陳文穎 王光平 許功軍 黃池清 倪曉靜 蘭燕琴 沈珍 劉冬梅

毛囊角化病又稱Darier病，是一種少見的常染色體顯性遺傳性角化病，累及皮膚黏膜組織，同時可出現(xiàn)非皮膚表現(xiàn)，如精神癥狀等，病理特征為表皮角化不良及棘層松解。本文回顧分析12例毛囊角化病患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特征，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2017年8月至2022年8月金華市第五醫(yī)院皮膚科門診確診的12例毛囊角化病患者為研究對象，均經(jīng)皮膚組織病理學檢查確診。其中男6例，女6例；年齡10～59（37.17±16.46）歲；發(fā)病年齡5～25（13.83±6.04）歲；4例患者有家族遺傳病史，符合常染色體顯性遺傳模式。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過[批準文號：倫研批（2022-04）]。

1.2 臨床表現(xiàn)患者皮疹為膚色到棕褐色的角化過度、油膩性、鱗屑性的丘疹，針尖至綠豆大小，部分融合成斑塊及疣狀增生（圖1-5，見插頁）。皮疹分布以前胸（83.3%）和頸部（75.0%）最常見，其次是耳后（58.3%）、面部（58.3%）、背部（58.3%）、腋窩（50.0%）、腰腹部（50.0%）、腹股溝（41.7%）、頭皮（41.7%）、上肢（41.7%）和下肢（33.3%）。其中1例泛發(fā)型患者就診前4天面部原皮疹基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰、膿皰，符合并發(fā)Kaposi水痘樣疹表現(xiàn)。3例患者皮疹泛發(fā)全身，皮疹泛發(fā)者均伴有惡臭。4例患者指（趾）甲甲板出現(xiàn)裂紋、粗糙、增厚，2例患者口腔黏膜呈顆粒感，1例患者頭皮皮疹處頭發(fā)大部分脫落。1例患者伴嚴重的抑郁癥。5例患者訴夏季高溫、暴曬、多汗時病情加重，1例患者訴精神壓力大及手術(shù)后皮疹加重。5例患者自覺疼痛，4例伴有瘙癢癥狀。

1.3 輔助檢查結(jié)果1例泛發(fā)型患者行高通量測序，檢測到ATP2A2基因C.C117A（編碼區(qū)第117位核苷酸由C突變?yōu)锳）的雜合突變（圖6），其兒子及孫子未檢測到該突變。2例患者血常規(guī)檢查提示中重度貧血。血生化檢查提示低蛋白血癥2例，高同型半胱氨酸血癥1例。1例患者心臟彩超檢查提示：全心增大，肺動脈增寬，主動脈瓣少量反流，二、三尖瓣中等量反流，中度肺動脈高壓。

圖6 1例患者高通量測序，檢測到ATP2A2基因C.C117A（編碼區(qū)第117位核苷酸由C突變?yōu)锳）的雜合突變

1.4 組織病理學檢查結(jié)果12例患者（100.0%）組織病理學檢查均見基底層上限局性棘層松解，裂隙形成；10例患者（83.3%）形成特殊的角化不良細胞“圓體”和“谷?！保▓D7，見插頁）。9例患者（75.0%）棘層松解上方表皮呈角化不全伴角化過度。5例患者（41.6%）真皮淺層少量淋巴細胞浸潤。

1.5 治療囑患者避免暴曬、高溫和摩擦等刺激因素，穿寬松衣物。成人患者予口服阿維A膠囊20～30 mg/d，局部外涂維A酸乳膏、維生素E乳膏，兒童患者單純外用藥治療。1例并發(fā)Kaposi水痘樣疹患者予口服伐昔洛韋片0.3 g/次，2次/d，10 d后面部水皰、膿皰消退。2個月后隨訪，大部分患者皮疹基本消退，1例泛發(fā)型患者效果欠佳，家屬放棄繼續(xù)治療?；颊咧委煵涣挤磻p微，3例患者主訴服用阿維A膠囊后口腔黏膜干燥，1例患者復查轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高。

