云 云 葉 英

膿毒癥是感染引起機(jī)體反應(yīng)異常,導(dǎo)致器官功能損害的綜合征,其中膿毒癥休克是膿毒癥進(jìn)一步加重的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常[1,2]。目前對(duì)早期準(zhǔn)確識(shí)別膿毒癥休克缺乏充分驗(yàn)證的特異性生物學(xué)標(biāo)志物,也無評(píng)估預(yù)后的快速反應(yīng)系統(tǒng)[2]。血液系統(tǒng)損害在膿毒癥中常見,尤其是血小板的改變,與膿毒癥休克密切相關(guān)。血小板容積指數(shù)(platelet volume indices,PVI)包括血小板分布寬度(platelet volume distribution width, PDW)和平均血小板體積(mean platelet volume, MPV),是血小板形態(tài)學(xué)指標(biāo)之一。有研究表明,血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)或者PVI對(duì)于膿毒癥的早期診斷及預(yù)后判斷有重要意義,但單獨(dú)指標(biāo)均存在一定的局限性[3,4]。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2019年2月～2022年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急救中心EICU收治的129例早期膿毒癥休克患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合膿毒癥與膿毒性休克第3版國際共識(shí)(sepsis-3):膿毒癥患者出現(xiàn)難以糾正的低血壓,需使用血管活性藥物,平均動(dòng)脈壓維持在65mmHg以上,血乳酸在2mmol/L以上[2];②年齡≥18歲;③住院時(shí)間≥48h;④完成至少28天的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期或哺乳期女性;②血液及免疫系統(tǒng)疾病、應(yīng)用免疫抑制劑;③入院前28天內(nèi)及入院后24h內(nèi)輸注過血小板;④服用可能影響血小板數(shù)量及形態(tài)改變的藥物;⑤放棄積極治療;⑥病例資料不完整。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XYFY2022-KL167)。

2.方法:收集符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的早期膿毒癥休克患者的一般臨床資料,包括性別、年齡、主要感染部位、入院24h內(nèi)血常規(guī)[包括血小板相關(guān)指標(biāo)(選取24h內(nèi)最差PVI、PLT)]、動(dòng)脈血?dú)夥治?包括Lac)及相關(guān)生化指標(biāo);收集患者入監(jiān)護(hù)室時(shí)或搶救開始后24h內(nèi)各項(xiàng)生理指標(biāo)的最差值,計(jì)算急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ);根據(jù)序貫器官衰竭估計(jì)(sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分量表收集患者入ICU 24h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)的最差值,計(jì)算SOFA評(píng)分。所有患者治療由臨床醫(yī)生參照《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng):膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南(2016)》決定[5]。根據(jù)患者28天生存狀況分為存活組和死亡組。

結(jié) 果

1.兩組患者的一般資料比較:根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),入選129例早期膿毒癥休克患者,平均年齡為65.02±14.65歲,其中男性69例(53.49%),女性60例(46.51%)。根據(jù)28天生存狀況分為存活組(n=82)和死亡組(n=47),病死率為36.43%。兩組患者的年齡、性別、既往病史及感染部位比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其中感染部位以肺部、腹腔感染居多,詳見表1。

表1 早期膿毒癥休克患者的一般資料及主要感染部位比較

2.不同預(yù)后早期膿毒癥休克患者各指標(biāo)水平比較:死亡組患者的PDW[17.1%(16.2%,18.8%)]、MPV(12.4±1.7fl)以及APACHEⅡ評(píng)分(28.89±9.06分)、SOFA評(píng)分(12.02±4.08分)均明顯高于存活組[16.2%(14.4%,16.6%)、10.9±1.3fl、20.95±8.74分、7.63±3.92分],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組PLT {[34(18.0,80.0)]×109/L}明顯低于存活組{[104.5(71.3,163.3)]×109/L},差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

表2 不同預(yù)后早期膿毒癥休克患者血小板相關(guān)參數(shù)和評(píng)分比較

3.血小板數(shù)量、形態(tài)學(xué)、APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分與預(yù)后的關(guān)系:單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,PDW、MPV、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PLT是早期膿毒癥休克患者28天預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.01),將這些指標(biāo)當(dāng)作協(xié)變量,對(duì)早期膿毒癥休克患者的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),入院時(shí)相對(duì)較高的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、高水平的PDW、MPV是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OR值分別為1.118、1.214、1.353和1.904,95%CI分別為1.040～1.202、1.047～1.408、1.006～1.820和1.255～2.890,詳見表3。

