閆源淵，邢國強(qiáng)，楊懷成，張緩

渭南市第一醫(yī)院1藥劑科，2腫瘤科，陜西 渭南 714000

3西安市閻良區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，西安 7100890

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，多發(fā)于老年人群，其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的80%，居中國大中型城市惡性腫瘤死因首位，多由吸煙、大氣污染、肺部感染等引起，患者可能出現(xiàn)咳血、發(fā)熱、食欲下降、胸部疼痛、呼吸困難等癥狀[1-2]。由于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長和增殖較慢，早期缺乏特異性表現(xiàn)，發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)已進(jìn)展至晚期，無法再進(jìn)行手術(shù)治療，患者多選擇放化療來延長生存期[3]。目前，吉西他濱聯(lián)合順鉑是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但不良反應(yīng)明顯，耐受性較差，預(yù)后恢復(fù)效果不佳[4]。隨著肺癌分子靶向治療研究的不斷深入，目前已針對不同靶點(diǎn)研發(fā)出相應(yīng)藥物并應(yīng)用于臨床，吉非替尼是一種表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有用藥方便、特異度高、癥狀緩解快等優(yōu)點(diǎn)，對晚期非小細(xì)胞肺癌具有明顯的抗腫瘤活性，相對于傳統(tǒng)化療藥物，可明顯延長患者的生存期[5-6]。本研究探討吉非替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月至2022 年6 月渭南市第一醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]中關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②既往未接受過抗腫瘤治療；③對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在放化療治療史；②合并心肝腎器官功能障礙；③合并精神疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為對照組和觀察組，每組40 例，對照組患者給予吉西他濱+順鉑治療，觀察組患者給予吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療。兩組患者性別、年齡、病程、病理類型、EGFR突變情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者給予吉西他濱+順鉑治療，第1、8天，注射用吉西他濱1 g/m2靜脈滴注；第1～3 天，注射用順鉑25 mg/m2靜脈滴注。21 天為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

觀察組患者給予吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療，吉西他濱和順鉑使用方法同對照組，吉非替尼片0.25 g 口服，每天早餐后服用，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，至少持續(xù)1個(gè)月；部分緩解，所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定，所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展，所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，3000 r/min 離心8 min，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、腹瀉、貧血、惡心嘔吐、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為70.00%（28/40），高于對照組患者的47.50%（19/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.178，P=0.041）。觀察組患者的疾病控制率為95.00%（38/40），高于對照組患者的80.00%（32/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.114，P=0.043）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者皮疹、腹瀉發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者貧血、惡心嘔吐、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

研究顯示，吸煙、環(huán)境、遺傳等因素與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生有關(guān)，患者早期癥狀不明顯，確診時(shí)往往已進(jìn)展至中晚期，腫瘤細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，手術(shù)治療難度較大，故臨床常采用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌[9]。吉西他濱和順鉑在非小細(xì)胞肺癌的治療中應(yīng)用廣泛，其中吉西他濱可直接破壞腫瘤細(xì)胞，并抑制腫瘤細(xì)胞的自我修復(fù)；順鉑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成，破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[10]。吉西他濱聯(lián)合順鉑化療可共同發(fā)揮抗腫瘤作用，通過控制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高腫瘤治療效果，但該方案可引發(fā)多種不良反應(yīng)，如骨髓抑制、惡心嘔吐等，部分患者無法耐受，尤其老年患者免疫力較低，可能出現(xiàn)應(yīng)答差、治療后腫瘤進(jìn)展的情況，因而臨床需尋找更加高效可行的方案治療非小細(xì)胞肺癌[11]。

近年來，隨著新型化療藥物的研發(fā)，紫杉醇、吉非替尼等逐漸應(yīng)用于肺癌的治療，明顯提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存率。杭猛等[12]研究顯示，接受吉非替尼聯(lián)合順鉑+依托泊苷治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率為55.30%，疾病控制率可達(dá)91.50%。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率分別為70.00%、95.00%，與既往研究結(jié)果相似，表明晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療的效果顯著。分析其原因在于，吉非替尼可抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對晚期非小細(xì)胞肺癌具有明顯的抗腫瘤活性，可改善患者的臨床癥狀，延長生存時(shí)間[13]。

有研究表明，腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌、產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物，并以激素、抗原、多肽、蛋白質(zhì)、癌基因代謝產(chǎn)物等形式廣泛存在于患者機(jī)體組織、血液中[14]。CYFRA21-1 主要用于檢測非小細(xì)胞肺癌，其在鱗狀細(xì)胞癌中高表達(dá)，被認(rèn)為是診斷鱗狀細(xì)胞癌的分子標(biāo)志物；NSE 特異性存在于神經(jīng)元和內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)，其與CYFRA21-l均可反映腫瘤細(xì)胞的增殖過程，可用于評估惡性腫瘤的治療療效和預(yù)后；糖類抗原在肺癌中水平較高，其中以CA19-9 尤為明顯，其屬于腫瘤相關(guān)抗原，主要用于評估肺腺癌[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清CYFRA21-1、NSE、CA19-9水平均低于對照組，表明晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療能夠明顯降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因在于，肺癌患者體內(nèi)EGFR 高表達(dá)，其與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為肺癌的治療靶點(diǎn)之一，由此研發(fā)的TKI 能夠滲透細(xì)胞膜，靶向腫瘤細(xì)胞和周圍內(nèi)皮血管激酶受體的特定部位，抑制酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖并阻斷相關(guān)信號通路[16]。吉非替尼屬于EGFR-TKI，可競爭性抑制EGFR 酪氨酸激酶活性，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。

此外，患者服用藥物后發(fā)生過敏反應(yīng)可引起輕微皮疹、腹瀉等，而皮疹、腹瀉的出現(xiàn)在某種程度上可以反映機(jī)體對EGFR-TKI 的應(yīng)答能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者皮疹、腹瀉發(fā)生率均明顯低于對照組，說明晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療能夠減少不良反應(yīng)，這也與吉非替尼能夠特異性阻斷EGFR 通路、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步鞏固化療效果有關(guān)。作為靶向治療藥物之一，吉非替尼的優(yōu)勢在于靶向治療具有高選擇性，不僅能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞，且對正常細(xì)胞造成的影響十分微小，不良反應(yīng)較傳統(tǒng)治療小，患者的藥物耐受性明顯增強(qiáng)，其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)經(jīng)內(nèi)科對癥治療后可緩解，患者一般情況下均可耐受[18]。

綜上所述，晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療效果顯著，能夠明顯降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少不良反應(yīng)，有益于患者預(yù)后的改善。但本研究也存在一定的局限性，如納入的樣本量較少，加之受時(shí)間限制，無法反映吉非替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期效果，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間，以獲取更有說服力的研究結(jié)果，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。