凌潛龍　張懿剛　朱磊磊　朱冰

【關(guān)鍵詞】 細(xì)胞自噬；腫瘤細(xì)胞；血管內(nèi)皮細(xì)胞；血管生成；抗血管生成治療

中圖分類號：R730.23 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.07.013

自噬是真核細(xì)胞一種特殊的行為過程，其機制已研究了將近60多年。到目前為止，研究人員已經(jīng)鑒別出四種類型的自噬：巨自噬、微自噬、伴侶介導(dǎo)的自噬［1］和選擇性自噬［2］。我們后續(xù)主要介紹巨自噬（以下簡稱自噬），因為它在癌癥轉(zhuǎn)移和血管生成領(lǐng)域研究最為廣泛［3］。在腫瘤微環(huán)境中，細(xì)胞自噬在應(yīng)激和營養(yǎng)缺乏時會促進腫瘤生長因子的生物合成。例如，它可以誘導(dǎo)腫瘤各細(xì)胞分泌血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），進而調(diào)控腫瘤血管生成［4］。其中腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（tumor vascular endothelial cells，TECs）經(jīng)常暴露在低氧、營養(yǎng)缺乏等惡劣環(huán)境中，因而引發(fā)自噬調(diào)控腫瘤微血管新生［5］。然而，細(xì)胞自噬也是可以抑制腫瘤血管的發(fā)生和癌癥轉(zhuǎn)移［6］。簡而言之，血管生成是腫瘤生長的重要環(huán)節(jié)之一，而自噬在腫瘤血管生成方面又發(fā)揮重要的作用。因此，研究細(xì)胞自噬與腫瘤血管生成，已然成為臨床治療癌癥中需迫切攻破的難題。

1 細(xì)胞自噬促進腫瘤血管生成

1.1 自噬與腫瘤細(xì)胞

近年來，隨著對自噬研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)有許多腫瘤中的自噬往往會促進細(xì)胞生長和腫瘤進展。在腫瘤微環(huán)境中，細(xì)胞自噬、腫瘤細(xì)胞與血管形成三者密切相關(guān)。例如，低氧、酸中毒、營養(yǎng)剝奪等某些特定的情況下，腫瘤細(xì)胞為了尋求更好的生存環(huán)境，會依賴自噬并使其分泌腫瘤相關(guān)生長因子促使自身細(xì)胞生長。同時通過血液循環(huán)將生長因子運輸至血管內(nèi)皮細(xì)胞繼而促進血管生成，從而加速腫瘤發(fā)生發(fā)展［7］。有研究表明，腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬可以影響患者體內(nèi)酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）對腫瘤血管的作用。GAA缺乏導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高，通過自噬阻礙誘導(dǎo)Rac-1上調(diào)繼而調(diào)控微血管形成［8］。通過小鼠基因組模型研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控TNF-α信號通路可增強自噬保護腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞攻擊，并有利于營造促血管生成因子的腫瘤微環(huán)境［9］。當(dāng)然，細(xì)胞自噬可以通過復(fù)雜的信號通路，如ERK/AKT/mTOR、STATS3/Notch、PI3K/AKT/mTOR等，促進腫瘤血管形成［10］。目前研究人員已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)信號通路的某個靶點，以此來調(diào)控癌細(xì)胞自噬影響腫瘤血管生成。例如，在Hippo-YAP信號通路中，通過靶向核心激酶1調(diào)控自噬作用于腫瘤細(xì)胞就可影響血管生成［11］。B7-H3作為一種免疫檢查分子，調(diào)控激活NF-κB信號途徑，誘導(dǎo)發(fā)生腫瘤細(xì)胞自噬行為，使VEGFA的表達升高，進而促進結(jié)直腸癌血管形成［12］。此外，KOREN等人［13］發(fā)現(xiàn)，P62在黑色素瘤中以自噬獨立的方式促進血管新生，并有利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。同樣，AKT和Beclin-1信號通路之間也存在關(guān)聯(lián)，并控制癌細(xì)胞功能，通過調(diào)控自噬來促進腫瘤血管生成。

