熊子衿 李曉歡 徐婷 顏梅 許華燕

(1.四川大學華西第二醫(yī)院放射科 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室,四川 成都 610041;2．達州市中心醫(yī)院影像中心,四川 達州 635000)

心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段,諸多研究表明心臟脂肪組織已成為心血管疾病的獨立預測因素及防治要點。心肌內(nèi)脂肪代謝異常導致游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)及脂肪代謝產(chǎn)物堆積引起心肌脂肪變性;心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)增多,沿心肌間質(zhì)進入心肌細胞間引起心肌脂肪浸潤;EAT功能紊亂作用鄰近心肌及冠狀動脈,這三方面是相關心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的基礎。不同影像技術對相關疾病有預測、診斷和預后評估價值,現(xiàn)從心臟脂肪沉積機制及其導致的心血管疾病研究進展和影像學評價等方面進行闡述。

1 心臟脂肪組織的解剖及生理特性

心臟脂肪組織包含心包外脂肪組織、EAT(心肌旁和冠狀動脈周圍)及心肌內(nèi)少量脂肪組織。心包外脂肪組織位于心包壁層外,源于胸中胚層,由非冠狀動脈供血。EAT位于心包臟層內(nèi)及心肌間,源于內(nèi)臟胸膜中胚層,沿房室間溝、室間溝及冠狀動脈主要分支走行分布[1],包括緊鄰心肌的脂肪組織及冠狀動脈周圍脂肪組織(pericoronary adipose tissue,PCAT),與心肌一樣,由緊鄰冠狀動脈供血,大致解剖如圖1。

圖1 心臟脂肪組織解剖示意圖

EAT具有多種生理特性[2],包括：(1)對心臟的機械保護作用;(2)含多細胞的內(nèi)分泌組織,分泌多種因子;(3)發(fā)揮棕色脂肪組織產(chǎn)熱作用,保護心臟免受低溫損傷;(4)儲存心肌周圍過多FFA,降低心肌脂毒性;(5)作為脂肪組織,釋放FFA,為心肌提供代謝底物。

心肌細胞為非脂肪細胞,正常情況下含極少量脂滴,心肌內(nèi)脂肪組織來源對于揭示其病理過程和發(fā)病機制有著非常重要的意義,為其提供潛在的治療靶點。從基因?qū)用?黃欣彥等[3]通過各種遺傳模型進行譜系追蹤研究發(fā)現(xiàn),心肌內(nèi)脂肪組織主要來源于血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)α/β間充質(zhì)干細胞,在致心律失常性心肌病模型中,轉(zhuǎn)錄因子SOX9蛋白、PDGFRα和PDGFRβ間充質(zhì)細胞對心肌內(nèi)脂肪細胞有貢獻,骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)4在模型小鼠心臟中高度表達,并在體外試驗中促進心臟間充質(zhì)細胞到脂肪組織的轉(zhuǎn)變。從代謝方面,正常狀態(tài)下,成熟的心肌細胞中脂肪酸β氧化是ATP供能的主要來源。FFA經(jīng)細胞膜上的心型脂肪酸結合蛋白介導,通過其表達的CD36識別和攝取,在一系列酶的作用下進入線粒體內(nèi)β氧化(如圖2)。脂肪酸結合蛋白4在人EAT中廣泛表達,這種蛋白質(zhì)通過分泌途徑將FFA從EAT轉(zhuǎn)移到鄰近的心肌[2,4],在細胞應激和低能量供應狀態(tài)下,EAT分泌的促脂肪因子激活蛋白激酶A通道,誘導分解代謝途徑并限制合成代謝途徑,以提高細胞ATP水平并調(diào)節(jié)葡萄糖和FFA的攝取。最新研究[5]表明,心肌脂肪代謝似乎受生物鐘核受體Rev-erbα/β調(diào)控,此結果仍需更多研究支持。

注：cAMP,環(huán)磷酸腺苷;AC,腺苷酸環(huán)化酶;PKA,蛋白激酶A;TAG,甘油三酯;ATGL,甘油三酯脂肪酶;DAG,甘油二酯;HSL,激素敏感性脂肪酶;MAG,甘油一酯;MGL,單酰甘油;Acsl-1,乙酰輔酶A合成酶1;acyl-CoA,脂酰輔酶A;CPT-1,肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1;CACT,肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)位酶;LPL,脂蛋白脂酶;FADH2,還原型黃素腺嘌呤二核苷酸;NADH,還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸;TCA,三羧酸;acetyl-CoA,乙酰輔酶A。示意圖通過WPS繪制,部分內(nèi)容參考教科書人教版第8版生物化學與分子生物學。

