馬 聰，徐志偉，高彥琳，成 威（安徽省第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230000）

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）占所有心力衰竭患者的一半左右[1]，主要臨床表現(xiàn)為急性肺水腫，甚至?xí)炟驶蛐菘说?，需立即送醫(yī)治療，且預(yù)后較差，部分患者短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，入院率及死亡率均較高[2]。有研究提出[3]，心力衰竭患者出院后三個(gè)月內(nèi)，病情不穩(wěn)定，死亡及再住院風(fēng)險(xiǎn)均較高，將該時(shí)期定義為易損期。老年人本身存在凝血-纖溶系統(tǒng)失衡、增齡性血流動(dòng)力學(xué)異常及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，極易并發(fā)血栓栓塞事件，有研究報(bào)道[4]，這可能與患者存在血栓前高凝狀態(tài)相關(guān)，而纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是反映血栓前高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)之一。心力衰竭患者體內(nèi)的IL-6，IL-1 等促炎細(xì)胞因子分泌增加，從而刺激肝臟合成更多的FIB，高濃度的FIB 對凝血系統(tǒng)、血小板聚集、血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮細(xì)胞均產(chǎn)生較大影響，患者全血黏度增高，血液流動(dòng)性降低，血小板膜糖蛋白復(fù)合物與血小板結(jié)合，導(dǎo)致血液系統(tǒng)持續(xù)微血栓狀態(tài)[5]。已有大量研究證實(shí)[6]，心力衰竭患者有較差的長期預(yù)后，但對單獨(dú)評價(jià)HFpEF 患者易損期預(yù)后的研究較少。本研究就FIB 水平對HFpEF 患者易損期預(yù)后的影響進(jìn)行探討，以期為臨床研究提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究，選取2019 年2月～2022 年3 月于安徽省第二人民醫(yī)院診治的HFpEF 患者102 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②HFpEF 的診治依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]；③符合NYHA 心功能分級[8]≥Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)肥厚性心肌病、限制性心肌病、先天性心臟病及心肌炎；②并發(fā)免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝腎衰竭等疾病者；③需行透析或血濾治療的終末期患者。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者自愿簽署同意書。

1.2 儀器與試劑 AU5800 全自動(dòng)生化分析儀及LH7500全自動(dòng)血液分析儀（貝克曼庫爾特有限公司（美國）；高速離心機(jī)（廣州吉迪儀器有限公司）；一次性抗凝真空采血管（江蘇康健醫(yī)療用品有限公司）；PHILIPS+EPIQ 7C彩色超聲診斷儀[飛利浦公司（荷蘭）]。

1.3 方法 記錄患者的性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、年齡；冠心病、糖尿病、高血脂、高血壓；超聲心動(dòng)圖：左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）；入院24 h 內(nèi)的生化指標(biāo)：血紅蛋白、空腹血糖、白細(xì)胞、清蛋白、總膽固醇、血肌酐、糖化血紅蛋白、N 段B 型鈉尿肽前體（N-segment B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、低密度脂蛋白- 膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troporlin I，cTnI）和FIB，其中入選患者均于晨起基礎(chǔ)狀態(tài)下取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行FIB 檢測，檢測儀為貝克曼DXI800 全自動(dòng)血凝分析儀（美國貝克曼公司）；治療方法：利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物、他汀類藥物。

患者出院后二周內(nèi)進(jìn)行門診隨訪，然后分別于1 個(gè)月、3 個(gè)月，由心內(nèi)科醫(yī)生對出院患者進(jìn)行電話隨訪。終點(diǎn)事件為復(fù)合終點(diǎn)（因心力衰竭再入院或全因死亡）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，使用卡方檢驗(yàn)。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價(jià)FIB 對HFpEF 患者易損期復(fù)合終點(diǎn)預(yù)測的最佳臨界值，并據(jù)此進(jìn)行分組，比較兩組的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。使用Spearman 相關(guān)性分析FIB 與各指標(biāo)的相關(guān)性。采用Kaplan-Meier 法和LOG-rank 檢驗(yàn)分析FIB 水平對患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。篩選影響患者預(yù)后情況的指標(biāo)，將FIB 納入和剔除分別構(gòu)建HFpEF 患者易損期預(yù)后的預(yù)測模型，并利用ROC 對模型進(jìn)行評價(jià)，使用Bootstrap 重復(fù)取樣的方法對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FIB 對HFpEF 患者易損期復(fù)合終點(diǎn)預(yù)測的ROC 曲線 以血漿中FIB 水平為檢測變量，以分組為狀態(tài)變量，定狀態(tài)變量值為1，建立ROC 曲線，見圖1。以曲線最左上方的點(diǎn)（Youden 指數(shù)最大）為最佳臨界值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿FIB 檢測HFpEF患者易損期終點(diǎn)事件的ROC 曲線下面積（area under curve,AUC）為0.876，敏感度和特異度分別為86.9%，78.3%，最佳分界值為3.19 g/L。以此最佳分界值將入選患者分為兩組：FIB＜3.19 g/L 為A組（n=52），F(xiàn)IB ≥3.19 g/L 為B 組（n=50）。

