王 穎 王 宇 侯麗輝 匡洪影

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是最常見的女性生殖內(nèi)分泌代謝疾病,影響8%～13%的女性。PCOS患者臨床上除雄激素高、排卵障礙外,常伴肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、脂代謝異常等代謝異常表現(xiàn)。研究證實(shí),IR普遍存在于各體重指數(shù)的PCOS女性中,瘦型PCOS患者也存在IR[1]。高胰島素血癥、IR在PCOS病理生理過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者糖耐量受損、2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)的發(fā)生率遠(yuǎn)高于一般女性,且PCOS患者從正常糖耐量(normal glucose tolerance, NGT)或糖耐量受損到T2DM的時(shí)間更短,發(fā)生T2DM的時(shí)間遠(yuǎn)早于一般女性[2]。

口服葡萄糖胰島素釋放試驗(yàn)是利用口服定量葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞進(jìn)行糖負(fù)荷刺激,檢測血糖及胰島素釋放水平,用于臨床評(píng)價(jià)個(gè)體胰島素敏感度及胰島β細(xì)胞分泌功能的方法。筆者團(tuán)隊(duì)之前的研究已證實(shí)包括空腹血糖受損、糖耐量減低等糖調(diào)節(jié)受損的患者均存在胰島素分泌量增多、胰島素敏感度降低的情況[3]。痰濕證是PCOS患者主要證候類型,早期諸多研究均證實(shí)痰濕證PCOS患者更易出現(xiàn)高體重、高血壓、糖代謝異常及高脂血癥等代謝異常表現(xiàn),并表現(xiàn)為更低胚胎著床率及生育率[4]。本研究納入NGT的PCOS患者(PCOS-NGT),分析痰濕證與非痰濕證PCOS-NGT患者的臨床特征,通過口服葡萄糖胰島素釋放試驗(yàn)評(píng)估痰濕證PCOS-NGT患者胰島素敏感度及胰島β細(xì)胞分泌功能變化情況。

對(duì)象與方法

1.病例來源:回顧性分析黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診2013年9月～2018年12月就診并通過臨床科研信息一體化平臺(tái)采集信息的PCOS患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥17歲,月經(jīng)初潮≥2年;②符合PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];③NGT:空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)<6.1mmol/L且糖負(fù)荷后120min血糖(G120)<7.8mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月內(nèi)服用激素類藥物等;②既往診斷甲狀腺、垂體等內(nèi)分泌疾病;③妊娠期或哺乳期女性。本研究通過黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(倫理學(xué)審批號(hào):HZYLKY201800601)。

2.PCOS痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2012年國家中醫(yī)藥管理局《多囊卵巢綜合征中醫(yī)診療方案》[6]。主證:婚久不孕;形體肥胖;經(jīng)行后期,甚至閉經(jīng)。兼癥:帶下量多色,色白質(zhì)黏無臭;胸悶,泛惡痰多;神疲嗜睡,頭暈?zāi)垦?。舌淡胖有齒痕;苔白或白膩或白厚;脈滑或沉滑、沉緩、沉澀。以上主證具備兩項(xiàng)或以上,兼證兩項(xiàng)或以上,結(jié)合舌脈即可辨證。

3.觀察指標(biāo):由經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員記錄受試者血壓、身高、體重、腰圍、臀圍,計(jì)算體重指數(shù)(body mass index, BMI)=體重÷身高2(kg/m2),腰臀比=腰圍/臀圍;PCOS患者于自然月經(jīng)周期或口服地屈孕酮片(10mg/d,連服7天)在撤退性出血的第2～5天空腹采血,檢測:①性激素:促卵泡激素(follicular stimulating hormone, FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇、總睪酮(total testosterone, T)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)、雄烯二酮(androstenedione, AND)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS),計(jì)算游離雄激素指數(shù)(free androgen index, FAI)=T(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L);②血脂:總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B,計(jì)算:TG/HDL-C比值、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)=TC-HDL-C/HDL-C[7];③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)和胰島素釋放試驗(yàn):采集空腹葡萄糖(glucose, G0)、空腹胰島素(insulin, I0)后患者口服75g葡萄糖于服用后第30、60、120、180min分別采集血葡萄糖(G30、G60、G120、G180)、胰島素(I30、I60、I120、I180)。胰島素敏感度評(píng)估:①IR指數(shù)(HOMA-IR)= G0(mmol/L)×I0(μIU/ml)/22.5[8];②Matsuda胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index,ISI):ISImatsuda=10000/(G0×I0)1/2(Gmean×Imean)1/2,其中Gmean、Imean分別為OGTT平均血糖和平均胰島素;③葡萄糖曲線下面積(AUCGLU)=0.25×G0+0.5×G30+0.75×G60+G120+0.5×G180,胰島素曲線下面積(AUCINS)=0.25×I0+0.5×I30+0.75×I60+I120+0.5×I180,總胰島素分泌量采用AUCINS/AUCGLU。胰島β細(xì)胞功能評(píng)估:①β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×I0(μIU/ml)/[G0(mmol/L)-3.5];②葡萄糖利用指數(shù)(disposition index, DI)=AUCINS0～30/AUCGLU0～30× Matsuda指數(shù);③60min胰島素生成指數(shù)(insulinogenic index, IGI),IGI60=(I60-I0)/(G60-G0)。

