張瀘丹，王彬，王新陸，朱明軍，趙齊飛 （. 河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，河南 鄭州 450000）

慢性心力衰竭（CHF）患病率和死亡率高，是我國重大的疾病負擔?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2021概要》[1]顯示我國CHF 現患人數890 萬，住院死亡率為2.8%，5 年全因死亡率高達55.4%，中位生存時間僅有34 個月。2021 年我國公立醫(yī)院充血性心力衰竭出院人次數為101 775 人次，人次均住院醫(yī)藥費用為9 326 元[2]。CHF 患者病情遷延易反復、經濟負擔重，已然成為重要的公共衛(wèi)生問題。CHF 病理生理機制復雜，心肌細胞線粒體是細胞進行有氧呼吸和能量代謝的主要場所，參與了細胞生長、分化、凋亡、信息傳遞、能量代謝等多種病理生理進程，其功能障礙與CHF 的發(fā)生、發(fā)展密切相關[3]。線粒體質量控制系統（MQC）是恢復線粒體內穩(wěn)態(tài)的基石，在保證線粒體形態(tài)、數量和質量的相對穩(wěn)定，維持其結構和功能的完整性中發(fā)揮著重要作用[4-5]。氧化應激、線粒體生物發(fā)生、線粒體動力學（融合、分裂）、線粒體自噬、線粒體鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié)作為MQC 的主要內源調控環(huán)節(jié)，協同參與了CHF 線粒體損傷機制（見圖1）。且MQC 調節(jié)具有多重性[6]，適度的MQC 調控可以改善CHF 線粒體的整體功能并作為一種代償反應對心臟有益，但過度激活的MQC 可能引起線粒體內穩(wěn)態(tài)異常，導致心臟損傷，加重病情?；诖?，靶向調控MQC 逐漸引起廣泛關注，并可能成為CHF 防治的有效策略。

圖1 心肌線粒體質量控制系統與慢性心力衰竭關系Figure 1 The relationship between myocardial mitochondrial quality control system and chronic heart failure（CHF）

CHF 歸屬于中醫(yī)“心悸”“喘證”“水腫”等范疇，《素問·逆調論》云：“夫不得臥，臥者喘者，是水氣之客也。”中醫(yī)學認為CHF 屬本虛標實之證，病機可概括為虛、瘀、水。益氣、活血、利水為其主要治療大法[7]。近年來，大量臨床研究和基礎實驗證實中醫(yī)藥防治CHF 療效顯著，不良反應小，受眾度良好[8]，且中醫(yī)藥能夠靶向調控CHF 狀態(tài)下的MQC，通過干預氧化應激反應，以及線粒體生物發(fā)生、動力學、自噬與鈣穩(wěn)態(tài)等環(huán)節(jié)，改善線粒體功能，防治CHF[9-10]。因此，本文綜述中藥單體、中藥復方、中藥注射劑、針灸等靶向調控MQC 防治CHF的研究進展，以期為中醫(yī)藥防治CHF 提供新的策略和方向。

