關(guān)旭敏 吳壽嶺 夏云龍

隨著腫瘤心臟病學(xué)這一新興交叉學(xué)科的快速發(fā)展，心血管疾病危險因素在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到的作用也逐漸被關(guān)注，包括年齡、性別、種族，以及一些可改變的危險因素如肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等[1]。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有抗炎、抗氧化等生物學(xué)作用，其在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中的作用已被闡明[2]，低HDL-C 已被證實會增加ASCVD 的發(fā)病率[3]。但近年來的多項研究表明，提高HDL-C 水平對心血管疾病或動脈粥樣硬化的進(jìn)展沒有好處[4-5]。此外，HDL-C 和腫瘤之間的關(guān)系仍不明確[6]。本研究利用開灤隊列探討HDL-C 對ASCVD 及腫瘤發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為來自開灤隊列的前瞻性隊列研究，研究對象為2006～2007 年在開灤公司所屬的11 家醫(yī)院接受了標(biāo)準(zhǔn)化健康檢查的101 510 位開灤煤礦公司職工和退休人員，此后每2 年進(jìn)行一次健康體檢。排除標(biāo)準(zhǔn)：2006～2007 年體檢時存在以下情況：（1）有癌癥史（n=377）；（2）有心肌梗死病史（n=1 316）；（3）有腦卒中病史（n=2 556）；（4）癌癥或ASCVD（心肌梗死或腦卒中）病史不詳（n=2 689）；（5） HDL-C或空腹血糖數(shù)據(jù)不完整（n=612）；（6）使用調(diào)脂藥物者（n=963）；（7）其他不完整數(shù)據(jù)（n=700）。最終納入統(tǒng)計分析為92 297 例。根據(jù)基線HDL-C 的五分位水平將人群分為5 組：HDL-C＜1.23 mmol/L 組（n=17 907），HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組（n=18 535），HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組（n=18 419）， HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組（n=18 904），HDL-C ≥1.84 mmol/L組（n=18 532）。本研究已獲開灤總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（[2006]醫(yī)倫字5 號）。所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

在基線體檢時，通過標(biāo)準(zhǔn)化問卷收集流行病學(xué)內(nèi)容，包括年齡、性別、文化程度、收入、婚姻狀況、生活方式、吸煙、飲酒、體育鍛煉情況和既往病史。生化指標(biāo)測定：禁食8 h 以上采集空腹靜脈血，離心后取上層血清檢測HDL-C、血漿葡萄糖等。生化指標(biāo)測定應(yīng)用日立 7 600 自動生化分析儀檢測。操作按試劑說明書嚴(yán)格進(jìn)行，由專業(yè)檢驗師進(jìn)行操作。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少2 次休息時測量血壓為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg 或雖然血壓未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)但正在使用降壓藥物或既往有高血壓病史。糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L 或正在使用降糖藥物或既往有糖尿病病史。ASCVD 包括心肌梗死或缺血性腦卒中。

1.3 觀察隨訪和終點事件

所有參與者均被隨訪，以發(fā)生ASCVD、腫瘤、死亡或至隨訪結(jié)束（2014 年12 月31 日）為隨訪終點。每年是否發(fā)生ASCVD、腫瘤、死亡等的健康數(shù)據(jù)由開灤社會保障信息系統(tǒng)獲取，所有診斷均使用ICD-10 系統(tǒng)進(jìn)行編碼，由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷進(jìn)行確認(rèn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.1 統(tǒng)計軟件、SPSS 13.0 和R 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)性分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計量資料不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（P25，P75）表示。計數(shù)資料以例（%）表示。采用單變量及多變量Cox 比例風(fēng)險回歸模型，分析不同水平HDL-C 對ASCVD 或腫瘤發(fā)生的影響，結(jié)果以95%CI 和HR 表示。連續(xù)隨訪時間內(nèi)ASCVD 和腫瘤的發(fā)生率采用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用R 軟件基于多因素Cox 比例風(fēng)險模型，分析不同水平的HDL-C 與ASCVD、腫瘤發(fā)生的連續(xù)風(fēng)險比，并繪制樣條函數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（表1）

