黃翔，李曉宏，湯達(dá)承，陳盼

〔摘要〕 目的 建立大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury， CCI）模型，探索氧化苦參堿（oxymatrine， OMT）對(duì)CCI大鼠神經(jīng)疼痛的緩解作用。方法 30只大鼠隨機(jī)分為Sham組、CCI組、OMT組，每組10只。OMT組大鼠于術(shù)后7 d內(nèi)每2天鞘內(nèi)注射OMT（1.2 mg/kg），CCI組和Sham組同一時(shí)間注射等體積的生理鹽水。各組大鼠于術(shù)后第1、3、7、14、21天檢測(cè)后足機(jī)械縮足反射閾值（mechanical withdrawal threshold， MWT）和熱縮足反射潛伏期（paw withdrawal thermal latency， PWTL）。采用Western blot法檢測(cè)大鼠脊髓組織中高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein， HMGB1）和Toll樣受體4（Toll-like receptor 4， TLR4）表達(dá)情況，使用ELISA法檢測(cè)大鼠脊髓組織中腫瘤壞死因子-？琢（tumor necrosis factor-？琢， TNF-？琢）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）的表達(dá)情況。結(jié)果 CCI組大鼠表現(xiàn)出甩腿、舔足等明顯的疼痛表現(xiàn)，提示造模成功。與Sham組比較，CCI組大鼠術(shù)后第7、14、21天的MWT顯著降低（P<0.05），PWTL顯著縮短（P<0.05）。與CCI組相比，OMT組大鼠術(shù)后第7、14、21天的MWT明顯增加（P<0.05），PWTL顯著升高（P<0.05）。與Sham組比較，CCI組大鼠脊髓組織中HMGB1、TLR4的蛋白表達(dá)水平及TNF-α、IL-β的含量顯著上升（P<0.05）；與CCI組比較，OMT組大鼠脊髓組織中HMGB1、TLR4的蛋白表達(dá)水平及TNF-α、IL-β的含量明顯下降（P<0.05）。結(jié)論 OMT可能通過(guò)下調(diào)CCI大鼠脊髓組織中的HMGB1、TLR4、TNF-α及IL-β，緩解CCI大鼠的神經(jīng)性疼痛。

〔關(guān)鍵詞〕 神經(jīng)性疼痛；氧化苦參堿；高遷移率族蛋白1；Toll樣受體4；神經(jīng)炎癥；坐骨神經(jīng)壓迫

〔中圖分類號(hào)〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.07.008

Oxymatrine relieves neuropathic pain in rats with chronic

constriction injury of sciatic nerve by inhibiting HMGB1

HUANG Xiang， LI Xiaohong*， TANG Dacheng， CHEN Pan

Department of Pain Management， the First People's Hospital of Foshan， Foshan， Guangdong 528000， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To establish a rat model of chronic constriction injury （CCI） of the sciatic nerve， so as to explore the analgesic effects of oxymatrine （OMT） on neuropathic pain in CCI rats. Methods A total of 30 rats were randomly divided into Sham group， CCI group， and OMT group， with 10 rats in each group. The rats in OMT group were intrathecally injected with OMT （1.2 mg/kg） every 2 days within 7 d after surgery， while the rats in CCI group and Sham group were injected with the same volume of normal saline at the same time. The mechanical withdrawal threshold （MWT） and paw withdrawal thermal latency （PWTL） of rats in each group were measured on the 3rd， 7th， 14th， and 21st days after surgery. In addition， the expression levels of high mobility group box-1 protein （HMGB1） and Toll-like receptor 4 （TLR4） in the spinal cord tissue were determined by Western blot， and the expression levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-1β （IL-1β） in the spinal cord tissue were examined by ELISA. Results The rats in CCI group showed obvious pain manifesting as swinging legs and licking feet， suggesting successful modeling. Compared with Sham group， the rats in CCI group showed significantly lower MWT on the 7th， 14th， and 21st days after surgery （P<0.05）， with significantly shorter PWTL （P<0.05）. Compared with CCI group， MWT of the rats in OMT group was significantly higher on the 7th， 14th， and 21st days after surgery （P<0.05）， with significantly longer PWTL （P<0.05）. Compared with Sham group， the protein expression levels of HMGB1 and TLR4 as well as the content of TNF-α and IL-1β in the spinal cord tissue of rats in CCI group significantly increased （P<0.05）. Compared with CCI group， the protein expression levels of HMGB1 and TLR4 as well as the content of TNF-α and IL-1β in the spinal cord tissue of rats in OMT group significantly decreased （P<0.05）. Conclusion OMT may relieve neuropathic pain in CCI rats by down-regulating HMGB1， TLR4， TNF-α， and IL-β in the spinal cord tissue.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 neuropathic pain; oxymatrine; high mobility group box-1 protein; Toll-like receptor 4; neuroinflammation; constriction of the sciatic nerve