結(jié) 果

1.痰濕證/非痰濕證PCOS-NGT患者臨床特征:1212例口服葡萄糖PCOS中,排除T2DM(n=67)和糖調(diào)節(jié)受損(n=286),共859例血糖正常PCOS患者[3]。其中非痰濕證PCOS-NGT患者FSH、LH、LH/FSH顯著高于痰濕證PCOS-NGT患者。痰濕證PCOS-NGT患者具有較高雄激素水平,表現(xiàn)為T、FAI水平顯著升高,SHBG水平顯著低于非痰濕組;同時(shí)與代謝綜合征相關(guān)的危險(xiǎn)因素血壓、腰臀比、BMI、TG、載脂蛋白A1水平顯著高于非痰濕組,HDL-C、載脂蛋白B水平顯著低于非痰濕組(表1)。

表1 不同證型PCOS-NGT患者的臨床特征

2.PCOS-NGT患者口服葡萄糖后血清葡萄糖、胰島素水平變化:雖然受試者均為NGT的PCOS患者,但痰濕證PCOS-NGT患者G120水平(6.20±0.97)顯著高于非痰濕證患者(5.82±1.04)。且痰濕證患者血清I0、I30、I60、I120、I180水平均顯著高于非痰濕證患者。非痰濕證患者I0水平(10.98±6.77)在正常范圍(參考值2.3～11.8),而痰濕證患者I0水平(18.99±9.68)顯著高于正常值。口服葡萄糖后,兩組患者胰島素高峰均出現(xiàn)在60min,且未出現(xiàn)胰島素高峰延遲的現(xiàn)象,但兩組胰島素回落緩慢,I180均未恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,詳見圖1。

圖1 非痰濕證與痰濕證PCOS患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn)曲線圖A.口服葡萄糖耐量試驗(yàn);B.口服葡萄糖胰島素釋放試驗(yàn)。與非痰濕證比較,*P<0.05,**P<0.01

3.痰濕證/非痰濕證PCOS-NGT患者胰島素敏感指數(shù)比較:痰濕證PCOS-NGT患者胰島素敏感度相關(guān)指標(biāo)HOMA-IR(4.25±2.22)、ISImatsuda、AUCGLU、AUCINS均顯著高于非痰濕證PCOS-NGT患者。痰濕證PCOS-NGT患者胰島β細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)HOMA-β、DI均顯著高于非痰濕證PCOS-NGT患者。痰濕證、非痰濕證PCOS-NGT患者IGI60水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見圖2。

圖2 非痰濕證與痰濕證PCOS-NGT患者IR、β細(xì)胞功能比較A.HOMA-IR;B.ISImatsuda;C.AUCGLU;D.AUCINS;E.HOMA-β;F.IGI60;G.DI。與非痰濕證比較,*P<0.05,**P<0.01

4.痰濕證PCOS-NGT患者雄激素與胰島素水平相關(guān)性分析:痰濕證患者T、FAI顯著升高,SHBG顯著降低(P<0.05),詳見表1。本研究用這些雄激素與各時(shí)相胰島素水平、HOMA-IR、HOMA-β進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,痰濕證PCOS-NGT患者血清T與I0(r=0.096,P=0.042)、I120(r=0.118,P=0.012)呈正相關(guān),SHBG與I0(r=-0.183,P<0.001)、I30(r=-0.118,P=0.016)、I60(r=-0.104,P=0.033)、I120(r=-0.155,P=0.001)、I180(r=-0.165,P=0.001)、HOMA-IR(r=-0.172,P<0.001)、HOMA-β(r=-0.164,P<0.001)呈負(fù)相關(guān),FAI與I0(r=0.273,P<0.001)、I30(r=0.206,P<0.001)、I60(r=0.229,P<0.001)、I120(r=0.278,P<0.001)、I180(r=0.280,P<0.001)、HOMA-IR(r=0.243,P<0.001)、HOMA-β(r=0.303,P<0.001)呈正相關(guān)。進(jìn)一步分別以T>55ng/dl、AND>3.3ng/ml、SHBG>19.8nmol/L、FAI取中位數(shù)>3.4,將痰濕證PCOS-NGT患者分為痰濕證-高T組與痰濕證-低T組觀察胰島素釋放曲線變化及HOMA-IR、HOMA-β水平。詳見圖3,痰濕證-高T組I120、I180、HOMA-β均顯著高于痰濕證-低T組,痰濕證-高FAI組I0、I120、I180、HOMA-IR、HOMA-β均顯著高于痰濕證-低FAI組;痰濕證-低SHBG組I0、I30、I60、I120、I180各時(shí)相胰島素水平均顯著高于痰濕證-高SHBG組,痰濕證-低SHBG組HOMA-IR、HOMA-β顯著高于痰濕證-高SHBG組。