表1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（ ±s）

表1 不同HDL-C 水平人群臨床資料比較（ ±s）

項目 所有患者(n=92 297)HDL-C＜1.23 mmol/L 組（n=17 907）HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組（n=18 535）HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組（n=18 419）HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組（n=18 904）HDL-C ≥1.84 mmol/L 組（n=18 532）P 值年齡 (歲) 51.0±12.4 49.8±12.6 49.9±12.5 50.4±12.2 50.9±12.2 53.9±11.9 0.000男性[例 (%)] 73 342 (79.5) 14 834 (82.8) 15 194 (82.0) 14 546 (79.0) 14 628 (77.4) 14 140 (76.3) 0.000體育鍛煉[例 (%)] 13 736 (14.9) 3 216 (18.0) 2 959 (16.0) 2 580 (14.0) 2 348 (12.4) 2 633 (14.2) 0.000吸煙[例 (%)] 28 280 (30.6) 5 962 (33.3) 6 292 (33.9) 5 435 (29.5) 5 191 (27.5) 5 400 (29.1) 0.000飲酒[例 (%)] 16 501 (17.9) 2 722 (15.2) 3 112 (16.8) 3 240 (17.6) 3 321 (17.6) 4 106 (22.2) 0.000高血壓[例 (%)] 39 544 (42.8) 7 067 (39.5) 7 554 (40.8) 7 910 (42.9) 8 220 (43.5) 8 793 (47.4) 0.000收縮壓 (mmHg) 130.5±20.9 128.9±20.2 129.5±20.8 130.3±20.7 130.5±20.9 133.3±21.5 0.000舒張壓 (mmHg) 83.4±11.8 83.0±11.7 83.2±11.8 83.4±11.7 83.4±11.8 84.2±11.9 0.000糖尿病[例 (%)] 8 191 (8.9) 1 616 (9.0) 1 651 (8.9) 1 581 (8.6) 1 576 (8.3) 1 767 (9.5) 0.001空腹血糖 (mmol/L) 5.47±1.65 5.47±1.62 5.51±1.57 5.46±1.57 5.43±1.64 5.47±1.85 0.001總膽固醇 (mmol/L) 4.95±1.15 4.58±1.02 4.83±1.07 4.91±1.12 5.01±1.15 5.39±1.24 0.000低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.36±0.88 2.33±0.87 2.45±0.88 2.39±0.88 2.33±0.85 2.28±0.91 0.000甘油三酯 (mmol/L)* 1.26 (0.89,1.92) 1.33 (0.90,2.05) 1.31 (0.92,1.99) 1.25 (0.90,1.88) 1.22 (0.88,1.81) 1.23 (0.86,1.87) 0.000體重指數(shù)（kg/m2） 25.0±3.5 25.4±3.6 25.4±3.5 25.1±3.4 24.8±3.5 24.4±3.5 0.000服用降壓藥物[例 (%)] 8 959 (9.7) 1 944 (10.9) 2 048 (11.0) 1 745 (9.5) 1 540 (8.1) 1 682 (9.1) 0.000服用降糖藥物[例 (%)] 1 905 (2.1) 474 (2.6) 408 (2.2) 320 (1.7) 333 (1.8) 370 (2.0) 0.000發(fā)生ASCVD[例 (%)] 3 338 (3.6) 681 (3.8) 649 (3.5) 648 (3.5) 625 (3.3) 735 (4.0) 0.005發(fā)生腫瘤[例 (%)] 2 370 (2.6) 446 (2.5) 435 (2.3) 456 (2.5) 440 (2.3) 593 (3.2) 0.000

研究共納入92 297例研究對象，其中男性73 342例，女性18 955 例，平均年齡為（50.98±12.36）歲。低水平的HDL-C 人群男性比例、吸煙比例、甘油三酯水平及體重指數(shù)均較高（P 均＜0.05）。 高水平的HDL-C 人群老年比例、飲酒比例、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、總膽固醇水平均較高（P 均＜0.05）。

注：HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病。*：以中位數(shù)（P25, P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 不同HDL-C 水平人群ASCVD 和腫瘤的發(fā)生率