疼痛是機(jī)體組織受損或存在潛在性損傷造成，但是越來(lái)越多的研究表明疼痛是神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)[1]。神經(jīng)炎癥在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生和維持中起著至關(guān)重要的作用，趨化因子和趨化因子受體在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)炎癥介導(dǎo)慢性疼痛作用[2]。高遷移率族蛋白B1（high mobility group

box-1 protein， HMGB1）是一種高度保守的核蛋白，廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，其晚期具有促炎作用，是近年來(lái)危重醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[3]。在多種神經(jīng)疾病中都出現(xiàn)高表達(dá)的HMGB1，其會(huì)與晚期糖基化終末產(chǎn)物（receptor of advanced glycation endproducts， RAGE）以及Toll樣受體（Toll-likereceptors， TLR）結(jié)合，促進(jìn)核因子κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）核轉(zhuǎn)錄，激活CXC趨化因子受體-4（CXC chemokine receptor-4， CXCR4），從而促進(jìn)多種炎癥因子的釋放[4]。激活的HMGB1與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)[5]，抑制HMGB1/RAGE軸可減少小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥活動(dòng)，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活和炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-？琢（tumor necrosis factor-？琢， TNF-？琢）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）的表達(dá)[6]。氧化苦參堿（oxymatrine， OMT）是一種天然喹喔啉生物堿，具有抗炎作用。OMT可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路緩解大鼠腦神經(jīng)炎癥[7]。但尚未見(jiàn)將OMT應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛模型治療的報(bào)道。大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury， CCI）模型是研究外周神經(jīng)不完全損傷的病理性疼痛的動(dòng)物模型[8]。因此，本研究建立大鼠CCI模型，并將OMT鞘內(nèi)注射應(yīng)用于大鼠CCI模型，旨在明確OMT緩解慢性神經(jīng)病理性疼痛的分子機(jī)制。

1 材料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

30只SD雄性大鼠（200～250 g）由佛山市第一人民醫(yī)院動(dòng)物中心提供，獲得佛山市第一人民醫(yī)院動(dòng)物管理倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：C202212-3）。每籠5只，每天提供12 h/12 h的晝夜光照循環(huán)、充足的食物和水，保持環(huán)境濕度（50%～70%）及溫度（20～23 ℃）恒定，動(dòng)物適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。30只大鼠隨機(jī)分為Sham組、CCI組（CCI+鞘內(nèi)注射生理鹽水）、OMT組（CCI+鞘內(nèi)注射OMT），每組10只。Sham組大鼠僅暴露坐骨神經(jīng)但不進(jìn)行結(jié)扎。CCI組和OMT組大鼠進(jìn)行CCI手術(shù)，術(shù)前禁食12 h，術(shù)后分別給予等體積的生理鹽水或OMT。

1.2? 主要試劑與儀器

OMT（上海西格瑪奧德里奇貿(mào)易有限公司，批號(hào)：29436122）；兔源性HMGB1抗體、兔源性TLR4抗體和兔源性GAPDH抗體（上海艾博抗貿(mào)易有限公司，批號(hào)分別為：AB18256、AB22048、AB192043）；抗兔lgG-HRP（上海圣克魯斯生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：sc-2354）；化學(xué)增強(qiáng)發(fā)光試劑盒（中國(guó)賽默飛世爾科技有限公司，批號(hào)：02551010）；組織裂解液（上海碧云天生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：P0013B）。

