王海民,李芬,2,王剛民

(1.山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,山東 菏澤 274500;2.泰山醫(yī)學(xué)院,山東 泰安 271000)

有機(jī)硝酸酯類藥物,臨床上主要用于預(yù)防和治療由冠心病引起的心絞痛,單硝酸異山梨酯(5-ISMN)是硝酸異山梨酯(ISDN)經(jīng)肝臟代謝生成的活性產(chǎn)物[1],由于該藥無首過效應(yīng),在胃腸道中能夠被完全吸收,作用持續(xù)時(shí)間長,故在臨床上被廣泛使用[2]。單硝酸異山梨酯緩釋片生物半衰期為4～5 h,較普通的片劑藥效更持久。另外,單硝酸異山梨酯緩釋片還可避免硝酸酯類藥物所產(chǎn)生的耐藥性,消費(fèi)者更樂于接受和服用。單硝酸異山梨酯緩釋片是一種蠟質(zhì)骨架緩釋片,將藥品與不溶于水但可溶蝕的惰性蠟質(zhì)骨架材料制備成片劑后,通過相關(guān)孔道擴(kuò)散與溶解來控制藥物釋放,起到治療作用時(shí)間長的目的。

1 試驗(yàn)儀器與材料

1.1 儀器

CCT2型熱風(fēng)循環(huán)烘箱(棲霞制藥設(shè)備有限公司);GZP-40全自動(dòng)高速壓片機(jī)(北京國藥龍立制藥設(shè)備有限公司);CQQBZ10型超聲波清洗機(jī)(湖南楚天設(shè)備有限公司);MZZ-8007恒溫真空干燥箱(山東菏澤市儀器設(shè)備有限公司);UDT-812A-12萬用溶出儀(LOGAN儀器有限公司);高效液相色譜儀LC-20AT(日本島津分析儀器有限公司);電子分析天平AB265-S(梅特勒-托利多儀器有限公司);N13123鹵素水分測定儀(奧豪斯儀器有限公司)藥用篩(100目(孔徑0.15 mm),24目(孔徑0.77 mm),60目(孔徑0.25 mm));高效包衣鍋(浙江小輪制藥設(shè)備有限公司);DPB-250FS平板式自動(dòng)泡罩包裝機(jī)(浙江華聯(lián)設(shè)備有限公司)。

1.2 材料試劑

單硝酸異山梨酯(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司);微晶纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司);微粉硅膠(安徽山河藥用輔料股份有限公司);羥丙基甲基纖維素(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH &C0.KG);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司);乙基纖維素(泰安瑞泰纖維素有限公司);95%乙醇(安徽安特食品股份有限公司);玉米淀粉(曲阜市天利藥用輔料有限公司);胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(上海卡樂康包裝技術(shù)有限公司)。

2-單硝酸異山梨酯對照品(中國藥生物制品檢定所);硝酸異山梨酯對照品(中國藥品生物制品檢定所);濃硫酸(魯西化工集團(tuán)有限公司);其它化學(xué)試劑均為分析純。

2 試驗(yàn)方法和結(jié)果

2.1 制粒工藝過程

依次稱量乳糖90 kg、過60目(孔徑0.25 mm)的單硝酸異山梨酯12 kg、微晶纖維素25 kg、羥丙甲纖維素10.5 kg、硬脂酸6 kg加入濕法混合制粒機(jī)中,干混18 min,15%的玉米淀粉粘合劑22 kg濕混6 min后,過26目篩(孔徑0.74 mm)制粒。將制得的濕顆粒用不銹鋼取料器倒入料盤內(nèi)攤開,厚度約為1.5 cm,料車推入烘箱中,控溫55±5 ℃烘3 h,至取樣檢測顆粒水分小于2.0%時(shí)停止干燥。將烘干后的顆粒過24目篩網(wǎng)(孔徑0.77 mm)進(jìn)行二次整粒。加入二氧化硅,微粉硅膠和硬脂酸鎂混合10 min?；旌辖Y(jié)束后物料轉(zhuǎn)移至藥用聚乙烯袋內(nèi)取樣檢測中間產(chǎn)品。3批樣品的顆粒性狀、水分和標(biāo)示含量檢查結(jié)果如下(表1),均符合規(guī)定。