經(jīng)過平均7.9 年的隨訪，3 338 例（3.6%）發(fā)生ASCVD，1 005 例（1.1%）發(fā)生心肌梗死，2 401 例（2.6%）發(fā)生缺血性腦卒中，其中68 例（0.07%）發(fā)生心肌梗死合并缺血性腦卒中；2 370 例（2.6%）發(fā)生腫瘤。不同組別ASCVD 的發(fā)生率，在HDL-C＜1.23 mmol/L 組為4.93/1 000 人 年，HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組 為4.52/1 000 人年，HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組為 4.55/1 000人年，HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組 為4.27/1 000 人年，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組為5.14/1 000 人年，P=0.005。不同組別腫瘤的發(fā)生率在HDL-C＜1.23 mmol/L 組為3.20/1 000 人 年，HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組 為3.01/1 000 人年，HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組為3.19/1 000 人年，HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組為2.99/1 000人年，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組為4.12/1 000 人年，P=0.000，見圖1。綜上，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發(fā)生率均最高， HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發(fā)生率均最低。連續(xù)隨訪時間內(nèi)不同HDL-C 水平人群ASCVD 和腫瘤的發(fā)生率（Kaplan-Meier 曲線）見圖2，在不同的隨訪時間內(nèi)，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組ASCVD 及腫瘤的發(fā)生率均最高。

2.3 不同HDL-C 水平對ASCVD 和腫瘤發(fā)生風(fēng)險影響的Cox 回歸分析（表2）

表2 不同HDL-C 水平對ASCVD 和腫瘤發(fā)生風(fēng)險影響的Cox 回歸分析[HR(95%CI)]

以是否發(fā)生ASCVD 和腫瘤（0=否，1=是）為因變量，分別以不同水平的HDL-C 為自變量，校正基線年齡、性別、體育鍛煉、吸煙、飲酒、總膽固醇、高血壓、糖尿病和體重指數(shù)之后，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果表明，以HDL-C 1.60～1.83 mmol/L組 作 為 參 考，HDL-C＜1.23 mmol/L 組、HDL-C 1.23～1.41 mmol/L 組、HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組、HDL-C ≥1.84 mmol/L 組發(fā)生ASCVD 的HR（95%CI）分 別 為1.19（1.06～1.33）、1.06（0.95～1.19）、1.10（0.98～1.22）、1.02（0.92～1.14），P=0.024；與HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組比較，HDL-C＜1.23 mmol/L 組增加19% 的ASCVD 發(fā) 生 風(fēng) 險。HDL-C＜1.23 mmol/L組、HDL-C 1.23～1.41mmol/L 組、HDL-C 1.42～1.59 mmol/L 組、HDL-C ≥1.84 mmol/L 組發(fā)生腫瘤的HR（95% CI）分別為1.10（0.96～1.25）、1.04（0.91～1.19）、1.10（0.96～1.25）、1.22（1.07～1.38），P=0.030。 與HDL-C 1.60～1.83 mmol/L 組 比 較，HDL-C ≥1.84 mmol/L 組增加22%的腫瘤發(fā)生風(fēng)險。

2.4 樣條函數(shù)分析

利用樣條函數(shù)分析HDL-C 與ASCVD 和腫瘤發(fā)生的連續(xù)風(fēng)險比（圖3），結(jié)果顯示低水平HDL-C 會增加ASCVD 風(fēng)險，高水平HDL-C 會增加腫瘤風(fēng)險。

