂曉婷，羅靖茹，林舒，閆其星

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2病理科，3藥學(xué)部，?？?5703110

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種罕見的起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的低至中等級別惡性腫瘤。Dail 等[1]于1975 年首次報(bào)道本病，Weiss 和Enzinger[2]根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源于1982 年將其命名為EHE。EHE 可發(fā)生于全身多個(gè)部位，其中肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，P-EHE）極為罕見[3-4]，目前無標(biāo)準(zhǔn)治療策略[5]。本文報(bào)道2 例采用安羅替尼治療的P-EHE 患者，結(jié)合既往文獻(xiàn)，對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、病理特征、發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后進(jìn)行分析，旨在加深對本病的認(rèn)識，為其診斷與治療提供參考。

1 病歷資料

病例1：患者女，48 歲，自2020 年3 月開始出現(xiàn)左胸部隱痛并多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，鎮(zhèn)痛治療及理療后效果欠佳。因“左胸痛加重2 周”于2020 年11月3 日于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診。查體：左胸輕度塌陷，左肺呼吸音減低。胸部CT 示：左肺體積縮小，左側(cè)胸膜稍增厚。繼續(xù)給予鎮(zhèn)痛治療。2021 年1 月12 日，患者因左胸痛加重返院，復(fù)查胸部CT：左側(cè)胸腔包裹性積液，左胸膜增厚，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影（圖1A、1B）。結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性，γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性。診斷為結(jié)核性滲出性胸膜炎，并給予抗結(jié)核治療，效果欠佳。2021 年2 月26日再次因左胸痛返院，胸部CT：右肺上葉、雙肺下葉結(jié)節(jié)較前增多，部分結(jié)節(jié)較前增大，左胸膜增厚，左胸包裹性積液（圖1C、1D）。行肺結(jié)節(jié)穿刺活檢，鏡下見腫瘤細(xì)胞呈散在或條索狀排列，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見空泡，免疫組化示：CD31、CD34、ETS 轉(zhuǎn)錄因子ERG（ETS transcription factor ERG，ERG）、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合IGHM 增強(qiáng)子3（transcription factor binding to IGHM enhancer 3，TFE3）、佛氏白血病病毒整合蛋白1（Friend leukemia virus integration 1，F(xiàn)LI1）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、p53 陽性，鈣網(wǎng)膜蛋白（calretinin）、CK5/6、CK7、結(jié)蛋白（desmin）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、p40、轉(zhuǎn)錄終止因子1（transcription termination factor 1，TTF1）、Napsin A、Wilms 腫瘤蛋白1（Wilms tumor 1，WT1）陰性，Ki-67 為10%，符合EHE（圖2）。于2021 年3 月5 日開始口服安羅替尼（每天12 mg，連用2 周后停藥1 周，3 周為1 個(gè)周期），2021 年4 月20 日療效評估為疾病穩(wěn)定?；颊哂?021 年5 月29 日再次出現(xiàn)左胸痛加重，復(fù)查胸部CT：左乳腺新發(fā)腫塊（圖1E、1F），行乳腺腫塊穿刺活檢，病理符合EHE，支持腫瘤轉(zhuǎn)移，后未予以特殊治療，病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)廣泛腹腔轉(zhuǎn)移并于2021 年8 月20 日死亡。

圖1 病例1治療前后胸部CT圖片

圖2 病例1的病理圖片（免疫組化染色，×200）

病例2：患者女，53 歲，于2019 年5 月開始出現(xiàn)體重下降（每月1.0～1.5 kg），期間多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，未予特殊治療。因“進(jìn)行性消瘦17 月余，發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)10 天”于2020 年10 月20 日就診中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院。門診胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，雙腋下及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。既往無煙酒等不良嗜好，無惡性腫瘤家族史。雙肺查體未見明顯異常。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT：雙肺散在多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)，大者位于左肺上葉尖段，考慮肺癌伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移；右鎖骨區(qū)、縱隔、右肺門異常高代謝結(jié)節(jié)（圖3A、3B）。行肺穿刺活檢，鏡下見梭形細(xì)胞伴上皮樣分化。免疫組化示：波形蛋白（vimentin）、CD31、CD34、ERG、FLI1、B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）陽性，CK5/6、CK、CK7、CD56、TTF1、Napsin A、p40、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）、抗黑色素瘤特異性抗體HMB45、CD38、S-100、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、λ陰性，Ki-67 為30%。病理符合EHE。2020 年11 月25 日開始口服安羅替尼（每天12 mg，連用2 周后停藥1 周，3 周為1 個(gè)周期）。2021 年2 月27 日復(fù)查胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)伴縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)（圖3C、3D），療效評估為疾病進(jìn)展，期間因確診艾滋病未行后線抗腫瘤治療?；颊哂?021 年7 月25 日因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱1 周”就診于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊影，雙肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)（圖3E、3F），給予抗感染治療效果欠佳，于2021 年8 月7 日死亡。

圖3 病例2治療前后胸部CT圖片

2 討論

P-EHE 好發(fā)于中年女性，中位發(fā)病年齡約為40 歲[6]，多數(shù)為體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者可有咳嗽、呼吸困難、胸痛、體重減輕、貧血等非特征性臨床表現(xiàn)[5-7]。CT 常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的沿中小血管和支氣管分布的高密度結(jié)節(jié)影，形態(tài)較規(guī)則，增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化，可伴有肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，累及胸膜時(shí)常有胸膜增厚和胸腔積液[8]。PET/CT 多表現(xiàn)為病灶攝取18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG）增加[9]。病理檢查是確診P-EHE的關(guān)鍵，光鏡下腫瘤細(xì)胞呈巢狀、腺管狀排列，細(xì)胞質(zhì)豐富，可見細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡、Weibel-Palade 小體等特征性結(jié)構(gòu)。免疫組化顯示CD31、CD34、ERG等血管內(nèi)皮標(biāo)志物陽性[10]。