1.2 自噬與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞

如今，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬行為引起了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注［14］。證據(jù)顯示，自噬顯著調(diào)控腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)行為，進而影響腫瘤血管生成。即使乳酸中毒引發(fā)自噬，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞也能穩(wěn)定增殖。而值得一提的是，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞有著高水平的能量需求，為滿足此需求，TECs會高表達D-3-磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH-3）和磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（PSAT1）。此外，TECs中的核苷酸生物合成也明顯多于正常血管內(nèi)皮細(xì)胞［15］。細(xì)胞自噬在腫瘤血管生成中的作用是復(fù)雜的，在腫瘤微環(huán)境中，ATG5介導(dǎo)營養(yǎng)剝奪所觸發(fā)的自噬會使內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的血管因子，以自分泌的方式直接促進腫瘤血管生成。當(dāng)然，自噬可以通過不同機制調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞。其中，氧化應(yīng)激產(chǎn)生自噬會促進腫瘤血管生成，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生VEGFA、PDGFA等有關(guān)［16］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，一種P型ATP酶載體ATP7A通過限制自噬介導(dǎo)的VEGFR2的降解，從而促進VEGFR2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤血管生成［17］。與正常血管內(nèi)皮細(xì)胞相比，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬通量增加，使其分泌更多的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIF），如HIF1-α來對抗癌細(xì)胞死亡。臨床樣本研究顯示，如果沒有適當(dāng)?shù)膬?nèi)皮細(xì)胞血管系統(tǒng)來提供充足的養(yǎng)分，腫瘤大小可能就無法達到2 mm以上［18］。除此之外，患者體內(nèi)的白介素-6的分泌也與自噬和內(nèi)皮細(xì)胞生長有關(guān)，可導(dǎo)致腫瘤血管生成，這就為未來治療腫瘤提供了潛在靶點［19］。因此，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬研究是治療癌癥的另一個重要方向。

1.3 自噬與腫瘤相關(guān)細(xì)胞

在腫瘤微環(huán)境中，部分腫瘤細(xì)胞由于能量需求供應(yīng)不足誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，而癌細(xì)胞將這種氧化應(yīng)激傳遞給鄰近的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和周細(xì)胞等，使其發(fā)生自噬，分泌腫瘤相關(guān)因子，促進腫瘤細(xì)胞生長和微血管形成［20］。在大多數(shù)實體腫瘤中，細(xì)胞自噬作用于腫瘤間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞使其釋放趨化因子和細(xì)胞因子，這些因子會促使腫瘤血管生成［21］。越來越多的證據(jù)表明，自噬促進了腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）的生長與遷移。同時可以有效地提高CSCs分泌血管生成因子的能力，以此加速形成腫瘤微血管［22］。在肝癌細(xì)胞中，自噬調(diào)控腫瘤上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）可營造出血管新生的微環(huán)境，并促進腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲［23］。除此之外，細(xì)胞自噬與腫瘤其他相關(guān)細(xì)胞也有著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。靶向腫瘤相關(guān)細(xì)胞的自噬將會為抗腫瘤治療提供新的思路。以上闡述表明，細(xì)胞自噬是可以促進腫瘤血管形成的，通過調(diào)控自噬干擾血管生成已然是臨床工作中治療癌癥的熱點之一。

