李明偉，阮曉紅，房昭，王嶸，詹雪梅

江門市中心醫(yī)院婦科，廣東 江門 5290300

2020 年全世界有604 127 例宮頸癌新發(fā)病例，死亡341 831 例，在女性惡性腫瘤中其發(fā)病例數(shù)及死亡例數(shù)均居第四位，是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，而且大部分發(fā)生在發(fā)展中國家[1]。中國是宮頸癌高發(fā)國家，根據(jù)國家癌癥中心的調(diào)查，2015 年中國新發(fā)宮頸癌11.0 萬例，死亡3.4 萬例，無論城市還是農(nóng)村，宮頸癌的發(fā)病率和病死率均呈不斷上升的趨勢[2]。由于中國居民的篩查意識不強，特別是農(nóng)村地區(qū)女性，即使出現(xiàn)癥狀也未及時就診，導致局部晚期宮頸癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅠB2～ⅡA2 期]患者較多，局部晚期宮頸癌治療效果較差，且一直沒有最佳治療方案。2020 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對于局部晚期宮頸癌首選同期放化療（1 類證據(jù)），也可以考慮手術(shù)治療（2B 類證據(jù)）[3]，但同期放化療對局部晚期宮頸癌的治療效果欠佳，總生存率約為70%，且患者生活質(zhì)量較差，特別是對于年輕女性，放療會導致陰道僵硬粘連，嚴重影響性生活[4-5]。由于中國放療設備的缺乏，很多患者放療排期較長，新輔助化療后手術(shù)也成為了局部晚期宮頸癌的選擇方案，而且該方案可以一定程度上避免放療的遠期不良反應，特別是對于年輕患者[6]，但目前對其療效仍有爭議。本研究探討不同治療方式治療局部晚期宮頸癌的療效，期望能為局部晚期宮頸癌的精準治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2004 年1 月至2018 年12 月江門市中心醫(yī)院收治的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②FIGO 分期為ⅠB2～ⅡA2 期[7]；③有完整的臨床資料。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②手術(shù)和放化療禁忌證。依據(jù)納入、排除標準，共納入471 例局部晚期宮頸癌患者，根據(jù)治療方法的不同，分為手術(shù)（ST）組154 例、新輔助化療加手術(shù)（NST）組249 例和根治性放療（RT）組68 例。ST 組患者體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（23.97±3.16）kg/m2，腫瘤直徑（5.23±0.93）cm；NST 組患者BMI 為（24.06±3.13）kg/m2，腫瘤直徑（5.41±0.88）cm；RT組患者BMI 為（24.78±4.53）kg/m2，腫瘤直徑（5.39±1.18）cm。3 組患者BMI 和腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方案

ST組患者給予開腹或經(jīng)腹腔鏡廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動脈旁淋巴結(jié)切除或取樣，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果給予放療（46～50 Gy/23～25 f）和/或化療[紫杉醇+順鉑（TP）方案：紫杉醇135～175 mg/m2，靜脈滴注，維持3 h，第1天；順鉑70 mg/m2，靜脈滴注，第1 天]。

NST 組患者給予TP 方案新輔助化療1～2 個療程，或順鉑+博來霉素+環(huán)磷酰胺（CBP）方案動脈化療（順鉑70 mg/m2，博來霉素30 mg/m2，動脈灌注，第1 天；環(huán)磷酰胺700 mg/m2，靜脈滴注，第2天）1～2 個療程，每個療程間隔3 周。新輔助化療結(jié)束后3～6 周行開腹或經(jīng)腹腔鏡廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動脈旁淋巴結(jié)切除或取樣，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果給予放療（46～50 Gy/23～25 f）和/或化療（TP 方案）。