2 心臟脂肪沉積機制

心臟脂肪沉積機制可從三方面解釋：(1)心肌細胞內(nèi)FFA代謝紊亂。肥胖、糖尿病等導致FFA的攝取、轉(zhuǎn)運及β氧化平衡被打破,FFA及脂肪代謝產(chǎn)物(如二?；视?、神經(jīng)酰胺)堆積,通過增加活性氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激刺激導致肌節(jié)斷裂、心肌收縮能力及順應性減低,導致心肌細胞死亡、心臟結構和功能改變[6]。脂滴包被蛋白調(diào)節(jié)甘油三酯脂肪酶和激素敏感性脂肪酶的活化[7]。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝,PPARα增加肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶和CD36的表達,提升脂肪酸氧化,降低循環(huán)甘油三酯水平[7],PPARγ激動劑可改善胰島素敏感性[8]。他莫昔芬誘導小鼠心臟PPARα過表達,增加了心血管疾病的發(fā)生,其機制與脂滴包被蛋白表達減少有關[7]。(2)心肌細胞被脂肪細胞及纖維脂肪組織代替,引起心臟結構重構[3]。(3)EAT與心肌、冠狀動脈間無筋膜分割的解剖學缺陷使串擾變得容易[9],Malavazos等[10]通過超聲心動圖測量EAT厚度,用磁共振氫質(zhì)子波譜定量心肌內(nèi)脂肪組織,發(fā)現(xiàn)EAT增加與心肌內(nèi)脂肪組織含量呈正比,證實了相互串擾機制。EAT旁分泌及血管分泌途徑被認為是EAT與心臟之間兩條互相作用途徑。EAT通過旁分泌及血管分泌將FFA轉(zhuǎn)移進心肌細胞內(nèi)。旁分泌使脂肪因子從PCAT擴散到動脈壁,并與內(nèi)皮和血管平滑細胞直接相互作用;血管分泌方式包括將FFA和脂肪因子轉(zhuǎn)運到冠狀動脈的滋養(yǎng)血管[2,4]。EAT增多及功能紊亂改變心肌代謝及電生理特征[11]、致血管內(nèi)皮功能障礙和纖維細胞增殖膠原沉積等[12],其參與心肌生理紊亂、功能失調(diào)和冠狀動脈粥樣硬化進展的各個方面。

3 心臟脂肪沉積相關疾病

3.1 心肌病

3.1.1 致心律失常性右室心肌病

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)是常染色體顯性遺傳病,以右心室局部或全部心肌被脂肪組織或纖維脂肪組織進行性替代[13]為特點,主要累及流出道、心尖及前下壁,嚴重者表現(xiàn)為瘢痕性室性心律失常以及心源性猝死,是運動員及年輕人主要猝死原因。在致心律失常性心肌病模型[3]中,證明了心內(nèi)脂肪細胞主要來源于PDGFRα和PDGFRβ間充質(zhì)細胞,通過心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)等檢測手段可發(fā)現(xiàn)心肌內(nèi)脂肪替代。

3.1.2 肌營養(yǎng)不良性心肌病

肌營養(yǎng)不良性心肌病是由細胞骨架中抗肌萎縮蛋白基因突變引起的一組神經(jīng)肌肉疾病,包括進行性假肥大性肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和貝克肌營養(yǎng)不良,是X連鎖隱性遺傳病,同時累及骨骼肌和心肌,是青年及兒童患者的主要死亡原因,以肌肉組織中嚴重的組織病理學改變?yōu)樘攸c[14],包括進行性纖維變性、脂肪浸潤、血管病變和慢性炎癥?；加蠨MD遺傳同源的肌肉萎縮癥犬[15]會發(fā)展為類似于DMD的進行性心肌病,脂肪浸潤及心肌纖維化是其突出特征。

3.1.3 擴張型心肌病

擴張型心肌病是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一,其特征是心室腔擴大和收縮功能障礙。研究[5]發(fā)現(xiàn)心肌細胞Rev-erb基因敲除小鼠表現(xiàn)為進行性的擴張型心肌病,最終發(fā)生致死性的心力衰竭。Rev-erb基因通過多種途徑調(diào)控脂肪酸代謝基因,Rev-erb基因靶點E4BP4的上調(diào)導致脂肪酸代謝下降,而抑制日間周期的糖酵解以及夜間周期的脂質(zhì)氧化,可改善基因敲除小鼠的心臟功能障礙。同時,心臟Rev-erb基因表達的時間模式改變與擴張型心肌病患者心臟擴張的嚴重程度有關[5],臨床可能通過改變心肌代謝的飲食因素或在不同時間的藥物試劑來改善心臟功能。