2 討論

毛囊角化癥臨床少見，其患病率為1/50 000[1]，發(fā)病無明顯性別差異?；颊甙l(fā)病年齡通常在兒童至青春期。本組12例患者發(fā)病年齡平均（13.83±6.04）歲。毛囊角化病好發(fā)于胸背、面部、發(fā)際線等脂溢性區(qū)域及腋窩、腹股溝、腘窩等皺褶部位，皮疹為膚色到棕褐色的角化過度、油膩性的丘疹，可融合成鱗屑性斑塊及疣狀增生?；颊咦畛Ｒ姷陌Y狀是瘙癢，少部分自覺疼痛感，甚至無明顯癥狀。紫外線照射、高溫、摩擦、感染等刺激性因素影響下，皮疹及癥狀往往加重。本組患者不同程度符合上述典型臨床特點。手足表現(xiàn)為點狀凹陷和角化過度性丘疹，指（趾）甲為縱向條紋、V形缺口和甲下角化過度等表現(xiàn)，口腔黏膜可見粗細不等的顆粒感。罕見的臨床亞型為水皰型、出血型、巨大粉刺型及肢端型等[1]。因出汗、合并感染等誘因，皺褶部位的皮疹往往伴有惡臭，嚴重影響患者的社交活動和生活質(zhì)量。毛囊角化病可同時伴發(fā)精神癥狀，如智力遲鈍、癲癇、雙相情感疾病、抑郁癥、精神分裂癥等。本組1例患者伴嚴重抑郁癥，推測伴發(fā)精神疾病可能與毛囊角化病存在相同的基因突變相關(guān)[2]?；颊咭壮霈F(xiàn)合并各種細菌、真菌及病毒感染。本組1例患者并發(fā)Kaposi水痘樣疹，可能與免疫功能失調(diào)、細胞因子缺失等因素相關(guān)[3]。

組織病理學表現(xiàn)上，毛囊角化病的特征是基底層上裂隙形成的棘層松解和“圓體”“谷?！睒拥慕腔涣?。同時可見表皮呈乳頭瘤樣增生，真皮淺層少量淋巴細胞浸潤。本組12例患者均不同程度符合上述組織病理變化，與肖偉菊等[4]報道類似。本病病理學表現(xiàn)上需與Grove病及Hailey-Hailey病鑒別。

本病系常染色體顯性遺傳，發(fā)病與ATP2A2基因的突變相關(guān)，其位于染色體12q23-24，具有高外顯率，但存在表型異質(zhì)性。因此，患者的臨床表現(xiàn)及病情輕重程度不一，部分患者否認遺傳家族史，亦不能排除毛囊角化病。ATP2A2基因在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中編碼ATP酶2型鈣泵。該鈣泵將鈣離子從細胞質(zhì)運輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的高鈣濃度，影響鈣離子依賴的橋粒的裝配，細胞間黏附因子異常，并有橋粒斑蛋白異常，從而形成病理學上所見的棘層松解現(xiàn)象。除了異常的橋粒和黏附因子外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子減少激活了細胞應激反應[5]，其可解釋病理學上角化不良細胞由紫外線照射、高溫、摩擦等因素誘發(fā)。本組1例患者高通量測序檢測到ATP2A2基因C.C117A的雜合突變。

本病治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，首先應盡量注意避免暴曬、高溫和摩擦等刺激因素，穿寬松衣物，局部可長期外用保濕霜。若皮疹并發(fā)病毒、細菌及真菌感染，應積極抗感染治療等對癥處理，推薦使用局部外用維A酸類藥物，如維A酸乳膏、阿達帕林、他扎羅汀凝膠。有報道稱，口服阿維A膠囊30 mg/d聯(lián)合外用5-氟尿嘧啶乳膏，患者獲得了較好的臨床療效[6]。Mil‐lan-Parrilla等[7]報道2例毛囊角化病患者外用3%雙氯芬酸鈉凝膠2次/d，皮疹分別于3個月及8個月后基本消退，耐受性好。頑固性皮疹可試用CO2激光器、光動力治療以及離子束等治療[8-9]。本組患者采用口服聯(lián)合外用維A酸類藥物治療為主，治療不良反應少，效果較佳。