蔣文婷 關(guān) 萌 劉蘇雅 任 瑩 高 超

在全球范圍內(nèi),胃癌是第五大最常見的癌癥,也是第四大癌癥死亡相關(guān)原因,2020年新增病例超過100萬,約有76.9萬人死亡,幾乎每年有一半新發(fā)病例和死亡病例在中國[1]。盡管根治性手術(shù)結(jié)合多模式治療作為胃癌的主要治療方式,但胃癌患者的預(yù)后仍然很差,總體5年生存率約為20%[2,3]。因此,發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素有利于更好地篩選高?；颊?制定個(gè)體化治療方案來改善患者預(yù)后。研究證明術(shù)前纖維蛋白原聯(lián)合血小板與淋巴細(xì)胞比值(fibrinogen and platelet to lymphocyte ratio, F-PLR)評(píng)分系統(tǒng)與尿路上皮癌、膀胱癌、肺癌等不良預(yù)后顯著相關(guān)[4～8]。然而,F-PLR評(píng)分在胃癌中的預(yù)后作用尚不清楚。因此,本研究旨在探討術(shù)前F-PLR評(píng)分在評(píng)估胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2015年1月～2016年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行根治性切除術(shù)的胃癌患者155例,患者年齡21～86歲,中位年齡為61歲,其中男性108例,女性47例。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前經(jīng)胃鏡病理確診為腺癌,且行胃癌根治術(shù)的患者;②術(shù)前未接受新輔助放療和化療的患者;③影像學(xué)評(píng)估未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且未合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并血液病或者炎性疾病;②術(shù)前接受抗凝的患者;③隨訪資料不完整,或者失訪。其中TNM分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)TNM分期手冊(cè)第8版。本研究獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XYFY2021-KL194),所有參與者均簽署相關(guān)知情同意書。

2.數(shù)據(jù)收集:收集行胃癌根治術(shù)患者的一般資料與臨床特征資料(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)脈管浸潤、分期)以及術(shù)前1周的纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板及其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),相關(guān)指標(biāo)通過徐醫(yī)附院檢驗(yàn)科的儀器檢測(cè):凝血功能檢測(cè)儀器為日本希森美康公司CS-5100, 試劑則采用配套試劑;血常規(guī)檢測(cè)為徐醫(yī)附院檢驗(yàn)科日本希森美康公司XN-1000及其配套試劑。

3.隨訪:隨訪時(shí)間截至2022年4月。隨訪方式主要采用電話和門診隨訪,術(shù)后第1年,每3個(gè)月隨訪1次,第2～3年,每6個(gè)月隨訪1次,第3年以后,每年隨訪1次?？偵嫫?overall survival, OS)為手術(shù)當(dāng)天至隨訪終止或者死亡的時(shí)間,無病生存期(disease free survival, DFS)為手術(shù)切除當(dāng)天至腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,或者任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以及GraphPad Prism 8.0繪圖。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),應(yīng)用受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線確定FIB和PLR的截?cái)嘀?應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(Log-rank檢驗(yàn))評(píng)估組間生存曲線差異性是否有意義,COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.FIB和PLR最佳截?cái)嘀狄约胺纸M:以胃癌根治術(shù)患者的DFS為終點(diǎn)事件,根據(jù)FIB和PLR值繪制ROC曲線(圖1),結(jié)果提示,FIB的曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截?cái)嘀捣謩e為0.691、74.2%、60.3%和3.479;PLR的曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截?cái)嘀捣謩e為0.730、70.1%、63.8%和128.474。F-PLR評(píng)分分組標(biāo)準(zhǔn)為:0分組30例(FIB<3.479且PLR<128.474),1分組64例(FIB≥3.479或PLR≥128.474),2分組61例(FIB≥3.479且PLR≥128.474)。

圖1 術(shù)前FIB和PLR與DFS的ROC曲線

2.F-PLR評(píng)分與胃癌根治術(shù)患者臨床病理特征的相關(guān)性:F-PLR評(píng)分與胃癌根治術(shù)患者的性別、腫瘤直徑、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、有無脈管侵犯和TNM分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),在年齡、分化程度、浸潤深度和神經(jīng)浸潤比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 F-PLR評(píng)分與胃癌根治術(shù)患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3.F-PLR評(píng)分對(duì)胃癌根治術(shù)后患者DFS和OS的影響:單因素分析結(jié)果顯示,分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤、脈管侵犯、TNM分期以及F-PLR評(píng)分與胃癌患者的DFS和OS呈顯著相關(guān)性(P<0.05),年齡、性別和腫瘤直徑與胃癌患者的DFS和OS無相關(guān)性(P>0.05),詳見表2。將分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤、脈管侵犯、TNM分期以及F-PLR評(píng)分納入多因素分析結(jié)果顯示,TNM分期、脈管侵犯以及F-PLR評(píng)分是影響胃癌患者DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),詳見表3～表4。

表2 影響胃癌根治術(shù)患者DFS和OS的單因素分析

表3 影響胃癌根治術(shù)患者DFS的多因素分析

表4 影響胃癌根治術(shù)患者OS的多因素分析

4.F-PLR評(píng)分與胃癌根治術(shù)患者的生存分析:Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示,F-PLR評(píng)分為0分組的生存率明顯高于1分組和2分組,5年DFS分別為80%、42.2%和24.6%(P<0.05);5年OS分別為83.3%、60.9%和37.7%(P<0.05),詳見圖2。

