姚鵬程 馬斌祥 董娜 關(guān)永林 李振豪 張洋 鄧夢 常斌 張思源 陳國棟

【摘 要】 腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)系一直是臨床研究的熱點，脊柱關(guān)節(jié)炎是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，與炎癥性腸病之間存在臨床重疊。炎癥性腸病和強直性脊柱炎表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機制。腸道菌失衡可能會對腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接或間接的致病作用，可能會觸發(fā)宿主的先天免疫系統(tǒng)，激活“腸-關(guān)節(jié)軸”，從而加劇脊柱關(guān)節(jié)炎。雖然腸道菌群在脊柱關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進程中所具有的重要作用已得到認可，但腸道菌群的調(diào)節(jié)與宿主之間相互調(diào)節(jié)作用的機制仍未有明確的闡釋。文章通過以往脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)生機制、動物模型以及對腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療進行回顧，探討腸道菌群影響腸道炎癥并觸發(fā)免疫反應(yīng)激活脊柱關(guān)節(jié)炎機制，來分析腸道菌群失衡與脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 脊柱關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；腸關(guān)節(jié)軸；炎癥性腸病；發(fā)病機制

大量的臨床前研究及關(guān)節(jié)炎動物模型研究表明，腸道微生物菌群的改變可加快對關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病的發(fā)病進程［1］，同時出現(xiàn)腸道黏膜炎癥反應(yīng)，破壞腸上皮細胞的緊密鏈接，增加腸壁通透性，出現(xiàn)腸屏障功能障礙［2］。異常激活的免疫細胞腸道循環(huán)到次級淋巴器官和關(guān)節(jié)，是黏膜改變與關(guān)節(jié)炎之間可能發(fā)展的機制［3］。脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。在對關(guān)節(jié)炎小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥的發(fā)生比關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)癥狀更早，靶向治療腸道屏障可有效緩解關(guān)節(jié)炎，是自身免疫性疾病的潛在治療方案［4］。

腸道微生物菌群可調(diào)節(jié)宿主免疫力，降低對疾病易感性的代謝物，在維持腸道屏障功能方面具有重要作用。近期《自然》雜志一篇文章指出，腸道菌群的代謝產(chǎn)物，在共生微生物群與免疫系統(tǒng)之間具有重要的通訊作用，影響抗炎、調(diào)節(jié)T細胞或促進T細胞生成［5］，達到機制平衡。有學(xué)者提出人類白細胞抗原B27（HLA-B27）改變腸道微生物，可能與該等位基因相關(guān)疾病的易感性有關(guān)［6］。這一概念得到了SpA腸道微環(huán)境被破壞的理論支持，腸道微環(huán)境的改變可能會導(dǎo)致宿主自身免疫反應(yīng)降低，驅(qū)動微生物群介導(dǎo)的腸道炎癥，導(dǎo)致腸上皮通透性增加。

1 SpA腸道微生態(tài)失調(diào)

腸道菌群是寄生在宿主體內(nèi)數(shù)量最大的微生物菌群，包含大量真菌、細菌、病毒等，與人體形成一種復(fù)雜的共生關(guān)系，可通過多種方式與宿主相互作用，參與調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)［7］，在平衡免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和氨基酸代謝方面具有重要的作用［8］。腸道微生態(tài)失調(diào)主要是由環(huán)境因素或宿主相關(guān)因素改變微生物菌落組成，使腸道微生物生態(tài)失衡，發(fā)生與之相關(guān)的一系列臨床疾?。?］。在HLA-B27誘導(dǎo)SpA實驗性觀察中發(fā)現(xiàn)，幾種候選微生物被確定為腸道炎癥潛在的誘發(fā)因素［10］。越來越多的實驗數(shù)據(jù)支持腸道炎癥與SpA存在密切聯(lián)系，這與腸道微生態(tài)失調(diào)有著一定的聯(lián)系［11］。一項對攜帶HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的動物實驗發(fā)現(xiàn)，在無菌條件下大鼠臨床癥狀沒有進一步發(fā)展，表明腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂可能在SpA發(fā)展中具有重要作用［12］。