近年來EHE 發(fā)病的分子機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展，約90%的EHE 患者存在常染色體易位t（1；3）（p36；q25），導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1（calmodulin binding transcription activator 1，CAMTA1）和WW 結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1（WW domain containing transcription regulator 1，WWTR1）基因融合并編碼出一種特定的融合轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[11-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，EHE 患者存在Yes1 相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1（Yes1 associated transcriptional regulator，YAP1）和TFE3基因融合并表現(xiàn)出血管生成良好、嗜酸性細(xì)胞質(zhì)豐富等相對獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征[13]。此外，Mascarelli 等[14]研究認(rèn)為EHE 的發(fā)病可能與巴爾通體桿菌慢性感染后激活血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并抑制其凋亡有關(guān)。

目前P-EHE 尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，無癥狀患者可定期隨訪，其中可手術(shù)的部分患者行根治性手術(shù)療效較好[5]。P-EHE 的放療敏感性較差，對有癥狀且無法手術(shù)根治的患者，全身化療成為最常用的治療手段。鉑類、紫杉醇、依托泊苷等多種化療藥物均被使用過，盡管有個(gè)別患者取得一定療效，但整體療效并不確切[3]。

鑒于腫瘤細(xì)胞來源以及血管內(nèi)皮生長因子在P-EHE 發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，抗血管生成藥物似乎是治療轉(zhuǎn)移性P-EHE 的最佳選擇。Belmont 等[15]于2008 年首次報(bào)道1 例P-EHE 患者在依托泊苷聯(lián)合順鉑治療失敗后給予5 個(gè)周期卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療，療效達(dá)部分緩解后繼續(xù)給予貝伐珠單抗維持治療4 個(gè)周期，無進(jìn)展生存期超過13 個(gè)月。此后，陸續(xù)有學(xué)者驗(yàn)證了卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗在治療轉(zhuǎn)移性P-EHE 中的療效[16]。Ye等[17]采用該方案治療2例轉(zhuǎn)移性P-EHE患者，6 個(gè)周期治療后療效均為疾病穩(wěn)定，胸痛、咳嗽等臨床癥狀改善，無進(jìn)展生存期分別為8 個(gè)月和10個(gè)月，總生存期分別為15 個(gè)月和25 個(gè)月，同樣取得了不錯(cuò)的效果。隨著抗血管生成藥物研發(fā)的不斷突破，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼[18]、帕唑帕尼[19]、索拉非尼[20]等開始在P-EHE 治療中進(jìn)行了大膽嘗試，取得了不同程度的療效。然而，并非所有患者均對抗血管生成藥物敏感，Kim 等[21]報(bào)道1 例伴有肝和骨轉(zhuǎn)移的P-EHE 患者，在給予卡鉑、紫杉醇3 個(gè)周期治療后病情進(jìn)展，給予2 個(gè)周期的卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療仍未能控制疾病。Agulnik 等[22]開展的一項(xiàng)開放的Ⅱ期多中心臨床研究中，7 例EHE 患者（其中4 例為P-EHE）在接受貝伐珠單抗治療后，僅有2 例患者部分緩解，中位無進(jìn)展生存期僅為3.8 個(gè)月。

與上述文獻(xiàn)報(bào)道類似，本文報(bào)道的2 例P-EHE患者均為中年女性，胸部CT 均表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，在確診前有相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)反復(fù)就醫(yī)甚至被誤診的經(jīng)歷。安羅替尼是已獲批肺癌適應(yīng)證的新型小分子多靶點(diǎn)抗血管生成藥物[23]，目前已在臨床廣泛使用，其在血管肉瘤的治療中陸續(xù)有成功的案例報(bào)道。Ren 等[24]報(bào)道1 例安羅替尼治療無手術(shù)指征的頭頸部血管肉瘤患者，療效為部分緩解，無進(jìn)展生存期超過10 個(gè)月，取得了不錯(cuò)的效果。Xu 等[25]報(bào)道1 例應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的脾血管肉瘤患者，其療效甚至達(dá)到了完全緩解。本文中2 例患者均口服安羅替尼單藥治療，取得了一定的療效，無進(jìn)展生存期分別為2.8 個(gè)月和3.1 個(gè)月，但總生存期僅有5.6 個(gè)月和8.5 個(gè)月。有研究認(rèn)為，多數(shù)P-EHE 患者預(yù)后良好，5 年生存率約為60%，然而P-EHE 一旦進(jìn)展并伴有體重減輕、貧血、胸腔積液和呼吸道癥狀時(shí)，其生存期明顯縮短，總生存期不足1 年[4-5]。Bagan 等[5]研究顯示，伴有胸腔積液的P-EHE 患者5 年生存率為2%，而合并貧血的患者1 年生存率僅為8%，預(yù)后極差。本文報(bào)道的2 例患者預(yù)后不佳可能與確診時(shí)已伴有疼痛、胸腔積液、體重減輕等癥狀有關(guān)，支持上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論。

綜上所述，P-EHE 是一種罕見的血管源性腫瘤，由于發(fā)病率極低且缺乏特征性臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，極易被誤診。對于晚期P-EHE 患者，應(yīng)用安羅替尼單藥治療取得的療效可能有限，抗血管生成治療聯(lián)合化療可能會(huì)獲得更好的療效。