徐錦華，王慧娟，勵 國，王 斐（1.北京市豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 a.急診科；b.心內(nèi)科，北京 10007；.首都醫(yī)科大學附屬宣武醫(yī)院急診科，北京 100053）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是全球范圍內(nèi)住院和死亡的主要原因，盡管目前抗心力衰竭藥物治療有所改善，但CHF 患者的發(fā)病率和死亡率仍然很高[1]。研究顯示CHF 與以內(nèi)皮功能障礙為特征的微血管損傷、心肌重構(gòu)和纖維化密切相關(guān)[2]。多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1，SCD-1）是血管內(nèi)皮損傷的標志物，與急性腎損傷、慢性腎臟疾病和心血管疾病等有關(guān)[3]。血管生成功能障礙是CHF 發(fā)病和進展的主要原因，心肌生長依賴于血管生成，血管生成障礙可導致心肌缺血以及代償性心臟肥厚并向失代償性心力衰竭過渡[4]?？扇苄匝軆?nèi)皮生長因子受體-2（soluble vascular endothelial growth factor receptor -2，sVEGFR-2） 是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體，VEGF/ sVEGFR-2 通路在血管生成以及心肌細胞生理性生長中起主要作用[5]。本研究擬檢測老年CHF 患者血清SCD-1 和sVEGFR-2水平，分析其與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床預(yù)后評估提供新的標志物。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2018 年4 月～2021 年10 月北京市豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科住院部收治的175 例老年CHF 患者，納入標準：①符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南（2018）》[6]；②年齡≥60 歲；③紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；④知情同意并簽署同意書。排除標準：①先天性心臟病、近期心臟手術(shù)史、急性心肌炎；②惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾?。虎蹏乐厣窠?jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病。男性110 例，女性65 例，年齡60～75（65.91±5.13）歲，體質(zhì)量指數(shù)22～27（24.05±1.96）kg/m2，NYHA 心功能分級：Ⅱ級80 例，Ⅲ級63 例，Ⅳ級32 例。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會批準。

1.2 儀器與試劑 FLUO star Omega 全自動多功能酶標儀（德國BMG LABTECH 公司），AU5800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司），M240172-γ 放射免疫分析儀（北京海富達科技有限公司）。SDC-1，sVEGFR-2 試劑盒，B 型腦鈉肽試劑盒（上海心語生物科技公司）。

1.3 方法

1.3.1 實驗室檢測：所有患者入院后次日清晨采集靜脈血完善實驗室檢查，3ml 注入干燥試管，待血液自然凝固后取上層液離心（相對離心力10 001×g，時間5min）分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清SDC-1，sVEGFR-2 水平。全自動生化分析儀檢測血脂（三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇）和空腹血糖水平，糖化血紅蛋白檢測儀（德國EKF 公司）檢測糖化血紅蛋白水平。應(yīng)用放射免疫法檢測血清B 型腦鈉肽水平。

1.3.2 隨訪：所有患者出院后均接受電話隨訪，每個月隨訪一次，隨訪時間截止2022 年10 月，統(tǒng)計患者因心力衰竭再次住院和心源性死亡發(fā)生情況，并據(jù)此將患者分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、收縮壓、舒張壓、NYHA 分級、心臟超聲指標[左室舒張末期內(nèi)徑、左房內(nèi)徑、左室射血分數(shù)、二尖瓣舒張早期血流峰值與舒張晚期血流峰值（E/A）比值]以及實驗室指標。