2 SpA中腸道菌群對腸道炎癥發(fā)病機制的影響

SpA與腸道共生的微生物穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，并與腸道炎癥高度相關(guān)［13］。觀察發(fā)現(xiàn)，SpA患者?；加醒装Y性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），且IBD與強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機制［14］。目前，腸道炎癥對宿主免疫損傷的機制尚未有明確的定論，存在以下3點：①中軸SpA伴隨亞臨床腸道炎癥與IBD伴隨骶髂關(guān)節(jié)臨床癥狀之間可能不存在內(nèi)在的聯(lián)系，只是臨床癥狀出現(xiàn)重疊。②遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)SpA的發(fā)生，某些特異性因素誘導(dǎo)SpA發(fā)生，同時伴隨腸道和關(guān)節(jié)炎臨床癥狀。這可能解釋了部分患者出現(xiàn)腸道或關(guān)節(jié)炎特有的癥狀。③目前，“腸-關(guān)節(jié)軸”假說實驗研究表明，腸道菌群微生態(tài)失調(diào)可能與關(guān)節(jié)病理性改變存在一定的聯(lián)系。遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，通過調(diào)節(jié)機制影響腸道菌群，誘導(dǎo)腸道微生態(tài)紊亂，并最終導(dǎo)致其他部位的炎癥發(fā)生［3］。

大量實驗數(shù)據(jù)支持腸道微生態(tài)失調(diào)的免疫系統(tǒng)反應(yīng)與SpA有功能聯(lián)系。Th17細胞在宿主防御的外圍，對外部微生物和真菌具有極強的防御作用，研究發(fā)現(xiàn)，SpA的病因與白細胞介素（IL）-23/

IL-17軸和相關(guān)細胞因子有關(guān)［15］，在促炎方面Th23表型的成熟和穩(wěn)定性需要IL-17信號的傳

導(dǎo)［16］。除了Th17細胞外，一些表達IL-23受體的先天樣T細胞亞群［如黏膜相關(guān)的不變T（MAIT）細胞、3型先天淋巴細胞（ILC3s）］增強了3型免疫反應(yīng)，并在SpA的發(fā)病機制中發(fā)揮作用［17］。ILC3s在細菌產(chǎn)物的刺激下可通過產(chǎn)生IL-17誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并將腸道微生態(tài)的失衡與宿主免疫系統(tǒng)相聯(lián)系［18］。其他免疫細胞，如肥大細胞、巨噬細胞通過分泌各種細胞因子［IL-17、IL-23、IL-22、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］進一步放大炎癥作用［19］。MAIT細胞能夠促進促炎細胞因子的產(chǎn)生［20］。

3 SpA的動物模型

腸道共生在宿主的免疫系統(tǒng)中具有重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)，在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)的動物全身淋巴器官無法發(fā)育，從而使其對環(huán)境適應(yīng)性及免疫力低下［21］。因此，認為微環(huán)境可以對人體或動物自身免疫或自身炎癥性疾病產(chǎn)生影響。有實驗研究將發(fā)生SpA的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠放入無菌環(huán)境中飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)原有存在的關(guān)節(jié)炎或腸道性炎癥疾病的癥狀消失［22］，再將大鼠放回原有的生活環(huán)境，發(fā)現(xiàn)炎癥性疾病特征出現(xiàn)［23］。雖然這些研究能夠證明腸道微生物的改變可對SpA病變發(fā)展產(chǎn)生影響，但如何影響免疫調(diào)節(jié)和疾病嚴重程度尚不清楚。

一項小鼠實驗證實，腸道菌群變化對炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進程具有重要的作用，無菌生長的小鼠給予植入腸道分段絲狀細菌（SFB）可顯著促進關(guān)節(jié)炎的發(fā)展［24］。植入的SFB在腸道中誘導(dǎo)淋巴組織產(chǎn)生IgA和Th17細胞發(fā)生反應(yīng)［25］。更值得關(guān)注的是，腸樹突狀細胞（DC）的SFB抗原呈遞對Th17的發(fā)育起著重要作用，可引發(fā)高度的SFB特異性Th17反應(yīng)［24］。這些發(fā)現(xiàn)為今后的研究提供了機制支持，提示腸道菌群成分可以對腸黏膜T細胞進行調(diào)節(jié)［26］。研究發(fā)現(xiàn)能夠引起Th17強烈反應(yīng)的腸道微生物（如SFB）有一個共同的特征：這些微生物都與腸上皮細胞具有較強的關(guān)聯(lián)性，這和黏膜相關(guān)細菌可能與IBD或（和）SpA發(fā)病機制相關(guān)的觀點一致。