圖2 術(shù)前不同分組與DFS和OS的生存曲線A.術(shù)前不同F(xiàn)-PLR分組的無病生存期生存曲線;B.術(shù)前不同F(xiàn)-PLR分組的總生存期生存曲線

結(jié) 果

目前在臨床上對(duì)于根治術(shù)后的胃癌患者,主要是依靠傳統(tǒng)公認(rèn)的腫瘤學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué)檢查來評(píng)估胃癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后。但是由于敏感度和特異性有限,且腫瘤存在異質(zhì)性,其應(yīng)用在一定程度上受到限制[9]。因此,發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后患者的腫瘤標(biāo)志物,篩選獲益人群顯得尤為重要。本研究通過納入155例胃癌根治術(shù)后患者,探討F-PLR評(píng)分對(duì)其預(yù)后作用。本研究結(jié)果表明,F-PLR評(píng)分為0分組的5年P(guān)FS以及OS明顯高于1分組和2分組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),提示高F-PLR評(píng)分的患者更容易復(fù)發(fā)且生存時(shí)間更短。多因素COX回歸分析證實(shí),除了其他公認(rèn)的因素外,術(shù)前F-PLR評(píng)分為胃癌根治術(shù)后患者PFS的獨(dú)立因素,F-PLR評(píng)分2分組為胃癌根治術(shù)后患者OS的獨(dú)立因素。

全身炎性反應(yīng)和凝血系統(tǒng)的改變已被公認(rèn)為與胃癌進(jìn)展和預(yù)后顯著相關(guān)[10]。既往已有許多研究惡性腫瘤預(yù)后與炎性指標(biāo)的相關(guān)性。例如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞以及它們的比值。與胃癌相關(guān)的研究表明,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值是其預(yù)后標(biāo)志物[2, 11]。在腫瘤細(xì)胞的遷徙過程中,血小板可釋放血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生因子等增加血管生成來促進(jìn)腫瘤生長;此外,血小板還可釋放IL-8、CXCL1等促炎性細(xì)胞因子,招募并活化白細(xì)胞,從而引發(fā)炎性反應(yīng)[12]。另一方面,淋巴細(xì)胞在免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用,高血小板會(huì)導(dǎo)致相對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,腫瘤患者可能產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[13]。PLR作為一種包含兩種血液學(xué)因素的炎癥標(biāo)志物,在結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中的不良預(yù)后已被論證[14]。

除了炎性指標(biāo)外,凝血功能亦與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。研究表明,腫瘤患者通常處于高凝狀態(tài),血小板、FIB作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要成分,往往高于非腫瘤患者,從而影響腫瘤患者預(yù)后[15]。Zheng等[16]研究發(fā)現(xiàn),FIB可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與血小板的黏附,而腫瘤細(xì)胞表面致密的纖維蛋白原取決于血小板形成的凝血酶。以上兩者相互促進(jìn),保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞攻擊。其次FIB可與其他黏附糖蛋白一起沉積到細(xì)胞外基質(zhì)作為支架,促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子等與腫瘤細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)血管生成從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[17,18]。

基于炎癥、凝血、免疫及腫瘤之間的關(guān)系,一些研究將FIB和PLR聯(lián)合用于評(píng)估癌癥患者預(yù)后。Huang等[4]回顧性研究F-PLR評(píng)分在481例接受根治性腎輸尿管切除術(shù)的局限性尿路上皮癌患者中的預(yù)后價(jià)值,研究顯示,F-PLR評(píng)分為患者特異性生存率(P<0.001)和總生存率(P<0.001)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。F-PLR評(píng)分為0、1和2分的患者5年特異性生存率分別為82.8%、52.0%和20.0%;5年總生存率分別為76.2%、44.5%和20.0%,結(jié)果提示較高F-PLR評(píng)分生存時(shí)間更短。鄧建忠等[8]研究F-PLR評(píng)分在結(jié)直腸癌患者中的預(yù)后價(jià)值,證實(shí)F-PLR評(píng)分、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外,在膀胱癌、肺癌、肝癌等實(shí)體瘤中也有報(bào)道,F-PLR評(píng)分越高預(yù)后越差[5～7]。這也與本研究結(jié)果一致。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),F-PLR評(píng)分為2分的胃癌患者,不良臨床病理特征(較大的腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯和TNM分期)均占較高比例(P均<0.05),這也解釋了為什么F-PLR評(píng)分0分組的5年P(guān)FS以及OS明顯高于1分組和2分組。

綜上所述,F-PLR評(píng)分可能是影響胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,作為TNM分期、腫瘤標(biāo)志物的有效補(bǔ)充,F-PLR評(píng)分可以有效評(píng)估其預(yù)后。但本研究也存在一定的不足,由于是單中心回顧性研究,存在選擇偏倚,且樣本量有限,仍需開展多中心、大樣本量和前瞻性的研究予以進(jìn)一步證實(shí)。