表1 不同批次顆粒的檢驗(yàn)結(jié)果

2.2 壓片工藝過程

中間產(chǎn)品檢測合格后開始壓片,將壓片機(jī)壓力設(shè)定為9.0～12.5 kN,加料轉(zhuǎn)速30 r/min,使素片硬度達(dá)到5～7 kg/cm2,片重的調(diào)整操作方法:按“點(diǎn)動(dòng)”鍵點(diǎn)動(dòng)壓片,檢查片重,根據(jù)片重情況按觸摸屏上的“增料”或“減料”調(diào)整使藥片的片重達(dá)到要求;壓力調(diào)整操作方法:根據(jù)試壓片的硬度,適當(dāng)增加或減少壓力,并調(diào)整預(yù)壓力,至使素片的硬度為5～7 kg/cm2。壓片過程中要對單硝酸異山梨酯藥片的外觀、硬度、平均片重、重量差異進(jìn)行檢查,均應(yīng)符合要求。平均片重和重量差異的檢查方法如下:生產(chǎn)過程中隨機(jī)取20片,分別稱重為W1、W2、W3······W20,計(jì)算其平均值β,則重量差異最大正差異為dmax=(Wmax-β)/β×100%,最大負(fù)差異為dmin=(Wmin-β)/β×100%。3批樣品的壓片工序檢查結(jié)果如下(表2),均符合規(guī)定。

表2 不同批次壓片的檢查結(jié)果

2.3 壓片壓力對藥物釋放度的影響

用上述三批樣品顆粒各8 kg,在不同的壓力下壓制成不同硬度的片劑。測定不同硬度下單硝酸異山梨酯藥片在2,4,6,8,12 h的累積釋放度數(shù)值,并生成釋放度曲線。經(jīng)測試,本產(chǎn)品在硬度為5,6,7 kg/cm2下,在12 h內(nèi)釋放度基本無差異,可見,壓片壓力對單硝酸異山梨酯藥片的釋放度基本無影響。采用上述試驗(yàn)方法生成的釋放度曲線如下(見圖1)。

圖1 不同硬度下單硝酸異山梨酯緩釋片釋放度曲線

2.4 包衣工藝過程

加入由95%乙醇46 kg、乙基纖維素0.52 kg、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑3.1 kg、純化水4.3 kg制備的包衣液噴薄膜衣。待包衣鍋內(nèi)單硝酸異山梨酯片的預(yù)熱溫度達(dá)到45～50 ℃時(shí)開始包衣,包衣工藝參數(shù)設(shè)置為:設(shè)定進(jìn)風(fēng)參數(shù)1 200～1 300 r/min,排風(fēng)參數(shù)2 200～2 800 r/min,負(fù)壓-0.1～-0.2 MPa,霧化壓力0.3～0.5 MPa,設(shè)定進(jìn)氣溫度80～90 ℃,包衣機(jī)轉(zhuǎn)速2～4 r/min,蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速60～80 r/min。包衣過程中每隔約30 min隨機(jī)取50片稱重計(jì)算平均片重,檢查包衣片增重情況,當(dāng)包衣增重為6.5%～8.5%時(shí),停止包衣,開始干燥、降溫出鍋。采用上述相同的方法制備3批樣品(表3)。

表3 不同批次包衣片檢查結(jié)果

2.5 鋁塑包裝

按照片劑車間鋁塑包裝崗位規(guī)程,將成型模、裁刀等包裝模具安裝完成后,點(diǎn)開平板式自動(dòng)泡罩包裝機(jī)電源、打開壓縮空氣和冷凝水,開啟“加熱”按鈕,把上、下加熱的溫控設(shè)定為110±5 ℃,將熱封溫度設(shè)定為180±5 ℃,壓縮空氣調(diào)至(0.6±0.2)MPa,,運(yùn)行速度設(shè)置30裁/min;在升溫過程中點(diǎn)擊“點(diǎn)動(dòng)”按鈕,使成型模閉合,然后裝上加熱板,然后將固定絲擰緊。準(zhǔn)備完成后,點(diǎn)“自動(dòng)”按鈕,開動(dòng)機(jī)器,開始試生產(chǎn),查看批號是否清晰,板面是否偏斜,熱封是否完好。經(jīng)試驗(yàn)生產(chǎn),三批樣品P2202A、P2202B、P2202C的內(nèi)包裝鋁箔與聚氯乙烯固體藥用硬片的粘合完好,無褶皺,無壓泡,無缺粒,無多?，F(xiàn)象。