圖1 FIB 對HFpEF 患者易損期復(fù)合終點(diǎn)預(yù)測的ROC 曲線

2.2 兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表1。比較A 組和B 組患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及藥物治療方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與A 組相比，B 組患者的NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ占比，β受體阻滯劑治療占比和醛固酮受體拮抗劑占比均明顯升高，空腹血糖、LDL-C，血肌酐、NTproBNP，cTnI 和CK 水平均明顯升高，血紅蛋白和清蛋白水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[n（%），±s]

表1 兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[n（%），±s]

類 別A 組（n=52）B 組（n=50）t/χ2 值P 值一般情況 男性21（40.38）22（44.00）0.1370.712年齡（歲）70.49±8.5869.12±8.110.8280.410 BMI（kg/m2）25.33±5.2925.01±4.670.3230.747病史 糖尿病15（28.85）20（40.00）1.4070.236高血脂33（63.46）36（72.00）0.8490.357高血壓13（25.00）19（38.00）2.0010.157冠心病12（23.08）14（28.00）0.3250.568 NYHA 分級 Ⅲ～Ⅳ31（59.62）41（82.00）6.1520.013實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) WBC（×109/L）5.68±1.075.72±0.920.2020.840空腹血糖（mmol/L）5.66±1.546.67±2.392.5470.012糖化血紅蛋白（%）6.24±1.286.71±1.431.7500.083總膽固醇（mmol/L）3.65±0.313.73±0.441.0650.289 LDL-C（mmol/L）2.11±0.482.34±0.652.0380.044血肌酐（μmol/L）116.52±21.91127.64±29.162.1830.031血紅蛋白（g/L）130.92±18.51118.73±16.25-3.5290.001清蛋白（g/L）40.85±6.3937.60±5.21-2.8090.006 NT-proBNP（pg/ml）783.22±93.09834.14±113.762.4780.015 cTnI（μg/L）16.50±7.6247.36±9.6317.984＜0.001 CK（U/L）36.18±6.2483.46±8.3032.600＜0.001超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 左心室射血分?jǐn)?shù)（%）55.92±4.8154.37±4.061.7550.082 LVESD（mm）44.93±4.2745.52±4.710.6630.509 LVEDD（mm）58.74±5.9259.81±5.570.9390.350藥物治療 利尿劑8（15.38）13（26.00）1.7570.185他汀類藥物41（78.85）41（82.00）0.1610.688洋地黃類藥物5（9.62）6（12.00）0.1510.698 β 受體阻滯劑13（25.00）22（44.00）4.0830.043醛固酮受體拮抗劑3（5.77）10（20.00）4.6420.031 ACEI/ARB13（25.00）19（38.00）2.0010.157

2.3 FIB 水平與血清及心肌損傷標(biāo)志物的相關(guān)性分析 采用Spearman 相關(guān)性分析上述P＜0.05 的血清及心肌損傷標(biāo)志物與FIB 水平的相關(guān)性，結(jié)果見圖2。血紅蛋白、清蛋白與FIB 水平呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.831，-0.805，P=0.004，0.008）；空腹血糖、LDL-C，血肌酐、NT-proBNP，cTnI 及CK 與FIB水平呈明顯正相關(guān)（r=0.784，0.732，0.016，0.759，0.861，0.883，P=0.010，0.023，0.016，0.014，0.002，0.002）。

圖2 兩組患者易損期生存分析

2.4 兩組患者易損期生存分析 見圖2。隨訪三個(gè)月內(nèi)，復(fù)合終點(diǎn)共發(fā)生23 例，其中全因死亡6 例，心力衰竭再入院17 例。A 組復(fù)合事件發(fā)生率（7 例，13.46%）及心力衰竭再入院率（4 例，7.69%）均明顯低于B 組[16 例（32.00%）,13 例（26.00%）]。使用Kaplan-Meier 法分析二組患者不同F(xiàn)IB 水平與易損期內(nèi)復(fù)合終點(diǎn)事件、因心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率的相關(guān)性，Log-Rank 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分別比較復(fù)合終點(diǎn)事件及因心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組的全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 影響HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的單因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸 見表2。以易損期因心力衰竭再入院或全因死亡為結(jié)局事件，將102 例患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，比較兩組的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及藥物治療方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ，WBC，空腹血糖、LDL-C，血肌酐、血紅蛋白、清蛋白、NTproBNP，cTnI，醛固酮受體拮抗劑、CK，F(xiàn)IB 和β 受體阻滯劑差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 影響HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的單因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸[n（%），±s]