圖3 不同雄激素水平痰濕證PCOS-NGT患者胰島素釋放試驗(yàn)曲線A.痰濕證-低T vs 痰濕證-高T;B.痰濕證-低SHBG vs 痰濕證-高SHBG;C.痰濕證-低FAI vs 痰濕證-高FAI;D.各組HOMA-IR比較;E.各組HOMA-β比較。*P<0.05,**P<0.01

討 論

痰濕證是PCOS患者主要證候類型,脾虛是痰濕證的病理基礎(chǔ)?！捌⑻搫t濕勝”脾土虛濕,清者難升,濁者難降,氣血津液代謝障礙,表現(xiàn)為帶下量多色,色白質(zhì)黏無臭。濕濁阻滯,則表現(xiàn)為胸悶,泛惡痰多;痰濕阻滯,氣血津液代謝失常出現(xiàn)神疲嗜睡,頭暈?zāi)垦！＝蛞翰坏幂敳?時(shí)間日久水谷精微反成膏脂痰濁,停聚于內(nèi),故患者多表現(xiàn)為IR、高脂血癥。早期研究均顯示痰濕證PCOS患者更易出現(xiàn)高體重、高血壓、糖代謝異常及高脂血癥等代謝異常表現(xiàn)[4～9]。本研究結(jié)果顯示,痰濕證PCOS-NGT患者I0水平顯著高于正常值,口服葡萄糖后各時(shí)相胰島素水平均偏高,I180顯著升高且未恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,且HOMA-IR水平顯著高于2.69,說明痰濕證PCOS-NGT患者雖然血糖尚可維持正常,但已存在高胰島素血癥、IR及β細(xì)胞功能受損等情況[10]。本研究結(jié)果顯示,非痰濕證PCOS-NGT患者胰島素釋放試驗(yàn)中I180未回到正常水平,這提示胰島素敏感度降低的病理改變可能是PCOS的內(nèi)在病理基礎(chǔ)。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與胰島素受體基因和DENND1A基因相關(guān),并證實(shí)了這2個(gè)基因與PCOS患者IR有關(guān)聯(lián),這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了PCOS疾病遺傳性因素[11,12]。此外,胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的組織特異性缺陷也參與了PCOS的IR,表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞胰島素敏感度降低,肌肉胰島素反應(yīng)性受損及肝臟胰島素清除率降低。

“脾腎兩虛,痰壅胞宮”是痰濕證PCOS患者重要病理共性。脾腎二臟相互資生,脾陽可借助腎陽溫煦,腎中精氣又賴脾運(yùn)化的水谷精微不斷充養(yǎng)培育,故脾虛加重腎虛,且痰濕內(nèi)生,壅塞胞宮,致血脈不通,腎精虧虛,因此合并代謝異常的PCOS患者具有排卵功能障礙嚴(yán)重受損,排卵質(zhì)量降低,早期胚胎動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常,及低活產(chǎn)率等異常表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)痰濕證PCOS-NGT患者IR狀態(tài)與雄激素水平密切相關(guān),其中SHBG水平在一定程度上可以反映患者糖代謝的狀態(tài)。由于過量胰島素可刺激卵巢產(chǎn)生雄激素、降低血清SHBG濃度,導(dǎo)致PCOS患者的高雄激素血癥[13]。同時(shí),過量雄激素也可進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪增加,皮下脂肪分解減少,脂肪組織和骨骼肌胰島素敏感度降低。這一惡性循環(huán)是PCOS患者糖耐量受損和T2DM的高發(fā)生率、早期發(fā)病的重要原因。

綜上所述,血糖正常的PCOS患者仍表現(xiàn)出不同程度的胰島素反應(yīng)受損。痰濕證PCOS-NGT患者普遍存在高胰島素血癥、IR及β細(xì)胞功能受損情況。血清SHBG與胰島素釋放試驗(yàn)各時(shí)相胰島素水平、HOMA-IR及HOMA-β密切相關(guān),能在一定程度上反映體內(nèi)糖代謝情況。研究表明,痰濕證對(duì)于PCOS患者糖代謝是一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,即使NGT的痰濕證PCOS患者,也應(yīng)進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)檢測,并注意飲食健康及加強(qiáng)鍛煉以防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥的出現(xiàn)。