潘楷文

電影《憂郁癥》，講述姐姐克萊爾為了憂郁癥妹妹的婚禮盡了最大努力，但結(jié)果還是失敗了，這導(dǎo)致她們的家庭關(guān)系緊張，妹妹的婚姻關(guān)系破裂。與此同時(shí)，一顆名為“憂郁”的行星正朝著地球而來(lái)。

抑郁這種負(fù)面情緒，本質(zhì)上是人類在原始社會(huì)進(jìn)化出的一套應(yīng)對(duì)環(huán)境、保障生存的機(jī)制。當(dāng)我們?cè)庥龃煺酆褪〉臅r(shí)候，就會(huì)伴隨出現(xiàn)抑郁情緒，這在我們祖先生活的那個(gè)時(shí)期，是能保命的。比如，在一次捕獵的過(guò)程中失敗了，并且你受傷了，這時(shí)候你就會(huì)感到深深的挫敗感，從而體驗(yàn)到抑郁情緒，這種情緒會(huì)讓你行動(dòng)遲緩，還迫使你必須躺著好好養(yǎng)傷，如此才能保命。反之，如果你受傷了，還特別興奮，那就麻煩了，這會(huì)讓你下次去狩獵時(shí)陣亡的概率急劇上升。

另外，我們用于建立人際關(guān)系的一些高級(jí)情感，比如憐憫、敬畏、愧疚、難過(guò)，這些情感可以讓人與人之間建立深厚的感情。比如，一起去狩獵時(shí)，有同伴不幸犧牲了，這時(shí)大家都沉浸在悲痛之中。等這些情感體驗(yàn)過(guò)去之后，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，你對(duì)這個(gè)團(tuán)隊(duì)的歸屬感更強(qiáng)了，團(tuán)隊(duì)在經(jīng)歷過(guò)共同的悲痛后，凝聚力可以讓團(tuán)隊(duì)爆發(fā)出驚人的戰(zhàn)斗力。

正因?yàn)橐钟羟榫w對(duì)于人類生存至關(guān)重要，基因就將抑郁情緒這種設(shè)定寫入了我們的“底層代碼”，我們的大腦就會(huì)按照基因“底層代碼”的程序來(lái)運(yùn)行，尤其是負(fù)面情緒，會(huì)在關(guān)鍵時(shí)刻，幫助人們快速應(yīng)對(duì)環(huán)境，從而保障生命。

未適應(yīng)的“底層代碼”

但是，情緒應(yīng)對(duì)環(huán)境有個(gè)前提條件，就是人們所面臨的環(huán)境，必須是相對(duì)簡(jiǎn)單的，最好是“非黑即白”的那種。比如遇到危險(xiǎn)，選擇“逃”或者“不逃”；聽(tīng)到附近有獅子的叫聲， “躲”或者“不躲”。這些全是“二選一”的簡(jiǎn)單場(chǎng)景，這種場(chǎng)景很適合人類社會(huì)的“狩獵時(shí)代”和“農(nóng)業(yè)時(shí)代”。

只不過(guò)到了工業(yè)化時(shí)代后，這套機(jī)制突然就過(guò)時(shí)了，變成了累贅和負(fù)擔(dān)。這就跟糖尿病和心血管疾病差不多，人類天生就喜歡高糖、高油、高脂肪的食物，這是為了最大限度地儲(chǔ)存能量，也是為了應(yīng)對(duì)之前社會(huì)的物質(zhì)匱乏，那時(shí)候基本上沒(méi)有糖尿病和心血管疾病。而工業(yè)化時(shí)代到來(lái)后，高糖、高油、高脂肪的食物就過(guò)剩了，于是就冒出來(lái)了一堆“現(xiàn)代病”。