圖3 樣條函數(shù)顯示HDL-C 與ASCVD（3A）、腫瘤（3B）發(fā)生的連續(xù)風(fēng)險比

3 討論

眾所周知，血脂異常是ASCVD 的危險因素，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和ASCVD 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[7]，當(dāng)過量的脂蛋白（如LDL）積聚在內(nèi)皮下時，動脈粥樣硬化開始形成。HDL 不僅可以通過誘導(dǎo)膽固醇從外周逆向轉(zhuǎn)運至肝臟，HDL 還能防止LDL-C 被活性氧氧化，防止氧化的LDL 對內(nèi)皮細(xì)胞造成的不良影響[8]。此外，HDL 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，發(fā)揮抗凋亡和抗炎作用，進(jìn)而阻止動脈粥樣硬化的形成[9]。因此，低水平的HDL-C 增加ASCVD 的發(fā)病率是合理的[10]，然而，在他汀類藥物治療的背景下，HDL-C 的治療性提高并沒有產(chǎn)生對心血管疾病的有益作用[4]。流行病學(xué)研究也提示，過高的HDL-C 水平反而會增加心血管疾病的發(fā)生及全因死亡[5,11]。這種現(xiàn)象可能與HDL-C 的功能相關(guān)[12]，HDL-C 外排功能而不是其濃度在預(yù)防ASCVD 的過程中起著更重要的作用[13]。本研究與既往研究結(jié)果相似，HDL-C 低于1.23 mmol/L 時，明顯增加ASCVD 的發(fā)生風(fēng)險，過高水平的HDL-C（≥1.84 mmol/L）并沒有降低ASCVD的發(fā)生率。

目前關(guān)于HDL-C 和腫瘤之間關(guān)系的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)仍較少，并且研究報告的結(jié)果并不一致[14-15]。傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為HDL-C 是“好”膽固醇[16]。一項Meta 分析[14]顯示，在校正了年齡、性別、吸煙、糖尿病、LDL-C 和體重指數(shù)后，HDL-C 與癌癥發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。然而，近年來隨著研究的進(jìn)展，這一觀念逐漸遭到了多次挑戰(zhàn)，研究者提倡“好”膽固醇這一概念是時候丟棄了[17]。Yang 等[15]研究揭示了HDL-C 與癌癥發(fā)病率之間存在U 型關(guān)系，表明HDL-C 水平過高或者過低均容易導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。一項巢式病例對照研究報道，高水平的血清HDL-C和載脂蛋白A1（ApoA1）增加乳腺癌風(fēng)險，盡管其潛在機(jī)制尚不清楚[18]。一項Meta 分析提示，低血漿HDL-C 水平未能預(yù)測特異性部位癌癥風(fēng)險的增加[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C 水平較高的個體有較高的非心血管和全因死亡風(fēng)險[20]。一項納入37 項前瞻性隊列研究表明，HDL-C 水平與各種原因引起的死亡、心血管疾病死亡和癌癥死亡呈J 型劑量-反應(yīng)關(guān)系，極高和極低的HDL-C 水平均可增加死亡風(fēng)險[21]。這些研究表明，較高的HDL-C 水平可能并不代表良好的預(yù)后。可以猜想，如此多的死亡患者可能部分歸因于癌癥。

本研究提示，高水平HDL-C 可能增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。可有以下解釋，越來越多的學(xué)者認(rèn)為HDL 的保護(hù)作用與其功能有明顯的相關(guān)性[2,12]。雖然HDL 有調(diào)節(jié)炎癥或抗氧化應(yīng)激的能力，而炎癥或氧化應(yīng)激與癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[22]，但HDL- C 只是反映血液中HDL 顆粒所攜帶膽固醇量的一個指標(biāo)。HDL 在膽固醇含量高的血液中可能成為促炎因子[23]。ILLUMINATE 試驗顯示，使用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑會增加HDL-C 水平，進(jìn)而增加癌癥和感染的發(fā)生率。另外，HDL-C 和癌癥之間的關(guān)系可以部分由心血管競爭風(fēng)險解釋，死于心血管疾病的受試者可能具有較低的HDL-C 水平，因此降低了低HDL-C 水平個體的癌癥比例。

本研究的局限性：（1）缺乏關(guān)于HDL 顆粒及ApoA1（可以估測HDL 顆粒量）的信息，其可能有助于了解HDL 的功能。（2）不能除外飲食等混雜因素對研究的影響。（3） 隨訪過程中缺乏調(diào)脂藥物的使用信息。（4） 本研究的參與者男性占優(yōu)勢，性別差異較大。

本研究發(fā)現(xiàn)，低水平HDL-C 增加ASCVD 的發(fā)生風(fēng)險，高水平HDL-C 可能增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。過低及過高水平的HDL-C 均可能不利于健康，因此，可能更應(yīng)該多加考慮HDL-C 功能而不是其數(shù)量對疾病的影響。同時，需要更多大規(guī)模的前瞻性試驗和進(jìn)一步的實驗來證實這些結(jié)果和解釋上述現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突