王巖，石克，梁靜

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南 洛陽(yáng) 4710000

乳腺癌是一種發(fā)生于乳腺上皮或?qū)Ч苌掀さ膼盒阅[瘤，其發(fā)病率居所有女性惡性腫瘤首位[1-2]。研究顯示，糖尿病與乳腺癌密切相關(guān)，這主要是因?yàn)閻盒阅[瘤的發(fā)生可能與肥胖、高血糖等的相互作用有關(guān)[3]。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，2 型糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者也越來(lái)越多。由于2型糖尿病的影響，乳腺癌患者的臨床特征會(huì)發(fā)生一定的改變，故了解其臨床特征對(duì)指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后有重要意義[4-5]。相較于單純的乳腺癌，合并2型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后更差，因此，明確影響其預(yù)后的因素是臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。鑒于此，本研究探討合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后的相關(guān)影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年8月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌；②合并2 型糖尿病且空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；③均為女性；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并1 型糖尿病或繼發(fā)性糖尿?。虎谀[瘤治療不規(guī)范；③Ⅳ期乳腺癌或合并其他惡性腫瘤。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入110 例乳腺癌患者，依據(jù)是否合并2 型糖尿病分為非合并組（n=58）和合并組（n=52）。非合并組患者年齡38～73 歲，平均（50.17±11.06）歲；發(fā)病部位：?jiǎn)蝹?cè)50 例，雙側(cè)8 例；絕經(jīng)情況：絕經(jīng)30 例，未絕經(jīng)28 例。合并組患者年齡39～71 歲，平均（50.03±10.92）歲；發(fā)病部位：?jiǎn)蝹?cè)46 例，雙側(cè)6 例；絕經(jīng)情況：絕經(jīng)29 例，未絕經(jīng)23 例。兩組患者年齡、發(fā)病部位、絕經(jīng)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法和資料收集

患者入院后，均接受手術(shù)切除病灶，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者，手術(shù)前需加強(qiáng)血糖控制，即口服二甲雙胍。根據(jù)患者的年齡、體重、肝腎功能等調(diào)整二甲雙胍劑量，初始劑量為500 mg，每天1～3 次，餐后立即服用，劑量可能會(huì)逐漸增加，但最大劑量不超過(guò)每天2550 mg。同時(shí)，指導(dǎo)患者科學(xué)飲食，適當(dāng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉；若患者血糖控制不佳，則采用胰島素進(jìn)行降糖治療。

記錄合并組、非合并組乳腺癌患者的臨床特征，包括年齡、病變部位、絕經(jīng)情況、家族史、血糖（空腹血糖、餐后2 h 血糖）水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、病理類型（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、浸潤(rùn)性乳頭狀癌、黏液腺癌）、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)情況等。

1.3 隨訪方法

采用電話、微信或門診復(fù)診的方法對(duì)合并組患者進(jìn)行為期2 年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2021 年8月，記錄患者的預(yù)后情況，包括2 年生存和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非合并組與合并組乳腺癌患者臨床特征的比較

非合并組與合并組乳腺癌患者病理類型、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、PR 表達(dá)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。合并組與未合并組乳腺癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、ER 表達(dá)情況、HER2 表達(dá)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 非合并組與合并組乳腺癌患者臨床特征的比較

2.2 預(yù)后情況的比較

隨訪2 年，合并組乳腺癌患者的2 年生存率為40.38%（21/52），低于非合并組患者的65.52%（38/58），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.964，P＜0.05）；合并組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為50.00%（26/52），高于非合并組患者的25.86%（15/58），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.833，P＜0.05）。

2.3 合并2型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

隨訪2 年，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者生存21 例，死亡31 例。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、空腹血糖水平、餐后2 h 血糖水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、臨床分期均可能與合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05），而病變部位、絕經(jīng)情況、家族史、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER 表達(dá)情況、PR 表達(dá)情況、HER2 表達(dá)情況均可能與合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)（P＞0.05）。（表2）