抑郁癥也是一樣，自從人類社會(huì)的科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)，物質(zhì)生活極大豐富，人類壽命不斷延長(zhǎng)，環(huán)境發(fā)生了根本變化。尤其是進(jìn)入信息社會(huì)之后，人類的生活節(jié)奏不斷加快，并且面臨著越來(lái)越長(zhǎng)的工作時(shí)間、越來(lái)越頻繁的工作變動(dòng)、越來(lái)越快的社會(huì)變革。然而，我們大腦中的“底層代碼”沒(méi)變，但使用場(chǎng)景卻變了，這就出現(xiàn)了“錯(cuò)配”，我們?cè)僖膊荒芤揽壳榫w這種“非黑即白”的機(jī)制來(lái)應(yīng)對(duì)現(xiàn)在的環(huán)境了，而負(fù)面情緒機(jī)制還在運(yùn)行。抑郁癥，也就必然出現(xiàn)了。

當(dāng)前，全世界有3.5億抑郁癥患者，一個(gè)人一生當(dāng)中患一次抑郁癥的概率更是超過(guò)了10%。而且，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，GDP越高生活條件越好的現(xiàn)代化社會(huì)，抑郁癥的發(fā)病率就會(huì)越高。

那么，抑郁癥會(huì)讓我們的大腦變成什么樣呢？科學(xué)家們利用功能核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦中，有五個(gè)區(qū)域出現(xiàn)了顯著變化，即海馬區(qū)、前額葉皮層，以及前扣帶皮層，這三個(gè)區(qū)域的體積變小、活動(dòng)也減弱了；而杏仁核和韁核，體積和活躍度都增大了。但這種研究成果，對(duì)于抑郁癥的治療并沒(méi)有什么實(shí)質(zhì)性的用處，即使知道了大腦哪些結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，總不能把抑郁癥患者的腦袋撬開動(dòng)手術(shù)吧。

正在科學(xué)家一籌莫展之際，一個(gè)全新的研究思路，打開了抑郁癥研究的困境，這就是大腦神經(jīng)信號(hào)定位與追蹤。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們的大腦實(shí)際上就如同一臺(tái)計(jì)算機(jī)的中央處理器，負(fù)責(zé)收集信息、處理信息、儲(chǔ)存信息，然后輸出信息。如果能搞清楚抑郁癥患者大腦內(nèi)部的信息高速公路是怎么鋪的，能定位和追蹤到大腦內(nèi)部是如何傳遞信息的，以及傳遞這些信息的神經(jīng)通路是什么，那么抑郁癥到底是哪里出了問(wèn)題就弄明白了。

在20世紀(jì)五六十年代，美國(guó)生物化學(xué)學(xué)科有了長(zhǎng)足地發(fā)展，科學(xué)家們開始嘗試用化學(xué)合成的辦法來(lái)制造藥物。藥店在美國(guó)的出現(xiàn)可以追溯到1 8 世紀(jì)初，但在20世紀(jì)已經(jīng)成為美國(guó)主街的標(biāo)志門面。

百憂解示意圖。氟西汀，也就是著名的百憂解的藥理簡(jiǎn)視圖

但是，人腦擁有大約860億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞又平均會(huì)和1000個(gè)其他的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生接觸，這是一個(gè)萬(wàn)億級(jí)計(jì)算量的網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞之間連接的可能性太多了，怎么才能定位和追蹤呢？這要感謝神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞之間相互傳遞信息的化學(xué)信號(hào)，也就是神經(jīng)遞質(zhì)。我們經(jīng)常聽(tīng)到的多巴胺，就是神經(jīng)遞質(zhì)。這里要介紹另一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，血清素。

血清素與抑郁癥神經(jīng)通路?

在上個(gè)世紀(jì)50到60年代，美國(guó)生物化學(xué)學(xué)科有了長(zhǎng)足的發(fā)展，科學(xué)家們開始嘗試用化學(xué)合成的辦法來(lái)制造藥物?？茖W(xué)家合成了一種叫“異煙酰異丙肼”的化學(xué)物質(zhì)，并用來(lái)治療肺結(jié)核。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，這種藥物還會(huì)讓患者情緒高漲，吃得好睡得香。后來(lái)，還真有精神科的醫(yī)生，把這種治療肺結(jié)核的藥物用到了抑郁癥的治療上，結(jié)果的確讓一些抑郁癥患者出現(xiàn)了明顯的好轉(zhuǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，人體在服用“異煙酰異丙肼”后，大腦中的多巴胺、血清素、腎上腺素、去甲腎上腺素等，都會(huì)明顯升高。其中，最引人注目的就是血清素分子，并且越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，血清素的確與抑郁癥之間存在影響關(guān)系。有神經(jīng)科學(xué)家想：既然“異煙酰異丙肼”明顯增加了血清素的分泌量，從而緩解了抑郁癥的癥狀，那能不能研發(fā)一種藥，專門來(lái)提高血清素的分泌量呢？沿著這個(gè)思路，科學(xué)家們開始對(duì)血清素進(jìn)行深入研究。