1.4 統(tǒng)計學分析 SPSS 25.00 錄入和分析數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用成組設(shè)計的t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。多因素Logistic 回歸分析老年CHF 患者預(yù)后不良的危險因素。受試者工作特征曲線（ROC）分析SDC-1，sVEGFR-2 預(yù)測老年CHF患者預(yù)后不良的價值。雙側(cè)檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組基線資料比較 見表1。177 例老年CHF 患者隨訪期間失訪2 例。隨訪期間因心力衰竭再次住院21 例，心源性死亡14 例。根據(jù)患者預(yù)后情況分預(yù)后不良組（n=35）和預(yù)后良好組（n=140），預(yù)后不良組年齡大于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。收縮壓、左心室收縮末期內(nèi)徑、左房內(nèi)徑、NYHA Ⅳ級比例，E/A，血清B 型腦鈉肽水平高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。左室射血分數(shù)低于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組其它基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組基線資料[（±s），n（%）]

表1 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組基線資料[（±s），n（%）]

類 別預(yù)后不良組（n=35）預(yù)后良好組（n=140）t/χ2 值P 值年齡（歲）69.45±2.4865.02±3.117.822＜0.01性別[n（%）] 男21（60.00）89（63.57）0.1530.696女14（40.00）51（36.43）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）24.95±1.6524.39±1.731.7280.086基礎(chǔ)疾病 高血壓23（65.71）83（59.29）0.4850.486糖尿病21（60.00）79（56.43）0.1460.703高脂血癥20（57.14）77（55.00）0.0210.886吸煙史17（48.57）62（44.29）0.2080.649飲酒史15（42.86）63（45.00）0.0520.820收縮壓（mmHg）153.26±14.09148.12±12.742.0900.038舒張壓（mmHg）83.26±6.7882.94±6.520.2580.797 NYHA 分級 Ⅱ級5（14.29）75（53.57）35.770＜0.01Ⅲ級12（34.29）51（36.43）Ⅳ級18（51.43）14（10.00）左室舒張末期內(nèi)徑（mm）50.79±4.5648.25±3.123.895＜0.01左房內(nèi)徑（mm）40.63±4.2337.83±3.194.333＜0.01左室射血分數(shù)（%）52.21±2.0755.95±3.276.443＜0.01 E/A 比值2.51±0.321.83±0.419.134＜0.01三酰甘油（mmol/L）1.82±0.161.79±0.151.0440.298總膽固醇（mmol/L）5.95±0.655.89±0.590.5270.599高密度脂蛋白-膽固醇（mmol/L）1.50±0.241.59±0.271.8010.073低密度脂蛋白-膽固醇（mmol/L）3.56±0.423.51±0.390.6680.505空腹血糖（mmol/L）8.95±1.478.72±1.390.8660.388糖化血紅蛋白（%）8.02±1.657.89±1.710.4050.686 B 型腦鈉肽（ng/L）89.46±10.5757.12±6.7222.424＜0.01

2.2 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組血清SCD-1，sVEGFR-2 水平比較 預(yù)后不良組血清SCD-1（6.95±1.87 ng/ml）和sVEGFR-2（2.75±0.46μg/L）水平高于預(yù)后良好組（4.21±0.63 ng/ml，1.02±0.35μg/L），差異具有統(tǒng)計學意義（t=14.454，24.465，均P＜0.05）。

2.3 老年CHF 患者預(yù)后不良的危險因素 見表2。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示NYHA Ⅳ級、高水平B型腦鈉肽、高水平SCD-1，高水平sVEGFR-2 是老年CHF 患者預(yù)后不良的危險因素（均P＜0.05）。

表2 老年CHF 患者預(yù)后不良的Logistic 回歸方程

2.4 SCD-1，sVEGFR-2 預(yù)測老年CHF 患者預(yù)后的價值 見表3，圖1。SCD-1，sVEGFR-2 預(yù)測老年CHF 患者預(yù)后的曲線下面積為0.700，0.761，與BNP 比較差異無統(tǒng)計學意義（z=1.769，1.123，P＞0.05），聯(lián)合SCD-1，sVEGFR-2 和BNP 預(yù)測老年CHF 患者預(yù)后的曲線下面積為0.943，高于單獨檢測SCD-1，sVEGFR-2 和BNP，差異具有統(tǒng)計學意義（z=4.586，3.851，3.094，P＜0.05）。