3.1.4 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種復雜的疾病,部分原因是基因變異對肌節(jié)蛋白生物力學產(chǎn)生了影響。在細胞水平研究上,HCM突變的增強導致對能量的需求更高[16]。有研究[16]發(fā)現(xiàn)HCM患者心肌內(nèi)見大量FFA堆積,調(diào)節(jié)脂肪代謝不同階段的主要酶表達減少,而線粒體脂肪酸氧化的主要調(diào)節(jié)因子未上調(diào),致心肌內(nèi)有毒的脂質(zhì)中間產(chǎn)物堆積,活性氧增加,導致線粒體功能損傷,使心肌能量再生能力受限。能量受損可能是HCM患者心肌功能惡化的一個重要機制,也是治療HCM的一個潛在靶點。

3.2 心房顫動

心房顫動(房顫)是臨床最常見的心律失常,以心房纖維化為特征的心房重構是房顫維持機制的核心[17]。多項實驗研究證實EAT分泌因子如轉(zhuǎn)化生長因子、殼多糖酶3樣蛋白1、血管生成素樣蛋白2與心肌纖維化相關[18-21],心肌的纖維化標志物可作為EAT沉積患者心肌纖維化與心肌脂毒性損傷的臨床預測因素。但也有研究表明EAT與左心房纖維化相關性較弱[22],他們之間存在其他介導機制,而EAT與房顫復發(fā)性具有更強烈的相關性,但這一結論還需更多研究去驗證。心房肌電生理紊亂是房顫發(fā)病的另一始作俑者。心肌代謝紊亂、線粒體功能障礙、氧化應激導致心房肌電生理和結構重構引起心律失常[6]。心臟特異性過表達脂滴包被蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠誘導心肌脂肪變性及間隙連接蛋白43重塑,增加了房顫的發(fā)病率[23],因此,針對心肌脂肪變性的治療可能為臨床治療肥胖或糖尿病患者的房顫提供了新思路。持續(xù)性的左心房低壓區(qū)患者房顫發(fā)生率更高[24],而左心房外EAT體積和衰減可獨立預測非瓣膜性房顫患者的左心房低壓區(qū)[25]。

3.3 心力衰竭

心臟結構重構是心力衰竭的典型特征,EAT在解剖學上與心肌相連,EAT通過炎癥、纖維化和自主神經(jīng)失調(diào)增加來影響心臟功能。有研究[26]表明EAT體積的增加與男女心力衰竭風險增加相關,特別是射血分數(shù)保留的心力衰竭。一項薈萃分析[27]表明心臟代謝藥物(如他汀類藥物、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑及鈉-葡糖糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑)對減少EAT有顯著作用,尤其是對體重指數(shù)較高的年輕患者療效顯著。

3.4 冠心病

早期人們發(fā)現(xiàn),冠狀動脈硬化節(jié)段多發(fā)生在有PCAT包裹的區(qū)域,這一現(xiàn)象讓大多數(shù)人將目光聚焦于此。有研究[28]發(fā)現(xiàn),凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1在PCAT包裹的冠狀動脈中高表達,相應冠狀動脈節(jié)段出現(xiàn)廣泛的閉塞。EAT沉積引起微動脈彈性異常、功能障礙是冠心病發(fā)病的病理基礎[29],Malhotra等[30]認為冠心病本質(zhì)是一種血管慢性炎癥反應。Concei??o等[9]收集了大量EAT分泌譜相關性研究數(shù)據(jù)進行分析,得出一種假設：EAT功能失調(diào)可能是冠心病患者過度炎癥的關鍵因素,這可能與EAT中巨噬細胞M1的促炎和巨噬細胞M2的抗炎之間失衡有關,并更利于M1極化和促進炎癥環(huán)境,冠狀動脈在炎癥環(huán)境下,局部血管壁功能受損,加劇動脈硬化、斑塊形成和破裂,而同時,炎癥血管節(jié)段釋放細胞因子引起局部PCAT結構異常及功能紊亂[31],由此可見,炎癥在EAT及動脈粥樣硬化相互作用中發(fā)揮重要作用。有研究[27]已證實心臟代謝藥物能減少EAT體積,從而減少冠狀動脈炎癥。解決EAT炎癥是臨床治療和干預冠心病的新思路。