2 細(xì)胞自噬抑制腫瘤血管生成

2.1 自噬與腫瘤細(xì)胞

盡管自噬被認(rèn)為是促進腫瘤生長的動力因素，但如今對自噬的理解模式已經(jīng)有所轉(zhuǎn)變，畢竟自噬也可以抑制腫瘤［24］。許多癌癥中，自噬基因的表達已經(jīng)顯著降低。在腫瘤微環(huán)境中，糖酵解中間體誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬就會抑制血管生成［16］。一種抗血管生成的核心蛋白聚糖可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生自噬，也能抑制腫瘤血管形成［25］。在先前的一項研究中，研究人員使用一種有效自噬誘導(dǎo)劑天然產(chǎn)物厚樸酚（Ery5）的衍生物，在體內(nèi)外模型中研究細(xì)胞自噬與腫瘤血管生成的關(guān)系。通過進一步研究證實，在人前列腺癌細(xì)胞中，由Ery5引發(fā)的自噬負(fù)性調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［26］。脂噬作為一種新型的脂類分解代謝過程，也是選擇性自噬的特殊類型。在肝癌細(xì)胞中，CCAAT增強子結(jié)合蛋白α可激活脂噬作用于腫瘤血管，進而降低腫瘤的發(fā)生［27］。此外，已經(jīng)證明肌肽（一種天然二肽）可以介導(dǎo)AKT/mTOR通路調(diào)控自噬抑制人的胃癌細(xì)胞增殖，減少相關(guān)生長因子的生成，造成腫瘤血管生成障礙［28］。值得一提的是，抑癌基因P53也與腫瘤細(xì)胞自噬有關(guān)。在參與血管生成過程中作為負(fù)調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進展中可能抑制VEGFA的轉(zhuǎn)錄水平繼而干擾血管生成。而在某些腫瘤血管系統(tǒng)中，Notch1也是血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因此，關(guān)注自噬調(diào)控Notch1通路來抑制血管生成已然成為另一種可觀的手段［29］。而最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXK蛋白是自噬重要的轉(zhuǎn)錄抑制因子之一。通過CHK2-FOXK軸在調(diào)節(jié)DNA損傷引發(fā)的自噬抑制血管有重要作用，這就對抗癌治療具有重大意義［30］。

2.2 自噬與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞

細(xì)胞自噬調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞可能表現(xiàn)出一種特有的抗腫瘤特性［2］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，自噬和血管生成存在一種AKT3級聯(lián)反應(yīng)通路。一項基于對小鼠的研究表明，這種通路中的任何缺陷都可能導(dǎo)致自噬增加、內(nèi)皮細(xì)胞生成減少，從而阻礙血管生成［31］。此外，在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在一種蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），此蛋白可介導(dǎo)酪氨酸激酶活性。通過細(xì)胞自噬與該蛋白建立聯(lián)系，進而作用于腫瘤血管生成。KUMAR等人［32］已研究證明，SPH2缺失減少了小鼠腫瘤模型中血管生成和密度。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞會表達大量的神經(jīng)節(jié)苷脂（GM3）。研究發(fā)現(xiàn)，GM3可調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬來抑制腫瘤血管生成［33］。另外，有研究表明，在自噬通路中可通過降解自噬受體（NBR1），減少血管形成，進而抑制乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移［6］。此外，甲苯達唑（MBL）能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生自噬，抑制腫瘤血管生成［34］。束纖溶素（Fascaplysin）可誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬。在一項體外毛細(xì)血管形成實驗中，用自噬抑制劑3-MA或ATG5siRNA抑制束纖溶素引發(fā)的自噬可增加抗腫瘤血管生成活性［35］。簡而言之，以上試驗表明，調(diào)節(jié)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的自噬行為會對腫瘤進展產(chǎn)生有利影響，以此達到治療的目的。

2.3 自噬與腫瘤相關(guān)細(xì)胞

目前，研究首次證明了奈非林的抗血管生成機制，通過mTOR/p70S6K途徑誘導(dǎo)自噬并抑制腫瘤M2-巨噬細(xì)胞極化來對抗血管生成［36］。自噬在特定的腫瘤干細(xì)胞中被證明是下調(diào)的。例如，黑曲霉素誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬會抑制CSCs的特性，使得分泌血管生成因子減少，從而間接抑制了血管生成［37］。同樣，LEI等人［22］證明了一種瘤腺病毒可以靶向異常的P16INK4/R信號通路，此時的細(xì)胞自噬會誘導(dǎo)腦腫瘤干細(xì)胞的死亡，并發(fā)現(xiàn)部分的腦腫瘤血管形成受阻。WANG等人［38］發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌細(xì)胞中，自噬抑制腫瘤EMT和干細(xì)胞標(biāo)志物，并且細(xì)胞自噬也可導(dǎo)致乳腺癌中干細(xì)胞的凋亡，腫瘤中的血管形成可能會受到影響。而在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中，含死亡效應(yīng)區(qū)域的DNA結(jié)合蛋白（DEDD）與Ⅲ類磷脂酰肌醇3激酶（PI3KC3）相互作用，激活自噬，并減弱EMT，此時發(fā)現(xiàn)微血管新生明顯減少［39］。因此，研究EMT與自噬的關(guān)系可能是治療腫瘤進展的一個新方向。