圖1 SCD-1，sVEGFR-2 預(yù)測老年CHF患者預(yù)后的ROC 曲線

表3 SCD-1，sVEGFR-2 預(yù)測老年CHF 患者預(yù)后的效能

3 討論

CHF 是一種復雜的綜合征，呼吸道感染、過度勞累、情緒過度激動、心律失常（如快速性心律失常、房顫發(fā)作等）、補液或液體攝入過多過快等會導致心肌耗氧量增加，心臟射血效率下降，誘發(fā)心力衰竭發(fā)作。CHF 典型癥狀為呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、運動耐受性降低、疲勞、踝關(guān)節(jié)腫脹等，CHF 可導致心排血量降低和/或心內(nèi)壓升高，引起心臟重構(gòu)和纖維化[7-9]。全球范圍內(nèi)有超過6 400 萬人患有CHF，其中發(fā)達國家成人患病率估計為1%～2%[10]，中國2012～2015 年35 歲以上成人患病率為1.3%，與2000 年相比增加了44%，病死率為4.1%[11]。CHF臨床治療仍以腎素醛固酮抑制劑、β 受體抑制劑等利尿治療為主，但不能阻止CHF病情進展，了解CHF 預(yù)后相關(guān)因素和標志物對改善臨床治療策略和患者預(yù)后十分必要。

CHF 發(fā)病機制復雜，目前研究認為炎癥、內(nèi)皮功能障礙、心臟代謝異常、心肌細胞肥大、心臟纖維化、心室-血管解耦、肺動脈高壓等多種因素與CHF 發(fā)病有關(guān)[12]。研究認為氧化應(yīng)激誘導的內(nèi)皮功能障礙有助于CHF 的發(fā)展，與CHF 預(yù)后密切相關(guān)。氧化應(yīng)激刺激下，一氧化氮-環(huán)鳥苷單磷酸信號通路激活，導致內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮依賴性血管舒張，缺血/再灌注反復發(fā)作，誘發(fā)心肌收縮功能障礙和舒張功能障礙，影響心肌穩(wěn)態(tài)，繼而導致心臟射血功能下降和CHF，內(nèi)皮功能障礙與CHF 患者較差的預(yù)后和較高的心血管事件發(fā)生率相關(guān)[13]。因此探尋與CHF 內(nèi)皮功能障礙的生物學標志物對CHF 患者預(yù)后分析將有著重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)高水平SCD-1 是老年CHF 患者預(yù)后不良的危險因素，表明SCD-1 可能作為老年CHF 患者不良預(yù)后的標志物。SCD-1 屬于跨膜蛋白多糖小家族成員，最早在NMuMg 小鼠乳腺上皮細胞系中被發(fā)現(xiàn)，由生長因子結(jié)合糖胺聚糖側(cè)鏈附著的核心蛋白組成，具有特定的上皮表達模式，是內(nèi)皮糖萼的主要組成部分，與VEGF 或成纖維細胞生長因子等原血管生成因子結(jié)合，促進內(nèi)皮細胞遷移和血管生成，具有維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用，在敗血癥、大手術(shù)、創(chuàng)傷、缺血/再灌注和長期高血糖等影響下SCD-1 自內(nèi)皮糖萼降解，引起外周血SCD-1水平增高，SCD-1 水平增高往往提示內(nèi)皮功能障礙和血管通透性增加，與心血管疾病有關(guān)[14]。分析SCD-1 參與CHF 的機制為：首先，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活可觸發(fā)纖維化途徑，刺激心臟成纖維細胞增殖和心肌膠原沉積，血管緊張素II 是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的中心效應(yīng)分子，通過轉(zhuǎn)化生長因子-β 信號通路激活，與AT1 受體相互作用刺激成纖維細胞增殖，促進基質(zhì)蛋白合成，導致心肌纖維化和CHF[15]，其次，SCD-1 是血管緊張素Ⅱ誘導心臟纖維化的重要介質(zhì)，SCD-1 通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β/ Smad2 通路，上調(diào)結(jié)締組織生長因子表達，促使血管緊張素II 刺激的心臟成纖維細胞基質(zhì)蛋白的合成，導致心肌纖維化、CHF 疾病進展和不良預(yù)后發(fā)生[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)sVEGFR2 與CHF 也有關(guān)，高水平sVEGFR2 是老年CHF 患者隨訪期間發(fā)生預(yù)后不良的危險因素，表明sVEGFR2 可能與CHF 發(fā)生和疾病進展有關(guān)。VEGF 是一種內(nèi)皮細胞特異性生長因子，VEGF 家族具有強大的血管生成作用，促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和防止內(nèi)皮細胞凋亡，還可調(diào)節(jié)炎癥、抵抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等功能，在心血管疾病診治中具有較大的潛在價值。VEGFR-2 是VEGF 有絲分裂、血管生成、通透性增強和內(nèi)皮生存效應(yīng)的主要中介，屬于酪氨酸激酶受體，VEGFR-2 激活參與細胞增殖、遷移和細胞周期信號通路轉(zhuǎn)導，發(fā)揮抗血管生成作用，sVEGFR-2 由膜結(jié)合的VEGFR-2 蛋白水解或通過替代剪接產(chǎn)生的，并進入外周血循環(huán)，因此外周血sVEGFR-2 水平增高反映缺氧程度加重和代償性血管生成，被認為是缺血和內(nèi)皮功能障礙的標記物[17]。WIECZóR 等[18]人研究顯示癥狀性外周動脈疾病患者血清sVEGFR-2 水平顯著增高，且與間歇性跛行或嚴重肢體缺血有關(guān)。動物研究也顯示心肌梗死大鼠模型心肌細胞中sVEGFR2 表達顯著上調(diào)，VEGF 表達下調(diào)，并伴纖維化瘢痕形成和微血管密度降低，通過下調(diào)sVEGFR2 和上調(diào)VEGF表達可促進心臟血管生成，抑制纖維化瘢痕形成，改善心功能[19]。推測sVEGFR2 參與CHD 的原因為sVEGFR2 過度合成可能抑制VEGF 表達以及促血管生成作用，導致血管生成障礙，引起心肌缺血、代償性心肌增厚和纖維化，CHF 發(fā)生以及向失代償性心力衰竭發(fā)展，導致不良預(yù)后發(fā)生。