表3 早期膿毒癥休克患者28天死亡風(fēng)險(xiǎn)因素分析

4.血小板相關(guān)參數(shù)、APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分對(duì)死亡的預(yù)測能力:根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果,繪制了APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分以及PVI聯(lián)合PDW預(yù)測早期膿毒癥休克患者臨床轉(zhuǎn)歸的ROC曲線。結(jié)果顯示,APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分及PVI聯(lián)合PLT評(píng)估的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.741、0.782、0.828,敏感度分別為68.1%、70.2%、80.9%,特異性分別為78.0%、80.5%、78.0%,提示血小板相關(guān)參數(shù)預(yù)測的效能更佳。其中PDW最佳截?cái)嘀禐?6.75%,MPV最佳截?cái)嘀禐?1.95fl,PLT的最佳截?cái)嘀禐?0.50×109/L,詳見表4、圖1。

圖1 APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分及血小板相關(guān)參數(shù)對(duì)早期膿毒癥休克患者28天內(nèi)死亡預(yù)測的ROC曲線

表4 血小板相關(guān)參數(shù)、APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分對(duì)早期膿毒癥休克患者28天內(nèi)死亡的預(yù)測效能

結(jié) 果

膿毒癥特別是膿毒癥休克發(fā)生率、病死率和資源利用率都極高,也是ICU患者主要死亡原因之一。因此,對(duì)高死亡患者的預(yù)后和識(shí)別對(duì)于臨床醫(yī)生與家屬溝通、指導(dǎo)治療具有重大意義。ICU最常用的疾病嚴(yán)重程度綜合量表包括APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分等,其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可早期識(shí)別膿毒癥并對(duì)其危險(xiǎn)進(jìn)行分層。然而單獨(dú)使用APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分來指導(dǎo)早期膿毒癥休克患者的臨床決策有較大爭議[6]。越來越多的研究希望獲得一種簡單、易行且更準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或者生物學(xué)標(biāo)志物能夠用于早期膿毒癥休克的治療指導(dǎo)或者預(yù)后評(píng)估。血小板相關(guān)指標(biāo)在各級(jí)醫(yī)院中是常規(guī)檢測項(xiàng)目,是易獲得的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),且在臨床中對(duì)患者不會(huì)產(chǎn)生額外的檢測費(fèi)用。本研究選擇血小板相關(guān)參數(shù)指標(biāo)作為早期膿毒癥休克患者預(yù)后預(yù)測的指標(biāo),與常規(guī)的APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分系統(tǒng)比較,期望獲得一種簡單、經(jīng)濟(jì)的預(yù)測早期膿毒癥休克預(yù)后的指標(biāo),以指導(dǎo)治療和優(yōu)化資源配置。

膿毒癥患者,尤其是出現(xiàn)膿毒癥休克常涉及血液系統(tǒng)功能改變,其中血小板的變化主要集中在量和質(zhì)的改變。已知血小板在血栓的形成、凝血過程及彌散性血管內(nèi)凝血中發(fā)揮重要作用,而且近年來相關(guān)研究顯示,血小板在免疫和炎性反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用,能對(duì)感染或組織損傷作出反應(yīng),產(chǎn)生炎性反應(yīng),殺滅感染細(xì)胞,促進(jìn)組織修復(fù)[7]。

血小板是小的無核細(xì)胞,來源于骨髓,聚集在肝臟和脾臟,其中血小板生成素在肝臟和腎臟中產(chǎn)生,調(diào)節(jié)PLT。這些機(jī)制在患者病情危重時(shí)可能被打亂,導(dǎo)致血小板生成、聚集和消耗之間的平衡紊亂[8]。病程中PLT減少的危險(xiǎn)因素與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。本研究中PLT選擇入院24h內(nèi)的最差值,結(jié)果顯示,死亡組患者的PLT {[34.0(18.0,80.0)]×109/L}明顯低于存活組PLT{ [104.5(71.3,163.3)]×109/L},這與多項(xiàng)研究一致。一項(xiàng)回顧性研究中納入980 例成人膿毒癥休克患者發(fā)現(xiàn),血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率和患病率都很高,且膿毒癥休克早期多見[10]。另一項(xiàng)1486例膿毒癥休克患者回顧性研究中,早期血小板計(jì)數(shù)減少提示高病死率,且隨血小板計(jì)數(shù)減少程度增加死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。一項(xiàng)針對(duì)486例早期膿毒癥休克患者在使用血管活性藥物24h內(nèi)檢測血小板計(jì)數(shù),提示早期血小板計(jì)數(shù)減少患者28天死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,且血小板計(jì)數(shù)減少嚴(yán)重程度與預(yù)后不良相關(guān)[12]。