PE-10導(dǎo)管（美國(guó)健康醫(yī)療儀器國(guó)際公司，型號(hào)：188700）；VonFrey纖維絲（美國(guó)Stoelting公司，型號(hào)：Aesthesio）；熱輻射測(cè)試儀器（美國(guó)IITC公司，型號(hào)：37370）；電泳儀、電泳槽、TRANS-BLOT SD半干電轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（上海伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司，型號(hào)分別為：7007010、1656001、1703940）。

1.3? 神經(jīng)病理性疼痛模型的建立與給藥方法

大鼠禁食12 h后，進(jìn)行CCI手術(shù)。大鼠腹腔注射10%水合氯醛麻醉，側(cè)臥位放置于手術(shù)臺(tái)上。于左側(cè)股骨下方切開(kāi)皮膚，暴露坐骨神經(jīng)，在坐骨神經(jīng)三叉分支以上的位置用4-0含鉻羊腸線結(jié)扎坐骨神經(jīng)，然后依次縫合肌肉及皮膚，再次進(jìn)行消毒，并將大鼠放置于原飼養(yǎng)位置[8]。Sham組大鼠僅暴露坐骨神經(jīng)但不進(jìn)行結(jié)扎。將OMT樣品使用無(wú)菌生理鹽水配制成濃度為1 mg/50 μL的溶液，OMT組大鼠于術(shù)后7 d內(nèi)每2天鞘內(nèi)注射1.2 mg/kg的OMT[9]，CCI組和Sham組大鼠于術(shù)后7 d內(nèi)每2天鞘內(nèi)注射等體積的生理鹽水。

1.4? 鞘內(nèi)置管

鞘內(nèi)置管用于給藥。腹腔注射水合氯醛麻醉大鼠，掀開(kāi)大鼠L6的硬脊膜，沿蛛網(wǎng)膜下腔向頭端置入PE-10導(dǎo)管。注射利多卡因后，雙側(cè)后肢麻痹，進(jìn)行鞘內(nèi)植入。固定導(dǎo)管，隨后封皮進(jìn)行CCI手術(shù)。3組大鼠均進(jìn)行鞘內(nèi)置管。OMT組硬膜外注射OMT，相同給藥時(shí)間CCI組與Sham組注射相同體積的生理鹽水。

1.5? 機(jī)械縮足反射閾值（mechanical withdrawal threshold， MWT）測(cè)定

分別于建模后的第1、3、7、14、21天檢測(cè)大鼠的疼痛行為學(xué)指標(biāo)，VonFrey法測(cè)定MWT，將大鼠放置于安靜舒適的環(huán)境中，等待大鼠適應(yīng)30 min之后，用VonFrey纖維絲刺激大鼠左側(cè)后足足底，將VonFrey纖維絲彎曲并持續(xù)3～5 s，記錄大鼠出現(xiàn)縮足、抬足、舔足行為時(shí)對(duì)應(yīng)的VonFrey標(biāo)號(hào)，反復(fù)測(cè)量3次，取平均值[10]。

1.6? 熱縮足反射潛伏期（paw withdrawal thermal latency， PWTL）測(cè)定

分別于建模后的第1、3、7、14、21天檢測(cè)大鼠的疼痛行為學(xué)指標(biāo)，使用熱輻射測(cè)試儀測(cè)定PWTL。將大鼠放置于有機(jī)玻璃箱內(nèi)，并將3 mm厚的玻璃板置于箱底。待大鼠適應(yīng)30 min，用熱痛儀照射大鼠術(shù)側(cè)后足足底，記錄大鼠出現(xiàn)縮足、抬足、舔足行為時(shí)照射的持續(xù)時(shí)間，重復(fù)測(cè)定3次，取平均值[10]。

