盧濱，樊佳，陳雪微，朱靜靜

鄭州人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州 4500030

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的肺癌類型，占肺癌所有病理類型的80%以上，由于該病早期無典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診時病情已進(jìn)展至晚期，只能采用放化療穩(wěn)定病情[1]。單純放化療雖能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但不良反應(yīng)明顯，安全性欠佳[2]。近年來，中國靶向治療技術(shù)不斷發(fā)展，相關(guān)研究顯示，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。奧希替尼作為第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有高選擇性抑制EGFR敏感突變和T790M 耐藥突變的作用，是目前臨床常用于治療NSCLC 的靶向藥物[5]?；诖?，本研究探討奧希替尼聯(lián)合放化療對晚期NSCLC 患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年1 月鄭州人民醫(yī)院收治的NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[6]中關(guān)于NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理檢查確診為NSCLC；年齡18～80 歲；TNM 分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏；合并其他惡性腫瘤；合并免疫或代謝性疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80 例晚期NSCLC 患者，依據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組40 例，對照組患者給予放化療治療，觀察組患者給予奧希替尼聯(lián)合放化療治療。對照組中，男22 例，女18 例；年齡（56.24±4.24）歲；TNM 分期：Ⅲb 期25 例，Ⅳ期15 例。觀察組中，男24例，女16例；年齡（56.38±4.18）歲；TNM分期：Ⅲb期27 例，Ⅳ期13 例。兩組患者性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予單純放化療治療，放療時患者取仰臥位，高舉雙手，采用MRD-TEC 體膜固定后，采用64 排螺旋CT 于胸鎖關(guān)節(jié)開始掃描至肺底，定位腫瘤區(qū)域，將數(shù)據(jù)上傳至TPS 工作站，并制訂放療計劃，以呼吸偽影為計劃靶區(qū)，并擴(kuò)大1.0～1.5 cm 為臨床靶區(qū)，同時根據(jù)劑量-體積直方圖對治療計劃進(jìn)行優(yōu)化，其中食管、脊髓、心臟受照射劑量分別為40、30、30 Gy，每個靶點(diǎn)包括2～5 個射野，單次照射劑量為2 Gy，照至40 Gy后避開脊髓，并設(shè)置3～6 個射野，臨床靶體積照射劑量為70～80 Gy。放療后同步進(jìn)行化療，第1 天，多西他賽20 mg/m2+順鉑30 mg/m2靜脈滴注，每周1 次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予奧希替尼片80 mg 口服，每天1 次。兩組患者均治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療前和治療6 周后，抽取兩組患者的空腹靜脈血，分別置于干燥試管和抗凝試管（抗凝劑乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 離心15 min 取上清液，采用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀和電化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）。②治療前和治療6 周后，采用FACS Vantage 型流式細(xì)胞儀檢測兩組患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制。④采用電話隨訪的方式對兩組患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，記錄兩組患者的無進(jìn)展生存率和總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.3 預(yù)后情況的比較

觀察組患者的1年生存率為80.00%（32/40），高于對照組患者的55.00%（22/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.698，P=0.017）；觀察組患者的1年無進(jìn)展生存率為62.50%（25/40），高于對照組患者的40.00%（16/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.053，P=0.044）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%（9/40），低于對照組患者的45.00%（18/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.528，P=0.033）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

肺癌作為中國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，根據(jù)其分化程度、形態(tài)及生物學(xué)特點(diǎn)可分為小細(xì)胞肺癌和NSCLC，其中以NSCLC 最為常見[7]。手術(shù)作為早期NSCLC 的主要治療方法，效果顯著，但NSCLC 發(fā)病較為隱匿，早期僅會出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、咳嗽等癥狀，多數(shù)患者在晚期確診，失去了手術(shù)治療的最佳時機(jī)[8]。目前，臨床主要通過放化療對晚期NSCLC 患者進(jìn)行治療，雖然能在一定程度上延長患者的生存期，但單純放化療不良反應(yīng)明顯，再加上患者的耐藥性較差，可能會影響患者的預(yù)后[9]。因此有學(xué)者認(rèn)為，對晚期NSCLC 患者進(jìn)行治療時，滅活腫瘤細(xì)胞、提高安全性和耐受性同等重要，因此，近年來臨床多采用放化療與靶向藥物聯(lián)合的方式對晚期NSCLC患者進(jìn)行治療[10]。