1 中醫(yī)藥靶向調控線粒體氧化應激防治CHF

在CHF 疾病進程中，缺血、缺氧等因素使機體產生過多活性氧（ROS），引起過度氧化應激，損傷心肌細胞線粒體結構和功能，導致能量代謝異常、心臟成纖維細胞增殖，加重心室重構和心功能障礙[11-12]。因此，上調抗氧化因子表達、下調氧化因子表達，以抑制心肌線粒體氧化應激損傷，改善線粒體功能是中醫(yī)藥基于MQC 防治CHF 的途徑之一。中藥單體橙皮素具有抗氧化、抗炎、降血脂、保護心血管等作用[13]，研究發(fā)現其可逆轉過氧化氫（H2O2）誘導的H9c2 心肌細胞線粒體膜電位下降，下調心肌細胞B 淋巴細胞瘤-2 相關X 蛋白（Bax）、細胞色素C蛋白表達，上調B 細胞淋巴瘤（Bcl）蛋白表達水平，降低心肌細胞線粒體凋亡率，升高腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）水平，提示橙皮素可抑制氧化應激導致的心肌細胞線粒體損傷及線粒體途徑心肌細胞凋亡，改善心肌細胞能量代謝[14]。芪藶強心膠囊臨床治療CHF療效確切，可抑制心梗后CHF 大鼠血清乳酸脫氫酶（LDH）和ROS 表達水平，減輕氧化應激損傷，抑制心肌細胞線粒體依賴性凋亡，改善心功能。提示芪藶強心膠囊可靶向調控心肌細胞線粒體氧化應激以防治CHF[15]。益氣溫陽藥是中醫(yī)治療CHF 的常用方藥，研究發(fā)現中藥附子、黃芪和葶藶子可提高阿霉素誘導心衰大鼠的血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制丙二醛（MDA）水平，增加呼吸鏈復合物Ⅰ活性，提示益氣溫陽藥治療CHF 的作用機制可能與抑制CHF 大鼠心肌線粒體氧化應激損傷，改善線粒體氧化呼吸功能相關[16]。此外，紅參水煎液[17]、枸杞多糖[18]、苓桂術甘湯[19]、四逆湯[20]、人參四逆湯[21]、參附注射液[22]、生脈真武救心湯[23]等均具有抗CHF 心肌細胞線粒體氧化應激損傷，增強心功能的作用。急性心肌梗死（AMI）是CHF 常見的原發(fā)病，因此，基于中醫(yī)藥靶向調控線粒體氧化應激防治AMI 對CHF防控具有積極作用。路爽等[24]研究發(fā)現，雙參活血顆?？梢燥@著增加AMI 大鼠心肌沉默信息調節(jié)因子2相關酶1（SIRT1）、叉頭蛋白轉錄因子（Foxo1、Foxo3a）蛋白含量，抑制氧化應激狀態(tài)下介導的線粒體途徑凋亡；降香水提取物干預AMI 大鼠后可降低AMI 大鼠心肌MDA 含量，增加心肌SOD 含量，并激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子-1α（PGC-1α）通路調節(jié)線粒體能量代謝，降低氧化應激水平，改善線粒體功能障礙[25]?？傊嗅t(yī)藥下調CHF 狀態(tài)下促氧化因子表達、上調抗氧化因子水平，抑制線粒體氧化應激損傷，保護心肌線粒體結構和功能，是中醫(yī)藥調控MQC，改善CHF 心功能的作用機制之一。見表1。

表1 中醫(yī)藥靶向調控線粒體氧化應激防治慢性心力衰竭（CHF）研究情況Table 1 Targeted regulation of mitochondrial oxidative stress by traditional Chinese medicine to prevent and treat CHF