2.6 有關(guān)物質(zhì)

照含量測定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行檢測,試驗(yàn)溶液的配制及系統(tǒng)適用性均應(yīng)符合要求。測定時(shí)記錄色譜圖并計(jì)算結(jié)果。經(jīng)檢測,供試品溶液色譜圖中有硝酸異山梨酯和2-單硝酸異山梨酯的雜質(zhì)峰,但雜質(zhì)峰面積遠(yuǎn)小于主峰面積(<1%),符合規(guī)定(見表4)。

表4 不同批次間樣品有關(guān)物質(zhì)的試驗(yàn)結(jié)果

2.7 釋放度

取本品,照釋放度測定法《中國藥典》2020年版附錄,以500 mL水為溶劑,轉(zhuǎn)速為50 r/min轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)1,4,8 h分別取溶液5 mL.濾過,并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充水5 mL.照含量測定項(xiàng)下的色譜條件,分別取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。另精密稱取經(jīng)減壓干燥至恒重的單硝酸異山梨酯對照品適量,加水溶解并定量稀釋制成約60 μg/mL的溶液作為對照品溶液,同法測定,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間點(diǎn)的釋放量。本品1,4,8 h的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～40%,40%～75%與75%以上,實(shí)驗(yàn)檢測時(shí)共取6個(gè)樣品。經(jīng)測定,3批樣品的釋放度均符合規(guī)定(見表5)。

表5 不同批次單硝酸異山梨酯緩釋片累積釋放度檢測結(jié)果 單位:%

2.8 穩(wěn)定性考察

按照《中國藥典》2020年版二部,對優(yōu)化后處方進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察:將自制單硝酸異山梨酯緩釋片置40±2 ℃/75%±5%的條件下放置,分別在0,1,2,3,6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)取樣,考察片劑的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及累積釋放度(見表6)。

表6 加速穩(wěn)定性考察考察結(jié)果

上述6個(gè)月的加速穩(wěn)定性檢測結(jié)果表明:自制單硝酸異山梨酯緩釋片的有關(guān)物質(zhì)、含量及累積釋放度等指標(biāo)與0 d的樣品相比較,未發(fā)生明顯變化,質(zhì)量穩(wěn)定。證實(shí)了本品采用12片/板的鋁塑熱封包裝是可行的,未對產(chǎn)品質(zhì)量帶來明顯影響。

3 結(jié)論

3.1 工藝處方的研究

本次工藝研究,證實(shí)了試驗(yàn)的單硝酸異山梨酯緩釋片的制備工藝是可行的:以羥丙甲纖維素為骨架材料[3],硬脂酸為阻滯劑,乳糖為稀釋劑,采用濕法制粒工藝。同時(shí),對制粒、壓片、包衣關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)進(jìn)一步優(yōu)化和研究,最終研制出了單硝酸異山梨酯緩釋片的生產(chǎn)制備處方,確保了生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定。

3.2 安全性的考慮

由于主藥單硝酸異山梨酯為針狀結(jié)晶[4],對溫度敏感,具有受熱或受到撞擊易發(fā)生爆炸的特性,我們在制粒前,對單硝酸異山梨酯過了60目(孔徑0.25 mm)篩網(wǎng)。生產(chǎn)時(shí),采用了最為安全的濕法制粒,并且對乳糖和主藥單硝酸異山梨酯進(jìn)行了干混。為確保制粒的顆粒大小更加均勻,我們采用了24目(孔徑0.77 mm)尼龍篩網(wǎng)進(jìn)行了整粒。

3.3 口感方面的考慮

主藥單硝酸異山梨酯容易吸潮結(jié)塊,甚至水解,且味道特苦,采用包薄膜衣的工藝設(shè)計(jì),不但有效掩蓋了藥物的不良?xì)馕?而且了提高患者服藥依從性,同時(shí)對于緩釋片的穩(wěn)定性起到了保護(hù)作用。

3.4 工業(yè)化生產(chǎn)可行性的考慮

本制備工藝研究,采用了稱量過篩、干混與濕混、濕法制粒與濕整粒、干燥與干整粒、外加潤滑劑與總混、壓片、包衣、鋁塑包裝的基本生產(chǎn)工藝步驟,生產(chǎn)工藝流暢,易于過程控制,工業(yè)化生產(chǎn)具有可行性。