血清素正常情況下，一般存儲(chǔ)在神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)部。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到刺激，比如電信號(hào)或者化學(xué)信號(hào)時(shí)，就會(huì)被“激活”，然后神經(jīng)細(xì)胞就像一個(gè)啟動(dòng)起來(lái)的機(jī)器，將自己接收到的信息，以化學(xué)遞質(zhì)的方式，傳遞給其他神經(jīng)細(xì)胞。這其中就有血清素分子，它們就被神經(jīng)細(xì)胞釋放了出去。血清素釋放出去之后，它們根據(jù)接收到的神經(jīng)信號(hào)，定向喚醒某些特定的神經(jīng)細(xì)胞，并讓蘇醒過(guò)來(lái)的神經(jīng)細(xì)胞，繼續(xù)傳遞信息。

這在微觀世界就如同一場(chǎng)史詩(shī)級(jí)的馬拉松傳遞，但從宏觀世界看，這場(chǎng)傳遞，會(huì)在極短的時(shí)間內(nèi)完成。后來(lái)，科學(xué)家在血清素喚醒特定神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一種叫“血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體”的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)，就是專門用來(lái)回收已經(jīng)釋放出去的血清素分子的，為了下次傳遞信息的時(shí)候接著用，別浪費(fèi)了。然后，科學(xué)家們非常大膽地設(shè)想：既然抑郁癥是因?yàn)檠逅靥倭?，那我們能不能把這個(gè)“血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體”蛋白質(zhì)“關(guān)掉”，不讓它工作了，如此，血清素分子不就沒(méi)法被回收了嗎？那大腦里血清素的總量，不就上去了嗎？

沿著這個(gè)思路，1972年美國(guó)禮來(lái)公司開發(fā)出了跨世紀(jì)的神藥——氟西汀，也就是后來(lái)鼎鼎大名的百憂解。80年代，這種藥物開始在歐洲和美國(guó)市場(chǎng)銷售，并很快成為全球市場(chǎng)上最受歡迎的抗抑郁藥物。在巔峰期，全世界有超過(guò)4000萬(wàn)人靠它對(duì)抗抑郁癥。百憂解甚至還進(jìn)入了世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單，納入到了100多個(gè)國(guó)家的基礎(chǔ)醫(yī)療服務(wù)當(dāng)中。

雖然百憂解在臨床實(shí)踐中拯救了數(shù)以千萬(wàn)的抑郁癥患者，但百憂解也有副作用。這是因?yàn)榘賾n解屬于“無(wú)差別飽和轟炸”類型的藥物，直接把大腦內(nèi)所有的“血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體”蛋白質(zhì)都給關(guān)停了，但血清素在大腦內(nèi)分布非常廣泛，要參與許多大腦正常的神經(jīng)活動(dòng)，這就帶來(lái)麻煩了。有些患者在服用百憂解后，起效很慢，而且有頭疼頭暈等癥狀出現(xiàn)。那么，如何才能做到對(duì)抑郁癥的“精確打擊”呢？