1.7? Western blot法檢測(cè)HMGB1、TLR4的蛋白表達(dá)水平

建模后的第7天，將大鼠麻醉之后，迅速斷頭處死，取出脊髓，迅速切除CCI損傷側(cè)腰段脊髓背角（L4-6），立即放置于-80 ℃保存。將脊髓組織用液氮研磨，然后用組織裂解液冰上裂解15 min，4 ℃低溫離心5 min（12 000 r/min，離心半徑10 cm）。用BCA試劑盒測(cè)量提取的蛋白含量。將樣品與5×上樣緩沖液混合煮沸滅活。電泳實(shí)驗(yàn)：每孔50 μg 蛋白上樣，90 min后，使用半干轉(zhuǎn)儀將凝膠中的蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜，5%脫脂奶粉封閉。封閉結(jié)束后，對(duì)應(yīng)的PVDF膜分別于4 ℃過(guò)夜孵育HMGB1（1∶300）、TLR4（1∶500）、GADPH（1∶300）一抗。接著與HPR偶聯(lián)的特異性二抗工作液室溫孵育1 h，二抗孵育結(jié)束后，TBST漂洗3次，每次10 min。將漂洗后的PVDF膜用ECL溶液浸潤(rùn)。將被濾紙吸盡液體的PVDF膜浸潤(rùn)于曝光液中，通過(guò)Bio-rad凝膠成像系統(tǒng)檢測(cè)蛋白質(zhì)。

1.8? ELISA法檢測(cè)TNF-α、IL-β的含量

建模后的第7天，麻醉大鼠，迅速斷頭處死，取出脊髓，切除CCI損傷側(cè)腰段脊髓背角（L4-6），將各組的脊髓組織加PBS研磨，4 ℃低溫離心20 min，（800 r/min，離心半徑10 cm），取上清液作為樣品，按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行ELISA分析，檢測(cè)TNF-α和IL-β的含量。

1.9? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0和Graphpad 8對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以“ｘ±s”表示，采用？字2檢驗(yàn)。組間兩兩比較采用方差分析及t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 各組大鼠MWT比較

術(shù)后第7、14、21天，與Sham組比較，CCI組MWT降低（P<0.05）；與CCI組比較，OMT組MWT升高（P<0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2? 各組大鼠PWTL比較

術(shù)后第7、14、21天，與Sham組比較，CCI組PWTL明顯下降（P<0.05）；與CCI組比較，OMT組PWTL均明顯上升（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3? 各組大鼠脊髓組織HMGB1和TLR4蛋白表達(dá)水平比較

與Sham組比較，CCI組HMGB1及TLR4蛋白表達(dá)水平顯著上升（P<0.05）；與CCI組比較，OMT組HMGB1及TLR4蛋白表達(dá)水平顯著下降（P<0.05）。詳見(jiàn)圖1。

2.4? 各組大鼠脊髓組織TNF-α、IL-β表達(dá)水平比較

與Sham組比較，CCI組TNF-α、IL-β表達(dá)水平顯著上升（P<0.05）；與CCI組比較，OMT組TNF-α、IL-β表達(dá)水平明顯下降（P<0.05）。詳見(jiàn)圖2。

3 討論

神經(jīng)性疼痛是由于神經(jīng)系統(tǒng)受損引發(fā)的慢性疼痛，表現(xiàn)為痛覺(jué)異常、自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏。前期研究使用哌替啶為陽(yáng)性對(duì)照藥，OMT劑量為1.2 mg/kg，實(shí)驗(yàn)表明OMT具有鎮(zhèn)痛作用[11]。本文使用大鼠CCI模擬神經(jīng)性疼痛，造模后大鼠出現(xiàn)包括舔足、抬足的明顯縮足反應(yīng)，大鼠第7、14、21天的MWT和PWTL均明顯下降，該結(jié)果表明成功建立了神經(jīng)性疼痛模型。術(shù)后7 d內(nèi)每2天鞘內(nèi)注射OMT給藥，大鼠第7、14、21天的MWT和PWTL均明顯上升。本文還檢測(cè)了HMGB1和TLR4的蛋白表達(dá)變化以及炎癥因子的水平，結(jié)果表明OMT抑制了HMGB1和TLR4的表達(dá)以及炎癥因子水平。以上數(shù)據(jù)顯示，OMT緩解了大鼠CCI引發(fā)的神經(jīng)性疼痛。

