史玉妮 韓遠(yuǎn)山 鄒蔓姝

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心，湖南長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研科，湖南長沙 410007

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種反復(fù)發(fā)作的破壞性精神疾病，在世界范圍內(nèi)高度流行[1]，其發(fā)病率逐年上升，已被確認(rèn)為僅次于癌癥的第二大健康殺手[2]。臨床癥狀常表現(xiàn)為持久性的情緒低落、意志活動下降、興趣衰退、精力減退等，難以與周圍接觸交流[3-4]。當(dāng)前，臨床常用的抗抑郁西藥具有局限性，僅能改善患者癥狀而無法阻斷病情發(fā)展過程，且存在有效率低、副作用較大、起效慢、停藥易復(fù)發(fā)等問題，因此，近年來中藥抗抑郁研究備受關(guān)注。中藥有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點等特色與優(yōu)勢。單味中藥和中藥復(fù)方雖然對抑郁癥有顯著療效，但對中藥治療抑郁癥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究卻很有限，這嚴(yán)重妨礙了抗抑郁中藥的發(fā)展和臨床應(yīng)用[5-6]。目前對于中藥有效部位的研究多以小分子化合物為主，對于多糖類成分的活性研究很少，但事實上多糖正是眾多中藥中的一種有效部位。多糖是一類具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎、抗應(yīng)激等多種生物活性的大分子化合物[7]，特別的是，多糖也已被證實具有抗抑郁作用。鑒于中藥多糖副作用少、毒性低等特點，在抑郁癥的治療中有很大的應(yīng)用潛力[8]。

1 多糖抗抑郁活性的構(gòu)效關(guān)系

作為生物大分子，多糖的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，其抗抑郁活性和增強(qiáng)免疫的能力密不可分。香菇多糖和裂褶多糖的主鏈均由半乳糖和葡萄糖組成。這兩類多糖兼具抗抑郁活性和增強(qiáng)免疫反應(yīng)的能力[9-10]。主鏈上糖苷鍵種類對多糖生物活性亦有顯著影響[11]。香菇多糖主鏈葡聚糖通過β-1，3-糖苷鍵相連時有良好的免疫調(diào)節(jié)作用。而組成淀粉的葡聚糖主鏈為α-1，4-糖苷鍵，無明顯生物活性[12]。支鏈上取代度及取代位置影響多糖生物活性。研究顯示，包含直鏈的、無過長支鏈的水溶性葡聚糖具有增強(qiáng)免疫的功能[13]。多糖特定的空間結(jié)構(gòu)也是影響其生物活性的關(guān)鍵。具三股螺旋空間構(gòu)象的多糖在抗抑郁活性及增強(qiáng)免疫等方面均比呈現(xiàn)屈狀螺旋的多糖有更高的作用，呈現(xiàn)皺紋型帶狀或者可拉伸帶狀構(gòu)象的多糖一般活性較差，甚至沒有活性[14-15]。綜上所述，多糖在結(jié)構(gòu)上異構(gòu)體糖元的連接次序，取代基位置及主鏈柔韌性與螺旋構(gòu)象之間的復(fù)雜結(jié)構(gòu)隨意變化都能使多糖活性發(fā)生變化。

2 多糖治療抑郁癥的作用機(jī)制

2.1 抑制炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥反應(yīng)在介導(dǎo)抑郁癥的過程中起著至關(guān)重要的作用，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)促炎性細(xì)胞因子水平升高與星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞異常活化為主要表現(xiàn)。神經(jīng)炎癥既可以被誘發(fā)導(dǎo)致腦內(nèi)病變，也可以被調(diào)控修復(fù)腦內(nèi)損傷。