3 細(xì)胞自噬與抗腫瘤血管生成治療

研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)。藥物可以誘導(dǎo)自噬通量，繼而促進自噬，但自噬增多反過來又會增加耐藥性［40］。因此，深入了解自噬與腫瘤藥物治療機制方面具有重大意義。在一項臨床研究中［41］，草藥來源的大黃素可以降低三陰乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中VEGFA的轉(zhuǎn)錄。通過引發(fā)自噬能有效抑制斑馬魚的血管生成。更為重要的是，可以阻斷小鼠模型中腫瘤血管的生成，顯著提高小鼠存活率。抗血管生成藥物索拉非尼可降低腫瘤微血管密度，這可能與其增加腫瘤缺氧上調(diào)腫瘤細(xì)胞自噬活性相關(guān)［42］。貝伐單抗可以上調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3的表達，并誘導(dǎo)自噬體形成，減少了肝癌血管的形成，起到治療腫瘤的作用［43］。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素參與自噬信號通路的傳遞，從而引發(fā)自噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，減少血管生成，進而抑制腫瘤［44］。在治療結(jié)直腸癌的藥物中，姜黃素效益突出，它可以通過細(xì)胞機制，如細(xì)胞自噬、周期和凋亡的信號通路，進而抗擊腫瘤血管生成［45］。臨床應(yīng)用中還發(fā)現(xiàn)，2-脫氧葡萄糖（2-DG）可以用于抗腫瘤治療，但效果不佳。據(jù)此研究人員探索出2-DG和自噬抑制劑羥氯喹（HCQ）聯(lián)合應(yīng)用，成為一種有前景的治療手段。而大麻素可能與腫瘤自噬有關(guān)，在抗擊血管生成方面也具有很大的潛力［46］。當(dāng)然，對于這些藥物的治療效果，需要我們有更多的臨床試驗和基礎(chǔ)研究來證明。因此，我們認(rèn)為，在腫瘤治療過程中，了解自噬和靶向腫瘤血管生成藥物治療關(guān)系是很重要的。

4 小結(jié)與展望

近年來，細(xì)胞自噬與腫瘤血管形成備受關(guān)注。自噬在腫瘤微環(huán)境中與腫瘤各細(xì)胞互相關(guān)聯(lián)調(diào)控血管生成因子的變化，最終影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展?；谝陨舷嚓P(guān)研究，本文旨在將細(xì)胞自噬與腫瘤血管生成相關(guān)機制進行討論，并在腫瘤晚期治療中具有重要意義。然而，血管生成是一個涉及多分子、多步驟的過程，各種通路之間相互關(guān)聯(lián)，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)錯綜復(fù)雜，細(xì)胞自噬在腫瘤血管生成中的作用仍有待進一步挖掘。因此，在未來需要更多的研究來找出上述的確切關(guān)聯(lián)，為腫瘤治療帶來更多方案，讓更多患者受益。

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（收稿日期：2022-10-16 修回日期：2022-11-04）

（編輯：潘明志）

基金項目：安徽省高等學(xué)校自然科學(xué)研究項目（KJ2021ZD0090）；蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新項目（Byycx22090）

第一作者簡介：凌潛龍，男，在讀碩士研究生，研究方向：胃腸腫瘤及血管臨床與基礎(chǔ)研究。 E-mail：203551716@qq.com

通信作者：朱冰。E-mail：bbmczhubing@163.com

［本文引用格式］凌潛龍，張懿剛，朱磊磊，等.細(xì)胞自噬與腫瘤血管生成的研究進展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2023，51（7）：650-654.