內(nèi)源性HMGB1來(lái)源于神經(jīng)元、周圍神經(jīng)細(xì)胞或積聚于背根神經(jīng)節(jié)或感覺(jué)神經(jīng)的免疫細(xì)胞，參與神經(jīng)性炎性成分造成的軀體和內(nèi)臟疼痛。HMGB1在炎癥疾病模型中被激活，與多種跨膜受體包括TLR2、TLR4和TLR9結(jié)合，從而提高NF-κB、p53等轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合能力，最終引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[12]。最近研究證明，HMGB1與慢性神經(jīng)病理性疼痛也密切相關(guān)，抗HMGB1單克隆抗體在動(dòng)物模型中已顯示出可有效治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括中風(fēng)、腦外傷、帕金森病、癲癇和阿爾茨海默病的潛力[13]。拮抗HMGB1靶向受體有助于減少各種形式的頑固性疼痛，許多參與神經(jīng)性疼痛發(fā)展的微小RNA通過(guò)下調(diào)CCI大鼠中的HMGB1和促炎因子來(lái)減輕神經(jīng)性疼痛[14]。研究表明，HMGB1天然抑制劑甘草甜素可以抑制糖尿病性神經(jīng)病大鼠中TLR4、NLRP3和CXCR4表達(dá)的增加，改善糖尿病性神經(jīng)病大鼠機(jī)械和熱痛閾值，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞中的組蛋白3乙?；痆15]。本研究發(fā)現(xiàn)CCI神經(jīng)病理性疼痛中，HMGB1和TLR4高表達(dá)。鞘內(nèi)注射OMT下調(diào)了HMGB1和TLR4的表達(dá)，同時(shí)抑制了炎癥因子TNF-α和IL-β的分泌水平。結(jié)合HMGB1在神經(jīng)性疼痛中的重要作用，猜測(cè)OMT可能是通過(guò)抑制HMGB1減輕大鼠慢性CCI的神經(jīng)性疼痛。

苦參來(lái)源于豆科槐屬植物苦參（Sophora flavescens Ait.）的干燥根，《本草綱目》對(duì)其的評(píng)價(jià)為“苦以味名，參以功名，槐以葉形名也”?？鄥⑿院?，味苦，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲(chóng)、利尿的功效[16]。OMT是中藥苦參根部中提取的天然喹喔啉生物堿，具有一定的藥理特性，包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化和抗病毒作用[17]。對(duì)其神經(jīng)保護(hù)作用方面的研究表明，OMT以濃度依賴方式降低TLR-4和NF-κB的水平，抑制有絲分裂原激活的蛋白激酶通路[18]。此外，OMT抑制1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶/1-甲基-4-苯基吡啶誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的釋放，OMT下調(diào)組織蛋白酶D（cathepsin D， CathD）的表達(dá)，并抑制了HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路的激活[19]，提示OMT的神經(jīng)保護(hù)作用具有CathD依賴性[20]。雖然OMT在帕金森病動(dòng)物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)被證實(shí)，但關(guān)于神經(jīng)性疼痛的研究較少。本文將OMT運(yùn)用于大鼠CCI的神經(jīng)性疼痛模型，發(fā)現(xiàn)OMT通過(guò)抑制HMGB1發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用，從而緩解了大鼠神經(jīng)性疼痛，為更好開(kāi)發(fā)OMT在臨床神經(jīng)鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用提供了有力證據(jù)。

綜上所述，OMT可下調(diào)CCI大鼠脊髓組織中HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-β的蛋白表達(dá)，減輕神經(jīng)病理性疼痛。本研究為神經(jīng)病理性疼痛的治療提供了新的治療方案。

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（本文編輯? 周? 旦）