表2 合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析（n=52）

2.4 合并2型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、空腹血糖水平、餐后2 h 血糖水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、臨床分期作為自變量，將合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后作為因變量，納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥2 cm、臨床分期為Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅女性生命健康。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)乳腺癌年發(fā)病例數(shù)為392 萬(wàn)例，其中城市人口占2/3。乳腺癌發(fā)病率居中國(guó)所有惡性腫瘤第5 位，居女性惡性腫瘤第1 位，占所有女性惡性腫瘤的17%[6]。糖尿病是一種以長(zhǎng)期高血糖為特征的代謝性疾病，2 型糖尿病是常見(jiàn)類型，主要由胰島素分泌缺陷或胰島素作用缺陷導(dǎo)致[7-8]。近年來(lái)，隨著研究的進(jìn)一步深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。王曉鈺等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌或乳腺癌進(jìn)展，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者由于受到高血糖、糖代謝異常的影響，其病情也會(huì)與單純?nèi)橄侔┗颊叽嬖谝欢ú町悺?/p>

本研究結(jié)果顯示，合并組中腫瘤直徑＞2 cm的比例高于非合并組，臨床分期為Ⅲ期的比例高于非合并組，ER 陽(yáng)性表達(dá)比例低于非合并組，HER2 陽(yáng)性表達(dá)比例高于非合并組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明合并與不合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的臨床特征存在明顯差異。這可能是因?yàn)? 型糖尿病引起的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥、免疫缺陷等均會(huì)影響乳腺癌的生物學(xué)行為，使乳腺癌患者的臨床特征發(fā)生改變。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)降低毛細(xì)血管通透性，破壞腫瘤細(xì)胞線粒體上的呼吸酶，引起細(xì)胞發(fā)生無(wú)氧糖酵解，增加其能量消耗，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝提供更好的條件。有研究顯示，糖酵解能力減弱會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞侵襲[10-11]。合并2 型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥會(huì)引起細(xì)胞表面表達(dá)胰島素受體，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）與配體結(jié)合，激活多種信號(hào)通路，刺激惡性腫瘤多種生物特性，促使惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，IGF1R 可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖及分化、血管生成等通路誘發(fā)腫瘤[12-13]。因此，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者腫瘤直徑相對(duì)較大，且分期較晚。在乳腺癌分泌治療中，ER 是重要的指標(biāo)之一，對(duì)于乳腺癌患者，2 型糖尿病會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶水平升高，引起ER基因啟動(dòng)子甲基化，導(dǎo)致ER低表達(dá)，使合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的ER 陽(yáng)性表達(dá)率降低[14-15]。HER2 陽(yáng)性表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，促進(jìn)腫瘤新生血管生成和淋巴管生成，HER2 是乳腺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)[16]。由于糖尿病會(huì)促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)一步發(fā)展，故HER2 陽(yáng)性表達(dá)率相對(duì)較高。

本研究進(jìn)一步對(duì)合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，隨訪2 年，合并組乳腺癌患者的2 年總生存率低于非合并組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于非合并組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明與單純?nèi)橄侔┫啾龋喜? 型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后較差，臨床收治合并2 型糖尿病的乳腺癌患者時(shí)，應(yīng)做到早期準(zhǔn)確診斷、早期治療，在腫瘤規(guī)范化治療的同時(shí)重視對(duì)糖尿病的治療。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥2 cm、臨床分期為Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。表明血糖控制情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、臨床分期與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，與相關(guān)研究報(bào)道的結(jié)果一致[17-18]。血糖控制不佳與患者的飲食、運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)，若患者飲食不合理、缺乏運(yùn)動(dòng)，則會(huì)影響血糖控制效果。而長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下的高密度脂蛋白會(huì)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，導(dǎo)致腫瘤直徑增大、臨床分期增加，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率提高[19]。而臨床分期越晚，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率越高，此時(shí)患者多已失去了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致其預(yù)后較差[20]。

綜上所述，與不合并2 型糖尿病的乳腺癌患者相比，合并2型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后更差，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑≥2 cm、臨床分期為Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究納入的樣本量較少，后續(xù)還需增加樣本量對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，為合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的臨床治療、預(yù)后評(píng)估提供更為科學(xué)的參考依據(jù)。