因此，抑制神經(jīng)癥性反應(yīng)對預(yù)防抑郁癥有重要意義。丁繼紅等[16]通過慢性應(yīng)激不可預(yù)知刺激抑郁模型，探討了刺五加多糖對抑郁行為的作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)給予多糖后，白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平顯著降低。周鴻銘等[17]的研究結(jié)果顯示，茯苓多糖通過抑制炎癥因子IL-1β 的水平，調(diào)節(jié)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體的功能而產(chǎn)生抗抑郁作用，證實了茯苓多糖的抗感染和神經(jīng)保護(hù)作用。以上的實驗結(jié)果均提示多糖具有抗感染作用，推測其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激的通路相關(guān)。靈芝多糖是一種抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑，其可以影響小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)、遷移和吞噬行為，進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用[18]。Li 等[19]研究也證實了靈芝多糖在調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)方面的作用，認(rèn)為其具有較大的臨床潛力。靈芝多糖可以緩解抑郁模型小鼠的癥狀，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。同時下調(diào)小鼠海馬區(qū)的促炎性細(xì)胞因子IL-1β 和TNF-α的表達(dá)，上調(diào)抗感染細(xì)胞因子IL-10 和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)。多糖對神經(jīng)炎癥的抑制作用有關(guān)研究中也有核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-likereceptorprotein 3，NLRP3）炎癥通路參與，NLRP 炎癥小體激活后會間接促進(jìn)炎癥因子釋放，采用多糖調(diào)節(jié)相關(guān)的mRNA 與蛋白的表達(dá)，可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到抗抑郁的目的[20]。

2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平

關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的假設(shè)，“神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說”中認(rèn)為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、代謝異?；?qū)κ荏w敏感性降低，都會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）的含量與抑郁癥緊密相關(guān)[21]。丁超等[22]采用LC-MS/MS 檢測小鼠海馬組織中DA、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的含量。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)的小鼠體內(nèi)神經(jīng)質(zhì)含量較正常小鼠低。高劑量的多糖可以提高抑郁模型小鼠血液中DA 和5-HT 的含量。張武霞等[23]從3 種具有抗抑郁作用的中藥（石菖蒲、白芍和茯苓）中分別提取中藥多糖，并通過動物實驗證實了3 種多糖均具有抗抑郁作用。探索其抗抑郁作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)與抑制5-HT 的再攝取及顯著的抗氧化能力有關(guān)。此外，黃精多糖和玉郎傘多糖也被證明具有抗抑郁的作用[24-26]。通過提高慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型小鼠腦內(nèi)5-HT、NE、DA 的水平，改善海馬區(qū)突觸和細(xì)胞的損傷，從而緩解抑郁樣行為。因此，多糖可以通過提高抑郁模型動物體內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平，發(fā)揮抗抑郁作用。

多糖還可通過調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用。興奮性谷氨酸及抑制性γ-氨基丁酸是眾多氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)中的兩種，γ-氨基丁酸含量升高會伴隨神經(jīng)毒性，興奮性谷基酸能刺激神經(jīng)組織，引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升，引起神經(jīng)元死亡，進(jìn)而加重抑郁[27-28]。相關(guān)研究表示，抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)谷氨酸水平相較于正常人偏低，服用相關(guān)抗抑郁藥物后，谷氨酸含量升高[29]。陳可琢等[20]發(fā)現(xiàn)茯苓酸性多糖具有顯著抗抑郁作用，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

茯苓酸性多糖在改善大鼠的抑郁樣行為的同時，還能增加海馬神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目，及下調(diào)谷氨酸水平，從而提高腦內(nèi)5-HT、DA、NE 的含量。

2.3 抑制下丘腦-垂體-腎上腺（thehypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸亢進(jìn)

HPA 軸參與應(yīng)激調(diào)節(jié)，是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，與壓力和刺激密切相關(guān)[30-31]。應(yīng)激反應(yīng)時，HPA 軸亢進(jìn)，促腎上皮質(zhì)腺激素釋放激素增多，并刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno cortico tropic hormone，ACTH），腎上腺皮質(zhì)釋放的皮質(zhì)酮的正常的合成、釋放、降解的平衡被打破，導(dǎo)致了海馬區(qū)神經(jīng)元損害[32-33]。HPA 軸在負(fù)反饋回路中，抑制皮質(zhì)醇向下丘腦和垂體發(fā)送的反饋信號，以此來減少促腎上皮質(zhì)腺激素釋放激素和ACTH 的產(chǎn)生，進(jìn)而降低自身分泌的含量來調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)[34]。劉佳蕾等[35]探討了百合多糖和黃芪多糖聯(lián)合給藥是否具有協(xié)同抗抑郁作用。實驗結(jié)果顯示，百合多糖和黃芪多糖均具有抗抑郁作用，且聯(lián)合給藥組的藥效優(yōu)于單一多糖組。其抗抑郁機(jī)制與抑制HPA 軸的活性相關(guān)，多糖可以降低血漿中ACTH 和CORT 的含量，緩解海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷。申豐銘[36]從HPA 軸功能障礙方面研究黃精多糖對抑郁樣行為的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制。實驗結(jié)果證明，黃精多糖可以緩解脂多糖誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥引發(fā)的抑郁模型和經(jīng)典的慢性不可預(yù)期溫和應(yīng)激抑郁模型小鼠的抑郁樣行為，改善海馬的5-HT 水平，抑制HPA 軸的過度激活。