4 SpA與菌群調(diào)節(jié)相關(guān)的治療

4.1 抗生素 大量的實驗及臨床研究證明，長期使用抗生素可對宿主腸道微生物的多樣性產(chǎn)生影響，對服用莫西沙星3個月的AS患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀得到好轉(zhuǎn)，同時紅細胞沉降率及C反應(yīng)蛋白（CRP）明顯下降，證實莫西沙星治療AS有較好的療效［27］。柳氮磺吡啶廣泛應(yīng)用于治療AS，并取得了一定的臨床療效［28］。但一項使用柳氮磺吡啶治療外周關(guān)節(jié)疾病的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，其并未對中軸癥狀產(chǎn)生影響［29］。5-氨基水楊酸是柳氮磺吡啶的水解產(chǎn)物，具有較好的抗炎及免疫抑制作用，但還有部分研究人員認為，柳氮磺吡啶取得的臨床療效可能是來自其對宿主腸道微生物的抑制作用。

4.2 益生菌

4.2.1 益生菌的作用機制 目前對于益生菌的抗炎作用已在體內(nèi)外及動物模型中進行了研究，證實益生菌可以通過改善腸道微環(huán)境抑制腸道中有害細菌的生長，防止引發(fā)炎癥性疾病損傷免疫系統(tǒng)［30］。益生菌的作用機制是由菌株自身特異性決定的，通過自身細胞結(jié)構(gòu)的分子效應(yīng)物與宿主和微生物組相互作用［31］?；咀饔脵C制包括促進腸道微生物種類的多樣性及微生物的生長，加強腸道屏障功能，影響人體免疫功能，抑制腸道中有害微生物的生長以及產(chǎn)生有機酸和抗菌化合物［32］。益生菌也可直接參與宿主免疫系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)腸道上皮細胞屏障功能和細胞黏液層的特性，釋放抗菌化合物抑制腸道細菌的生長，發(fā)揮抗炎和抗菌作用。

4.2.2 益生菌作為SpA輔助治療的臨床研究 理論證明益生菌可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，可用于SpA輔助治療。關(guān)節(jié)炎是IBD患者眾多癥狀中表現(xiàn)最多的疾病，是SpA疾病譜中最為重要的成員之一。但對于益生菌治療SpA的臨床對照研究較少，且所取得的臨床效果并不令人滿意［33］。但也有臨床試驗報告，用含有唾液乳桿菌和嗜酸乳桿菌的混合物治療結(jié)腸炎患者，可以明顯降低靜止期患者關(guān)節(jié)炎臨床癥狀評分［34］。益生菌給藥對炎癥性關(guān)節(jié)炎影響的系統(tǒng)性評價指出，雙歧桿菌和乳酸桿菌聯(lián)合制劑在減輕疼痛、降低CRP和改善生活質(zhì)量方面可能有益［35］。

目前，益生菌治療SpA的療效還未明確，可能是因為以下因素：①隨機對照試驗較少，且臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，樣本量少，不精確風(fēng)險較大；②需要考慮疾病關(guān)節(jié)炎癥的類型、病變的嚴重程度、腸道微生物菌群的特征及年齡、性別、個人體質(zhì)等混雜因素的影響；③抗菌抗炎療效是否顯著取決于菌群劑量的大小及菌株的個體特征，不同的菌株與宿主可能會有不同的反應(yīng)。

5 小 結(jié)