類 別預(yù)后良好組（n=78）預(yù)后不良組（n=24）χ2/t 值P 值一般情況 男性32（41.03）11（45.83）0.174 0.677年齡（歲）69.27±7.9172.28±8.261.614 0.110 BMI（kg/m2）24.96±4.8125.11±5.090.132 0.895病史 糖尿病24（30.77）11（45.83）1.848 0.174高血脂52（66.67）17（70.83）0.146 0.703高血壓21（26.92）10（41.67）1.886 0.170冠心病25（32.05）12（50.00）2.558 0.110 NYHA 分級 Ⅲ～Ⅳ52（66.67）22（91.67）5.760 0.016實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) WBC（×109/L）5.50±0.885.93±0.942.060 0.042空腹血糖（mmol/L）5.86±1.456.70±2.512.055 0.043糖化血紅蛋白（%）6.39±1.306.87±1.521.519 0.132總膽固醇（mmol/L）3.57±0.443.62±0.560.455 0.650 LDL-C（mmol/L）2.08±0.632.40±0.712.111 0.037血肌酐（μmol/L）108.92±20.47130.38±31.662.087 0.039血紅蛋白（g/L）128.51±16.54114.36±14.95-3.745＜0.001清蛋白（g/L）41.25±6.1036.82±4.93-3.243 0.002 NT-proBNP（pg/ml）768.12±102.13842.14±121.762.965 0.004 cTnI（μg/L）15.35±7.2251.43±9.6719.686＜0.001 CK（U/L）41.28±7.5679.19±9.4320.228＜0.001 FIB（g/L）2.79±0.753.46±0.933.610＜0.001超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 左心室射血分?jǐn)?shù)（%）56.20±8.1955.08±6.920.606 0.546 LVESD（mm）42.19±6.3844.93±7.611.756 0.082 LVEDD（mm）57.52±7.4158.43±8.060.515 0.607藥物治療 利尿劑15（19.23）6（25.00）0.374 0.541他汀類藥物62（79.49）20（83.33）0.172 0.678洋地黃類藥物9（11.54）2（8.33）0.196 0.658 β 受體阻滯劑22（28.21）13（54.17）5.488 0.019醛固酮受體拮抗劑7（8.97）6（25.00）4.348 0.037 ACEI/ARB15（19.23）7（29.17）1.071 0.301

2.6 影響HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸 見圖3。將表2 中P＜0.05 的指標(biāo)納入COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，因變量為HFpEF 患者易損期預(yù)后情況（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ，NT-proBNP，cTnI，CK 和FIB 是影響HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，血紅蛋白、清蛋白是保護(hù)因素。

2.7 ROC 預(yù)測模型評價(jià) 通過ROC 評價(jià)上述模型的診斷效能，模型1 AUC 為0.882（95%CI：0.810～0.937），靈敏度和特異度分別為84.6%，87.9%。模型2 AUC 為0.771（95%CI：0.735～856），靈敏度和特異度分別為74.7%，75.3%，提示模型1 診斷效能更佳。

2.8 兩個(gè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖 見圖4。內(nèi)部驗(yàn)證顯示，校準(zhǔn)圖中標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測曲線吻合較好，提示預(yù)測的HFpEF 患者易損期預(yù)后不良情況與實(shí)際結(jié)果較好一致性較好。

圖4 兩模型的內(nèi)部驗(yàn)證校準(zhǔn)圖

3 討論

依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，臨床通常將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）、射血分?jǐn)?shù)中間型的心力衰竭（HFmrEF）及射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（HFrEF）。近年來，臨床醫(yī)生對HFrEF 及HFmrEF 的診斷和治療已取得較大成果，然而對于HFpEF 的了解還很少[9]，HFpEF 患者院外管理仍存在大量空白。出院后三個(gè)月內(nèi)，由于該時(shí)期心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心室收縮功能降低；加之患者入院時(shí)存在充血癥狀及下肢水腫、呼吸困難等體征，肝臟、腎臟等器官也可能存在不同程度損害，住院期間未能徹底糾正這些損害，使得出院后充血加重，導(dǎo)致患者在該時(shí)期極易發(fā)生再入院或死亡，因此，臨床將該時(shí)期稱為“心力衰竭易損期”。鑒于易損期內(nèi)較高的再入院率及死亡率，尋找可反映HFpEF 患者易損期預(yù)后情況的有效標(biāo)志物，探索其與患者一般臨床指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系，對改善易損期預(yù)后具有重要意義。