2.4 調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

黃芪多糖可以抑制炎癥相關(guān)抑郁模型大鼠海馬組織中，核因子活化B 細(xì)胞κ 輕鏈增強(qiáng)子（nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶信號通路的活性，發(fā)揮抗抑郁作用[37]。王煜等[38]構(gòu)建慢性不可預(yù)見溫和刺激大鼠抑郁模型，證實黃芪多糖對大鼠海馬NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有抑制作用，而減輕大鼠的抑郁樣行為。黃芪多糖能減輕卒中后抑郁模型大鼠的抑郁樣行為，其機(jī)制與提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 活性以抑制NF-κB 信號通路相關(guān)[39]。在該實驗中，多糖可以上調(diào)海馬CA1 區(qū)NF-κB、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 基因和蛋白的表達(dá)。

王佳[40]采用高架十字迷宮、社會干擾測試和強(qiáng)迫游泳一系列行為學(xué)實驗，結(jié)果顯示，人參多糖有明顯抗抑郁活性。其抗抑郁作用主要通過調(diào)控細(xì)胞外信號調(diào)控激酶和糖原合成酶激酶-3β 信號傳遞途徑來實現(xiàn)，提高神經(jīng)元可塑性和細(xì)胞回彈，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞的死亡。楚勝[41]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖能改善創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型大鼠的抑郁樣行為，其抗抑郁作用與下調(diào)前額葉皮質(zhì)N-甲基-D-門冬氨酸受體亞單位2B-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

天然植物中的多糖成分是開發(fā)現(xiàn)代藥物和保健品的潛在資源[42]。中藥多糖具有抗氧化、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫及對慢性病的調(diào)節(jié)作用等[43]。精神類疾病作為中醫(yī)藥的優(yōu)勢學(xué)科和特色病種，為抑郁癥的深入研究提供了基礎(chǔ)[44]。黃芪、人參、靈芝等補(bǔ)益類中藥的多糖提取物不僅可補(bǔ)益身體，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并具有抗炎、抗抑郁活性，對抑郁模型大、小鼠抑郁樣行為都有改善作用。研究多糖的抗抑郁活性，開發(fā)更多更好的天然抗抑郁藥物具有重要的現(xiàn)實意義。

雖然多糖的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但仍然存在一些問題。例如，提取分離難度大、結(jié)構(gòu)不便于分析、作用機(jī)制不明、使基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用受到限制[45-46]。因此，提高多糖提取、分離和純化技術(shù)，構(gòu)建統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，闡明多糖結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，明確多糖機(jī)體代謝過程與相應(yīng)的作用機(jī)制，探討多糖的最佳給藥劑量及給藥途徑將有助于發(fā)揮中藥多糖對精神疾病更大療效?，F(xiàn)有研究多局限于動物實驗而人體臨床試驗比較少見，致使多糖在抑郁癥中的關(guān)鍵作用機(jī)制仍未明確，且中藥多糖不良反應(yīng)也較小、療效顯著等優(yōu)點，所以利用多糖治療抑郁癥還有更為廣闊的空間。

今后中藥多糖在抗抑郁方面的主要發(fā)展方向：①進(jìn)行多糖的構(gòu)效關(guān)系和活性分子結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化研究，研制出化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、高效的多糖衍生物；②從整體，細(xì)胞和分子水平，探討每類多糖的特性，針對不同發(fā)病機(jī)制合理選擇和使用中藥多糖，從而提高治療有效性；③開展遞送多糖新載體的研究，為制備靶向、長效的新型抑郁癥靶向治療制劑開辟新途徑。同時，在強(qiáng)化基礎(chǔ)研究的同時也應(yīng)開展藥物開發(fā)和臨床研究來發(fā)現(xiàn)治療抑郁癥的新靶點。隨著神經(jīng)科學(xué)、基因組學(xué)等學(xué)科的進(jìn)展及對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，抑郁癥防治必將有新的進(jìn)展。