近期腸道微生物失調(diào)對SpA影響的機制研究成為一個焦點，雖然兩者之間相互關(guān)系缺乏明確的證據(jù)，但有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)與HLA-B27相關(guān)SpA發(fā)病機制有關(guān)。需要進行大量隨機對照試驗或橫斷面臨床試驗，以調(diào)查微生物群作為潛在生物標(biāo)志物在治療和預(yù)防SpA中的作用。在SpA患者群體和動物模型中觀察到廣譜疾?。ㄈ鏗LA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的疾病特異性發(fā)展）為剖析SpA發(fā)病機制的遺傳、環(huán)境和腸道微生物特異性差異提供了機會。根據(jù)現(xiàn)有的文獻，發(fā)現(xiàn)益生菌已應(yīng)用于SpA的輔助治療。然而，由于使用菌株的不同、數(shù)量的大小，研究設(shè)計中的高度特異性，使得很難確定調(diào)節(jié)腸道菌群對SpA的有效性。現(xiàn)在對與SpA相關(guān)疾病中微生物群的已知關(guān)聯(lián)只有基本的了解，微生物組在軸向或外周骨骼中促進SpA的確切機制仍然未知，腸道微生物組、免疫系統(tǒng)和宿主遺傳學(xué)的共同作用，導(dǎo)致組織損傷的機制將繼續(xù)成為未來研究的熱門話題。

參考文獻

［1］ VALLIER M，SEGURENS B，LARSONNEUR E，et al.

Characterisation of gut microbiota composition in patients with axial spondyloarthritis and its modulation by TNF inhibitor treatment［J］.RMD Open，2023，9（1）：e002794-e002805.

［2］ FASANO A.All disease begins in the（leaky）gut：role of zonulin-mediated gut permeability in the pathog-

enesis of some chronic inflammatory diseases［J］.F1000Res，2020，9（1）：F1000-F1012.

［3］ ZAISS MM，JOYCE WU HJ，MAURO D，et al.The gut-joint axis in rheumatoid arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2021，17（4）：224-237.

［4］ TAJIK N，F(xiàn)RECH M，SCHULZ O，et al.Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis［J］.Nat Commun，2020，11（1）：1995-2008.

［5］ BECATTINI S，SORBARA MT，KIM SG，et al.Rapid transcriptional and metabolic adaptation of intestinal microbes to host immune activation［J］.Cell Host Microbe，2021，29（3）：378-393.

［6］ STOLL ML，DEQUATTRO K，LI Z，et al.Impact of HLA-B27 and disease status on the gut microbiome of the offspring of ankylosing spondylitis patients［J］.Children（Basel），2022，9（4）：569-581.

［7］ ABDALQADIR N，ADELI K.GLP-1 and GLP-2

orchestrate intestine integrity，gut microbiota，and immune system crosstalk［J］.Microorganisms，2022，19（10）：2061-2080.

［8］ DUPONT HL，JIANG ZD，DUPONT AW，et al.The intestinal microbiome in human health and disease［J］.Trans Am Clin Climatol Assoc，2020，131（1）：178-197.

［9］ BUGROV N，RUDENKO P，LUTSAY V，et al.Fecal microbiota analysis in cats with intestinal dysbiosis of varying severity［J］.Pathogens，2022，11（2）：234-250.

［10］ GILL T，BROOKS SR，ROSENBAUM JT，et al.Novel inter-omic analysis reveals relationships between diverse gut microbiota and host immune dysregulation in HLA-B27-induced experimental spondyloarthritis［J］.

Arthritis Rheumatol，2019，71（11）：1849-1857.

［11］ NI J，WU GD，ALBENBERG L，et al.Gut microbiota and IBD：causation or correlation？［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（10）：573-584.

［12］ GILL T，ROSENBAUM JT.Putative pathobionts in HLA-B27-associated spondyloarthropathy［J］.Front Immunol，2021，11（1）：586494-586511.

［13］ 齊堃，溫偉強.基于腸道菌群治療強直性脊柱炎的研究進展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（12）：72-76.

［14］ KLINGBERG E，MAGNUSSON MK，STRID H，et al.

A distinct gut microbiota composition in patients with ankylosing spondylitis is associated with increased levels of fecal calprotectin［J］.Arthritis Res Ther，2019，21（1）：248-259.

［15］ SCHINOCCA C，RIZZO C，F(xiàn)ASANO S，et al.Role of the IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases：an over-

view［J］.Front Immunol，2021，12（1）：637829-637841.

［16］ MAURO D，MACALUSO F，F(xiàn)ASANO S，et al.ILC3 in axial spondyloarthritis：the gut angle［J］.Curr Rheumatol Rep，2019，21（7）：37-45.