RT 組患者給予盆腔外照射+陰道近距離放療（A 點劑量85～90 Gy）±順鉑同期化療（順鉑30～40 mg/m2，靜脈滴注，每周5 次）。

1.3 療效評價

3 組患者治療效果的主要評價指標為復發(fā)率、總生存率和無病生存率，以術(shù)后3 年作為近期療效截止點，術(shù)后5 年作為遠期療效截止點?？偵嫫诙x為診斷日期至發(fā)生任何原因死亡或最后一次有效隨訪日期的時間，無病生存期定義為診斷日期至復發(fā)、死亡或最后一次有效隨訪日期的時間。隨訪方式：所有患者通過電話、門診以及住院等方式進行隨訪，所有復發(fā)、轉(zhuǎn)移病例均經(jīng)臨床、影像學或病理學檢查證實，隨訪截止日期為2021年12 月。其中，ST 組患者隨訪1～158 個月，中位隨訪38.5 個月；NST 組患者隨訪4～151 個月，中位隨訪38.5 個月；RT 組患者隨訪2～122 個月，中位隨訪26.0 個月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Cox 回歸模型進行分析；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 復發(fā)情況分析

471 例患者中，ST 組154 例，NST 組249 例，RT組68 例，共復發(fā)59 例，ST 組17 例（11.0%）復發(fā)，NST 組32 例（12.9%）復發(fā)，RT 組10 例（14.7%）復發(fā)，3 組患者復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.735，P＞0.05）。

2.2 近期療效分析

ST 組、NST 組、RT 組患者3 年無病生存率分別為80.1%、81.4%、77.6%，3 年總生存率分別為91.5%、96.2%、84.0%，NST 組患者3 年無病生存率和3 年總生存率均高于其他兩組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（圖1）

圖1 ST組（n=154）、NST組（n=249）、RT組（n=68）患者的無病生存曲線和總生存曲線

2.3 遠期療效分析

NST 組、ST 組、RT 組患者5 年無病生存率分別為75.1%、76.3%、67.9%，5 年總生存率分別為92.2%、87.0%、72.0%；3 組患者5 年無病生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.036，P=0.596）；同時，NST 組患者5 年總生存率高于ST 組和RT 組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=6.415、5.325，P=0.040、0.036）。（圖1）

2.4 預后影響因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，治療方式是局部晚期宮頸癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.01）。（表1）

表1 局部晚期宮頸癌患者預后影響因素的Cox多因素分析

3 討論

局部晚期宮頸癌是指腫瘤直徑較大的一組具有不良預后因素的宮頸癌，廣義的包括ⅠB2～ⅣA期宮頸癌，狹義的則包括ⅠB2～ⅡA2 期宮頸癌，這類患者容易復發(fā)、轉(zhuǎn)移，治療效果及預后較差[8]。多個國際指南均推薦同期放化療作為此類患者的首選治療方案，但NCCN 指南及FIGO 指南同時推薦根治性手術(shù)方案，該方案可獲取病理標本，對患者進行準確的手術(shù)病理分期，根據(jù)病理結(jié)果制訂合理的術(shù)后輔助治療方案。由于該期患者宮頸局部病灶較大，直接手術(shù)難度大，術(shù)中出血多且并發(fā)癥多，術(shù)后輔助放化療比例較高，因此該方案在中國沒有廣泛應用。新輔助化療應用于局部晚期宮頸癌有一定優(yōu)勢，它可以縮小腫瘤直徑，提高手術(shù)切除率，控制微轉(zhuǎn)移灶，而且可以一定程度避免放療的遠期不良反應[9]，在亞洲地區(qū)，新輔助化療后行根治性手術(shù)成為了局部晚期宮頸癌的常見治療方案。但對于新輔助化療加手術(shù)的近期及遠期療效，目前尚存在爭議[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，3 組患者復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義。關(guān)于近期療效，國內(nèi)有學者研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB2～ⅡA2 期宮頸癌患者，根治性手術(shù)組、新輔助化療加手術(shù)組和放療組的2 年無病生存率分別為87.0%、87.2%和77.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.343），3 組患者2 年總生存率分別為89.1%、87.2%和79.5%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.401）[12]，與本研究結(jié)果一致，表明對于ⅠB2～ⅡA2 期宮頸癌，3 種治療方案的近期療效相當。