奧希替尼是臨床常用于治療肺癌的第三代靶向藥物，具有毒性低、安全性高的特點(diǎn)，多用于晚期肺癌的一線治療[11]。CA125、CEA、CYFRA21-1均是評估晚期NSCLC 患者臨床療效及預(yù)后的血清腫瘤標(biāo)志物。其中CA125在惡性腫瘤中高表達(dá)，且具有半衰期長、代謝速度快等特點(diǎn)，根據(jù)其水平變化可評估患者的疾病嚴(yán)重程度[12]。CEA是胚胎組織和腫瘤組織中常見的腫瘤標(biāo)志物，在其他惡性腫瘤診斷中的特異度較低，但診斷肺腺癌的特異度較高[13]。CYFRA21-1 具有靈敏度高和特異度高的特點(diǎn)，在鱗狀細(xì)胞癌中高表達(dá)，對判斷和評估NSCLC患者病情及預(yù)后具有至關(guān)重要的作用[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對照組，且生存情況優(yōu)于對照組。提示奧希替尼聯(lián)合放化療可有效抑制晚期NSCLC 患者的腫瘤細(xì)胞增殖，延長患者的生存期。分析原因主要為，奧希替尼進(jìn)入人體后可直接在新生血管中發(fā)揮作用，并可通過不同通路對新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，從而抑制腫瘤新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的[15]。此外，奧希替尼還可對EGFR-TKI 產(chǎn)生抑制作用，有效阻斷下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，避免腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲，與放化療聯(lián)合應(yīng)用還能增強(qiáng)靶向抗腫瘤作用，進(jìn)一步增強(qiáng)放化療滅活腫瘤細(xì)胞的效果，促使腫瘤細(xì)胞縮小，達(dá)到抑制病情進(jìn)展、延長患者生存期的目的[16]。

相關(guān)研究顯示，免疫功能與NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，一旦CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T 淋巴細(xì)胞異常改變，則說明患者的免疫功能下降[17]。研究證實(shí)，多西他賽和順鉑在NSCLC 治療中具有穩(wěn)定病情的作用，但治療后極易引發(fā)白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制、肌肉無力、腎功能異常、感覺神經(jīng)異常、肝功能異常等不良反應(yīng)，與奧希替尼聯(lián)合應(yīng)用雖在一定程度上降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，但仍引發(fā)了部分白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。提示臨床應(yīng)在治療前對患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評估，并囑患者多食用含有微生物和易消化的食物，化療開始前給予甲氧氯普胺和鹽酸格拉司瓊止吐；化療期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的血象變化，加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測，若白細(xì)胞或血小板明顯減少需立即停止化療，待血象恢復(fù)正常再繼續(xù)；同時加強(qiáng)對患者的營養(yǎng)供給，給予粒細(xì)胞集落刺激因子，告知患者正確清洗口腔的方式。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平均高于對照組，且不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。由此可見，晚期NSCLC 患者給予奧希替尼聯(lián)合放化療治療，不僅能增強(qiáng)患者的免疫功能，還能進(jìn)一步提高治療的安全性。分析原因主要是，奧希替尼屬于低毒性藥物，聯(lián)合放化療不僅能進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤效果，還能有效減輕放化療不良反應(yīng)，在提高治療安全性方面至關(guān)重要[18]。此外，奧希替尼與放化療聯(lián)合應(yīng)用可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，避免腫瘤細(xì)胞大量增殖而降低機(jī)體抗侵襲能力，間接改善了患者的免疫功能[19-20]。

本研究僅在單中心分析，未對奧希替尼不同給藥方案、維持劑量及不同靶向藥物的應(yīng)用進(jìn)行對比分析，研究結(jié)果可能存在偏差，后續(xù)還需要進(jìn)行多中心研究，并對比奧希替尼不同給藥方案、維持劑量的研究結(jié)果，同時比較奧希替尼與其他靶向藥物的臨床治療效果，才能進(jìn)一步提高研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性。

綜上所述，奧希替尼聯(lián)合放化療治療晚期NSCLC患者，可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，提高治療安全性，有助于改善患者的預(yù)后。