［17］ ?UKASIK Z，GRACEY E，VENKEN K，et al.Crossing the boundaries：IL-23 and its role in linking inflammation of the skin，gut and joints［J］.Rheumatology（Oxford），2021，60（Suppl 4）：iv16-iv27.

［18］ ASQUITH M，STERNES PR，COSTELLO ME，et al.

HLA alleles associated with risk of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis influence the gut microbiome［J］.Arthritis Rheumatol，2019，71（10）：1642-1650.

［19］ ANNUNZIATO F，ROMAGNANI C，ROMAGNANI S.

The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity［J］.J Allergy Clin Immunol，2015，135（3）：626-635.

［20］ LI Y，DU J，WEI W.Emerging roles of mucosal-associated invariant t cells in rheumatology［J］.Front Immunol，2022，13（1）：819992-820000.

［21］ RIEDEL S，PHEIFFER C，JOHNSON R，et al.Intestinal barrier function and immune homeostasis are missing links in obesity and type 2 diabetes development［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2022，12（1）：833544-833560.

［22］ TAUROG JD，RICHARDSON JA，CROFT JT，et al.The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats［J］.J Exp Med，1994，180（6）：2359-2364.

［23］ RATH HC，HERFARTH HH，IKEDA JS，et al.Normal luminal bacteria，especially Bacteroides species，mediate chronic colitis，gastritis，and arthritis in HLA-B27/human beta2 microglobulin transgenic rats［J］.J Clin Invest，1996，98（4）：945-953.

［24］ ZHOU L，YAO L，ZHANG Q，et al.REGγ controls Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by regulating dendritic cells［J］.Cell Mol Immunol，2020，17（11）：1136-1147.

［25］ L?CUYER E，RAKOTOBE S，LENGLIN?-GARNIER H，et al.Segmented filamentous bacterium uses secondary and tertiary lymphoid tissues to induce gut IgA and specific T helper 17 cell responses［J］.Immunity，2014，40（4）：608-620.

［26］ HOOPER LV，LITTMAN DR，MACPHERSON AJ.Interactions between the microbiota and the immune system［J］.Science，2012，336（6086）：1268-1273.

［27］ SONG ZY，YUAN D，ZHANG SX.Role of the microbiome and its metabolites in ankylosing spondylitis［J］.Front Immunol，2022，13（1）：1010572-1010591.

［28］ MOGHIMI J，REZAEI AA，GHORBANI R，et al.Efficacy of an acquainted drug in the treatment of inflammatory low back pain：sulfasalazine under investigation［J］.Drug Des Devel Ther，2016，10（1）：3065-3069.

［29］ CLEGG DO，REDA DJ，ABDELLATIF M.Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies：a Department of Veterans Affairs cooperative study［J］.Arthritis Rheum，1999，42（11）：2325-2329.

［30］ HILLESTAD EMR，VAN DER MEEREN A，NAGARAJA?BH，et al.Gut bless you：the microbiota-gut-brain axis in irritable bowel syndrome［J］.World J Gastroe-nterol，2022，28（4）：412-431.

［31］ CUNNINGHAM M，AZCARATE-PERIL MA，

BARNARD A，et al.Shaping the future of probiotics and prebiotics［J］.Trends Microbiol，2021，29（8）：667-685.

［32］ PLAZA-DIAZ J，RUIZ-OJEDA FJ，GIL-CAMPOS M，et al.Mechanisms of action of probiotics［J］.Adv Nutr，2019，10（Suppl 1）：S49-S66.

［33］ SANCHEZ P，LETAROUILLY JG，NGUYEN Y，et al.

Efficacy of probiotics in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis：a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Nutrients，2022，14（2）：354-372.

［34］ SANGES M，VALENTE G，REA M，et al.Probiotics in spondyloarthropathy associated with ulcerative colitis：a pilot study［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2009，13（3）：233-234.

［35］ LOWE JR，BRIGGS AM，WHITTLE S，et al.A systematic review of the effects of probiotic administration in inflammatory arthritis［J］.Complement Ther Clin Pract，2020，40（1）：101207-101218.

收稿日期：2023-03-30；修回日期：2023-05-18