對于新輔助化療加手術(shù)治療局部晚期宮頸癌的遠期療效一直有不同意見，一項納入476 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸癌患者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療加手術(shù)組、根治性手術(shù)組和同期放化療組患者的5 年無病生存率分別為85.00%、77.44%和52.94%，3 組患者5 年總生存率分別為88.67%、80.21%和64.37%，新輔助化療加手術(shù)組患者的無病生存率及總生存率均明顯高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[10]。但2018 年發(fā)表的一項單中心、前瞻性、隨機對照研究有不同的結(jié)果，該研究納入635 例ⅠB2～ⅡB 期宮頸鱗狀細胞癌患者，發(fā)現(xiàn)新輔助化療加手術(shù)組患者的5 年無病生存率低于同期放化療組（69.3%vs76.7%，P=0.038），但兩組患者5 年總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（75.4%vs74.7%，P=0.870）[11]。

2016年發(fā)表的一項Meta分析納入1171例ⅠB2～ⅢB 期宮頸癌患者，其中674 例患者接受了新輔助化療加手術(shù)，497 例患者接受了根治性放療，結(jié)果顯示，兩組患者5 年無進展生存率分別為62.0%、45.5%，5 年總生存率分別為66.0%、49.0%，新輔助化療加手術(shù)組遠期療效明顯高于根治性放療組。按FIGO 分期分層分析發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB2～ⅡA 期宮頸癌，新輔助化療加手術(shù)患者和放療患者的5 年總生存率分別為72%和60%，在ⅡB 期患者中兩組患者的5 年總生存率分別為62%和53%，在Ⅲ期患者中兩組患者的5 年總生存率分別為45%和40%，表明在各個分期中新輔助化療加手術(shù)的療效均高于根治性放療[13]。2022 年發(fā)表的一項多中心、回顧性研究納入106例ⅠB2～ⅣA期患者，新輔助化療加手術(shù)組和同期放化療組患者的5年無病生存率分別為77.4%、33.4%，5年總生存率分別為93.8%、56.5%，差異均有統(tǒng)計學意義[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB2～ⅡA2期宮頸癌，新輔助化療加手術(shù)可以獲得更好的無病生存率和總生存率，與既往研究一致[10,13-14]。

Sala 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與總生存率有關(guān)的因素包括治療方式（新輔助化療加手術(shù)和同期放化療）、組織學分級和FIGO 分期，與本研究不一致，分析與本研究中RT 組患者較少，且有47 例（69.1%）患者的組織學分級不詳，對結(jié)果有影響有關(guān)，而且本研究只包括了ⅠB2～ⅡA2 期患者，而該研究中包括了ⅠB2～ⅣA 期患者，所以導致結(jié)果不一致。該研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，只有治療方式是預后的獨立影響因素，與本研究結(jié)果一致。Yin 等[10]研究中的單因素分析發(fā)現(xiàn)，組織學類型、治療方式（新輔助化療加手術(shù)、手術(shù)和化療）和FIGO 分期可以影響預后，多因素分析發(fā)現(xiàn)，組織學類型和治療方式均是預后的獨立影響因素，與本研究不完全一致，原因可能與該研究中組織學類型分為兩類（鱗狀細胞癌和腺癌/腺鱗癌），而本研究中組織學類型分為三類有關(guān)，但兩項研究均發(fā)現(xiàn)治療方式是預后的獨立影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅠB2～ⅡA2 期宮頸癌患者，3種治療方式的復發(fā)率沒有差異，3 組治療方式的近期療效相當，遠期無病生存率也沒有差異，但遠期總生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義，新輔助化療加手術(shù)患者的遠期總生存率高于其他兩組，且治療方式是預后的獨立影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療加手術(shù)是治療局部晚期宮頸癌的有效方案，且長期療效優(yōu)于另外兩種方案，但本研究是單中心回顧性研究，其中放療組樣本量偏少且組間有不均衡的混雜因素，會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，未來可進一步擴大樣本量進行多中心、前瞻性、隨機對照研究加以證實。