PDW直接反映PLT大小的異質(zhì)性,PDW增加表明PLT由盤形變?yōu)榍蛐?表面積增大,同時(shí)活性增加[13],是PLT功能和活化的標(biāo)志物之一[14]。血小板活化與早期膿毒癥休克嚴(yán)重程度有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示,死亡組PDW明顯高于存活組PDW[17.1%(16.2%,18.8%) vs 16.2%(14.4%,16.6%)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),PDW是早期膿毒癥休克患者28天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究顯示,PDW升高可導(dǎo)致病死率增加,且與預(yù)后顯著相關(guān),是早期膿毒癥休克患者28天死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16～18]。分析其可能的原因?yàn)?PDW是反映PLT活化的主要因素之一,不受單個(gè)PLT膨脹影響,是炎癥性疾病預(yù)后的指標(biāo)之一,亦是PLT功能激活的特異性標(biāo)志物。高PDW表明PLT異質(zhì)性,由循環(huán)中的PLT腫脹、不成熟引起。PDW已被用于早期血栓栓塞性疾病的診斷,且PDW高低與血流動(dòng)力學(xué)障礙有一定相關(guān)性,而膿毒癥休克是膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙。既往研究證實(shí),PDW與膿毒癥、腦血管疾病等其他疾病顯著相關(guān)[19]。

MPV提示血小板的平均大小,反映骨髓巨核細(xì)胞增生情況,是血小板大小及活性的指標(biāo)。機(jī)體中PLT減少,反饋激活血小板生成素合成增加,促使更大體積的新生血小板產(chǎn)生,MPV水平升高。研究證實(shí),新生成的血小板體積大,富含分泌顆粒,活化能力強(qiáng),更容易導(dǎo)致血栓形成[20,21]。本研究發(fā)現(xiàn),死亡組患者的MPV明顯高于存活組(12.4±1.7fl vs 10.9±1.3fl),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與近年來研究結(jié)果相一致,一項(xiàng)包括366例膿毒癥休克患者和86例尿源性膿毒癥患者的研究認(rèn)為MPV早期持續(xù)升高是膿毒癥休克患者28天生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22,23]。但亦有研究納入113例老年膿毒癥患者,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的MPV在生存組和死亡組患者中比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]?？紤]產(chǎn)生差異與患者選擇有關(guān),其研究的對(duì)象為老年患者,新生成的血小板計(jì)數(shù)較少,反應(yīng)不敏感。MPV增大的原因可能是PLT消耗增多,促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞激活,新生PLT增多,其體積大,導(dǎo)致MPV增大,新生的PLT黏附性和聚集性均增強(qiáng),其含有更多的活性物質(zhì),產(chǎn)生更多的血栓素,這些物質(zhì)釋放致密顆粒和炎性細(xì)胞因子,加重血小板的激活與凝集,更容易導(dǎo)致血栓形成[25]。

本研究通過單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,高水平的PDW、MPV、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分以及低水平的PLT是早期膿毒癥休克患者28天預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.01),將PDW、MPV、PLT、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分當(dāng)作協(xié)變量,對(duì)早期膿毒癥休克患者的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,PVI(PDW、MPV)和PLT是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子,高水平PVI是早期膿毒癥休克患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究認(rèn)為,APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分是影響早期膿毒癥休克患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與本研究結(jié)果一致[26,27]。本研究通過PVI和PLT的ROC曲線分析,結(jié)果顯示,PVI聯(lián)合PLT檢測的AUC為0.828,高于APACHEⅡ評(píng)分(0.741)和SOFA評(píng)分(0.782),同時(shí)提高了敏感度,這表明PVI聯(lián)合PLT檢測對(duì)于預(yù)測早期膿毒癥休克患者的預(yù)后預(yù)測效果更好,提示血小板相關(guān)參數(shù)預(yù)測的效能更佳。

綜上所述,對(duì)于早期膿毒癥休克患者,PVI、PLT與患者28天預(yù)后呈相關(guān)性,是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高PVI聯(lián)合低PLT對(duì)疾病預(yù)后有較好的預(yù)測價(jià)值,且PLT與PVI是血常規(guī)檢測的基本項(xiàng)目,容易獲得,幾乎所有醫(yī)院均可檢測,操作方便,同時(shí)檢測快速、價(jià)格低廉,是一種簡單、經(jīng)濟(jì)的預(yù)測早期膿毒癥休克患者預(yù)后的指標(biāo)。