本研究回歸分析結(jié)果顯示NYHA Ⅳ級、高水平B 型腦鈉肽與老年CHF 患者預(yù)后不良有關(guān)，NYHA Ⅳ級患者心功能較差，發(fā)生不良預(yù)后風險較大，B 型腦鈉肽是CHF 的標志物，高水平B 型腦鈉肽也被研究證實是心力衰竭患者預(yù)后不良的標志物[20]。ROC 分析顯示SCD-1，sVEGFR2 預(yù)測老年CHF 患者預(yù)后不良具有較高的價值，當聯(lián)合兩項指標后預(yù)測效能顯著提高，表明聯(lián)合檢測血清SCD-1，sVEGFR2 可為臨床老年CHF 預(yù)后分析提供更可靠的參考，并為臨床治療提供新的治療靶點和方向。

綜上，老年CHF 預(yù)后不良患者血清SCD-1，sVEGFR2 水平均顯著增高，高水平SCD-1，sVEGFR2是老年CHF 預(yù)后不良的危險因素，SCD-1和sVEGFR2可作為老年CHF 患者預(yù)后分析的潛在標志物，可在老年CHF 患者預(yù)后分析中應(yīng)用推廣。本研究局限性在于隨訪期間未觀察SCD-1，sVEGFR2 水平變化，隨訪期間SCD-1，sVEGFR2 變化可能更有助于判斷預(yù)后不良風險，但仍需進一步增加隨訪期間實驗室檢測加以證實。