4 相關影像學評價

4.1 超聲心動圖

超聲心動圖是非侵入性常規(guī)檢查技術,近幾年超聲心動圖技術發(fā)展迅速,三維超聲心動圖、斑點追蹤超聲心動圖及聲學造影等技術越來越多地應用于心血管疾病,目前二維經(jīng)胸超聲心動圖是EAT評估中最容易獲得和最廉價的檢測手段[10]。

4.2 CT

CT在心血管疾病檢測及診斷方面的應用越來越廣泛,可直觀地觀察心臟、大血管及EAT的形態(tài)和結構(圖3)。在脂肪浸潤性疾病的形態(tài)、分布及鑒別方面有重要價值。CT脂肪衰減指數(shù)是近幾年出現(xiàn)的新興技術,用于反映局部脂肪細胞的大小和脂質(zhì)含量?；诠跔顒用}CT血管成像測量冠狀動脈[31]及心房[32]周圍的脂肪衰減來預測房顫及冠狀動脈炎癥,正在成為一種有前途的非侵入性成像工具(圖3)。

注：圖a示EAT(紅色勾勒區(qū)域),圖b示冠狀動脈周圍脂肪衰減指數(shù)。該圖制作于本院snygo.via及pasc。

4.3 CMR

CMR能對心臟形態(tài)、結構、功能及組織特性進行評估,目前磁共振技術發(fā)展迅速,提供了多種心臟脂肪組織可視化評估技術：(1)水脂分離技術：借助向量運算分解磁共振信號,求出水、脂含量,并實現(xiàn)水脂分離,多用于脂肪定量等場合,如表征心臟脂肪腫塊、評估心臟脂肪沉積等。與傳統(tǒng)的脂肪飽和技術相比,該技術具有不影響縱向磁化、對靜磁場及射頻不均勻性不敏感、微觀脂肪對比度高等優(yōu)勢[33]。(2)電影成像技術：采集從左心室底部向心尖部多層短軸位圖像,可動態(tài)、多平面觀察EAT及心肌脂肪變性及浸潤情況(圖4)。多與心肌延遲強化(late gadolinium enhancement,LGE)及T1 mapping技術結合,在檢測心臟脂肪沉積、心肌纖維化及心臟結構功能方面具有重要臨床意義[34-35]。(3)LGE：ARVC患者左心室心肌纖維脂肪替代區(qū)表現(xiàn)為延遲強化[34],對DMD患者局灶性脂肪浸潤有一定檢出價值,但其對彌漫性脂肪浸潤檢查不敏感,易出現(xiàn)陰性。(4)T1 mapping技術：心肌脂肪浸潤時,增強前T1值縮短,通過增強前后T1 mapping圖像,得到固有T1值及細胞外容積分數(shù)[35],可監(jiān)測DMD及ARVC隨時間推移的組織特異性變化及彌漫性脂肪沉積,細胞外容積分數(shù)及LGE相結合,彌補了LGE只能識別局灶性脂肪浸潤的局限性[36],在LGE的陰性檢查中應用廣泛。(5)磁共振氫質(zhì)子波譜：一種體內(nèi)精準定量心肌細胞內(nèi)甘油三酯及肌酸含量的非侵入性手段[37],早期通過磁共振氫質(zhì)子波譜技術發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中心肌甘油三酯水平增高[38],為糖尿病患者定量代謝底物提供了技術手段。

注：a、b、c圖為電影序列EAT分割黃線區(qū)域,d圖為ARVC右心室基底段少許脂肪浸潤(黃箭頭)。該圖制作來源于DICOM Viewer。

不同影像檢查技術優(yōu)缺點對比見表1。

表1 不同影像檢查技術優(yōu)缺點對比

5 結論與展望

綜上,心肌代謝紊亂脂質(zhì)堆積、間充質(zhì)干細胞引導脂肪替代、EAT鄰近浸潤及分泌因子作用等機制對心血管疾病各方面產(chǎn)生了嚴重影響,充分了解其作用機制,對臨床處理脂肪組織相關心血管疾病有重要意義,但其機制在分子層面的研究較少,還需繼續(xù)探究及完善;多模態(tài)影像技術作為輔助手段,對相關心血管疾病的預防、檢測和診斷具有一定臨床價值,影像技術在相關心血管疾病的應用還有更多發(fā)展前景,需進一步探索。