這還要回到抑郁癥的神經(jīng)閉環(huán)上面來(lái)。首先，既然科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的大腦中，海馬區(qū)、前額葉皮層以及前扣帶皮層，這三個(gè)區(qū)域的體積變小、活動(dòng)也減弱了；而杏仁核和韁核，體積和活躍度都增大了。那么，就在這五個(gè)區(qū)域開始，找神經(jīng)傳導(dǎo)的“起點(diǎn)”，一點(diǎn)一點(diǎn)找。結(jié)果，科學(xué)家們首先在“韁核”這片腦區(qū)找到了線索，并發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)是利用“谷氨酸”這種化學(xué)物質(zhì)，向其他細(xì)胞傳遞信息的。接著，科學(xué)家們用了一種叫“熒光物標(biāo)記法”的研究方法，給“韁核”這片腦區(qū)標(biāo)記顏色，然后追蹤這些谷氨酸等化學(xué)遞質(zhì)跑哪里去了。利用這個(gè)方法，加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從韁核神經(jīng)細(xì)胞跑出去的谷氨酸去了中腦，并參與抑制了那里釋放多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，讓多巴胺的釋放變少了。要知道，多巴胺減少，就意味著人動(dòng)力的降低。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)生產(chǎn)和釋放血清素的神經(jīng)細(xì)胞，主要集中在大腦里一個(gè)叫作“中縫背核”的區(qū)域。血清素主要是用來(lái)喚醒特定神經(jīng)細(xì)胞的，而被喚醒的那些神經(jīng)細(xì)胞表面，專門有一個(gè)能用來(lái)接收血清素分子的蛋白質(zhì)受體，叫“血清素受體”，這種蛋白質(zhì)，只接收血清素分子，就像一把鑰匙開一把鎖一樣。當(dāng)然“血清素受體”有很多種，其中最特殊的一種叫“血清素1A受體”，科學(xué)家在通過(guò)對(duì)小鼠的藥物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，“血清素1A受體”跟抑郁情緒有密切關(guān)系，并且這種受體廣泛分布在海馬區(qū)域。要知道，海馬區(qū)域可是跟人的記憶有極為密切的關(guān)系的。

未來(lái)，會(huì)有越來(lái)越多先進(jìn)的抗抑郁藥物面世，而且副作用會(huì)更小。到那時(shí)候，抑郁癥就會(huì)如同小感冒一般，變得完全可控、可治療。

到這里，抑郁癥的兩條神經(jīng)通路找到了，一條是“韁核-谷氨酸-中腦-多巴胺”神經(jīng)通路；另一條是“中縫背核-血清素-海馬體”通路。那么，這兩條通路，到底有啥關(guān)系呢？北京生命科學(xué)研究所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室利用光遺傳學(xué)技術(shù)，通過(guò)對(duì)小白鼠的研究發(fā)現(xiàn)，中縫背核神經(jīng)元跟獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)。其中，血清素和谷氨酸這兩種神經(jīng)遞質(zhì)都參與了中縫背核神經(jīng)元獎(jiǎng)賞信號(hào)的表達(dá)，而且它們的角色側(cè)重點(diǎn)不同。谷氨酸主要提供了基本的獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)，而血清素則負(fù)責(zé)在更復(fù)雜、更具挑戰(zhàn)的任務(wù)情況下將這種獎(jiǎng)勵(lì)維持在一個(gè)較高的水平。

在把抑郁癥的兩條神經(jīng)通路，以及兩條通路具體負(fù)責(zé)怎樣的功能，給拆解出來(lái)后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一切情緒都跟“多巴胺”這個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制有密切關(guān)系。而在當(dāng)下的環(huán)境中，我們的大腦因?yàn)椤板e(cuò)配”就出現(xiàn)了抑郁癥。而科學(xué)的發(fā)展，逐層深入，層層剝離，將大腦的底層代碼展現(xiàn)出來(lái)，也不再讓抑郁癥如此可怕，它同樣是可觸碰、可研究、可改變的。實(shí)際上，這些研究成果，已經(jīng)應(yīng)用在了抑郁癥藥物的開發(fā)上。未來(lái)，會(huì)有越來(lái)越多先進(jìn)的抗抑郁藥物面世，而且副作用會(huì)更小。到那時(shí)候，抑郁癥就會(huì)如同小感冒一般，變得完全可控、可治療。同時(shí)，要想徹底減少抑郁癥發(fā)生的概率，我們還是要從心理層面去做工作，比如在藥物治療的基礎(chǔ)上，配合認(rèn)知行為療法，這樣會(huì)大幅度降低抑郁癥再次發(fā)作的概率。

（責(zé)編：南名俊岳）