FIB 是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子[10]。FIB 作用于血管壁，直接參與血栓形成，隨著血漿FIB 含量增加，心肌病變程度加重，越容易引發(fā)心血管疾病。已有研究發(fā)現(xiàn)FIB 是心肌梗死等心腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)測因素[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 與空腹血糖，LDL-C，血肌酐，NT-proBNP，cTnI 及CK 呈明顯正相關(guān)。血肌酐，NT-proBNP，CK 和cTnI 作為常用的心肌損傷標(biāo)志物，可反映心臟衰竭程度，三者含量明顯升高可提示患者心肌受損嚴(yán)重[12]。以往也有研究報(bào)道[13-14]，心肌損傷指標(biāo)與FIB 可協(xié)同加快心血管疾病進(jìn)展。HFpEF 患者空腹血糖水平增高可能是由于機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，其體內(nèi)應(yīng)激相關(guān)激素分泌增多，導(dǎo)致糖異生增強(qiáng)，血小板活性增加，使患者體內(nèi)處于高血小板狀態(tài)，在FIB 協(xié)同作用下，極易形成微血栓，從而導(dǎo)致患者出院后發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。脂代謝紊亂可導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展，近年來已有研究證實(shí)[16]，LDL-C 與心力衰竭密切相關(guān)。LDL-C 是重要的內(nèi)皮損傷因素，可上調(diào)巨噬細(xì)胞集落刺激因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 基因表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)微血栓形成。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白、清蛋白與FIB 水平呈明顯負(fù)相關(guān)。血紅蛋白是反映貧血狀況的指標(biāo)，其含量減少，引起貧血，導(dǎo)致血流加速，心臟負(fù)荷加重，心肌肥厚，F(xiàn)IB 含量增加，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞損傷[17]。清蛋白水平減少，稀釋患者血液，血漿膠體滲透壓降低，血管內(nèi)液體轉(zhuǎn)移至組織間，引起負(fù)重，F(xiàn)IB 水平增加，引起心力衰竭癥狀加重。以上均反映FIB 水平升高患者本身生化指標(biāo)也會發(fā)生異常，導(dǎo)致病情加重。

已有研究報(bào)道[18]，F(xiàn)IB 水平升高與心肌梗死等心血管疾病遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。本研究生存曲線結(jié)果顯示，F(xiàn)IB 水平對HFpEF 患者易損期復(fù)合終點(diǎn)事件及因心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)有明顯影響。分析原因可能是：①HFpEF 患者心排出量減少，激活交感-腎上腺系統(tǒng)，刺激機(jī)體釋放更多的兒茶酚胺，通過α腎上腺素受體激活血小板，影響纖溶活性；②心力衰竭時(shí)交感-腎上腺系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ刺激血小板聚集，阻礙纖溶酶原的作用，造成微血栓形成，導(dǎo)致預(yù)后不良；③發(fā)生心力衰竭時(shí)組織缺血缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，暴露內(nèi)皮下膠原蛋白，激活內(nèi)源性凝血途徑，進(jìn)一步造成機(jī)體高凝狀態(tài)及微血栓形成，從而增加心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)[19]。為進(jìn)一步探究FIB 對HFpEF 患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值，本研究分別建立2 個(gè)模型，模型1 納入FIB，模型2 未納入FIB，評價(jià)結(jié)果顯示，模型1 有更高的預(yù)測價(jià)值。通過ROC 曲線及內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證顯示，2 個(gè)模型的預(yù)測價(jià)值均較好。此外，本研究結(jié)果顯示，NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ，NT-proBNP，cTnI，CK均是影響HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，血紅蛋白、清蛋白是保護(hù)因素。與WANG 等[20-21]，的研究結(jié)果一致。

綜上所述，F(xiàn)IB 與血紅蛋白、清蛋白呈明顯負(fù)相關(guān)；與空腹血糖、LDL-C，血肌酐、NT-proBNP，cTnI 及CK 呈明顯正相關(guān)。FIB 是HFpEF 患者易損期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究為一項(xiàng)單中心研究，病例數(shù)較少。不僅只有FIB 會影響HFpEF患者易損期全因死亡或再入院，其他凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)也會對預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響，并可能影響對FIB 研究結(jié)果的分析。因此，后續(xù)本課題組會增加樣本量，納入其他相關(guān)凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)，分析各相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系。