2 中醫(yī)藥靶向調控線粒體生物發(fā)生防治CHF

線粒體生物發(fā)生是指原有線粒體在核DNA（nDNA）及線粒體DNA（mtDNA）雙重調控下，通過生長和分裂方式產生新線粒體替代功能失調及損傷線粒體，維持線粒體結構、功能和數量穩(wěn)定的一系列復雜而又高度協調的過程[26]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（PGC-1α）激活核呼吸因子（NRF）1/2 和線粒體轉錄因子A、B（TFAM、TFBM），誘導mtDNA 復制、轉錄，調節(jié)氧化呼吸鏈中復合物的表達以及線粒體能量轉導和ATP 合成，沉默信息調節(jié)因子2 相關酶1（SIRT1）參與了該過程。在衰老大鼠心肌組織中SIRT1、PGC-1α、NRF1、NRF2 和TFAM 表達隨年齡增長呈依賴性下降，抑制SIRT1 活性、敲除PGC-1α 后衰老心肌細胞線粒體生物發(fā)生和功能明顯減弱[27]。研究發(fā)現多種中藥單體及復方可調節(jié)線粒體生物發(fā)生[28]。松果菊苷（ECH）是肉蓯蓉的有效活性成分之一，ECH 干預異丙腎上腺素腹腔注射誘導的心衰大鼠后，可明顯提升心肌線粒體生物合成相關基因PGC-1α、NRF1、NRF2 和TFAM 的表達，提示ECH 可通過上調PGC-1α/NRFs 信號通路促進生物合成，減少心肌細胞凋亡，改善心功能[29]。參附益心顆粒是臨床治療慢性心衰常用方。劉倩茹等[30]研究發(fā)現，用參附益心顆粒處理血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的H9c2 心肌細胞損傷模型后，PPARα、NRF-1、NRF-2、PGC-1α 基因表達水平均顯著上升，參附益心顆粒可促進線粒體生物合成，調節(jié)能量代謝，達到保護心肌細胞的目的。人參、附子藥對干預壓力負荷誘導的CHF 小鼠后，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、PGC-1α 和PPARα 的蛋白表達水平升高，表明了參附配伍可通過提高線粒體基礎耗氧率和線粒體ATP 合成量，調節(jié)線粒體生物發(fā)生，改善代謝重構，維持心肌細胞能量代謝穩(wěn)態(tài)[31]。陳梓欣等[32]發(fā)現益氣活血利水法代表方暖心康能明顯提高主動脈縮窄致CHF 小鼠心肌PGC-1α 水平和線粒體電子鏈產能效率，改善線粒體超微結構，促進線粒體生物發(fā)生，提升ATP 產量，增強CHF 小鼠心肌能量供應。益氣養(yǎng)陰活血利水法代表方心陰片可顯著提高CHF 小鼠心肌組織NRF-1、NRF-2、PGC-1α表達水平，提示心陰片改善CHF 小鼠心功能其機制可能與促進線粒體生物發(fā)生，改善線粒體能量代謝相關[33]。此外，補腎活血方[34]、益氣活血方[35]、冠通方[36]等均證實可通過促進心梗后CHF 大鼠心肌組織PGC-1α 表達，增加線粒體生成和ATP 產能，改善心梗后CHF 大鼠心功能。線粒體生物發(fā)生是基于MQC 防治CHF 的關鍵環(huán)節(jié)，中醫(yī)藥通過靶向調控線粒體生物發(fā)生相關因子表達，促心肌線粒體生物發(fā)生，更替功能損傷線粒體并促進線粒體產能，改善心肌能量代謝，進而改善心功能，實現對損傷心肌的保護。見表2。

3 中醫(yī)藥靶向調控線粒體動力學防治CHF

線粒體通過不斷融合、分裂的方式維持線粒體形態(tài)，剔除損傷片段，維持其網絡結構穩(wěn)定的過程，稱之為線粒體動力學。在CHF 病程中，線粒體融合-分裂失衡，線粒體功能障礙，能量代謝異常是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素[37]。近年來，中醫(yī)藥基于線粒體動力學靶向調控MQC 逐漸成為治療CHF的突破口。研究發(fā)現心復康口服液可明顯促進心梗后心衰大鼠線粒體融合蛋白1（MFN1）、線粒體融合蛋白2（MFN2）和視神經萎縮蛋白1（OPA1）表達，并抑制動力相關蛋白1（Drp1）、線粒體分裂蛋白1（Fisl）、線粒體分裂因子（MFF）的表達，維持心力衰竭大鼠心肌線粒體動力學穩(wěn)態(tài)[38]。暖心康[39]、養(yǎng)心2 號方[40]、芪藶強心膠囊[41]、參葵通脈顆粒[42]、燧心膠囊[43]、蒙藥蘇格木勒-3 湯[44]，黃芪-葶藶子藥對[45-46]等均可靶向調節(jié)線粒體動力學，改善CHF 心肌線粒體功能，發(fā)揮其保護CHF 大鼠心功能的效應機制。此外，黃芪總苷也能夠下調心梗后心衰小鼠心肌細胞Drp1 蛋白表達，上調MFN2、OPA1 蛋白表達，提示黃芪總苷可通過調控線粒體動力學平衡，抑制心室重構，改善心梗后心衰小鼠心功能[47]。艾灸為中醫(yī)傳統的特色療法，有研究[48]表明其同樣可通過抑制阿霉素致CHF 大鼠心肌細胞Drp-1 和Fis-1 蛋白表達、上調MFN1、MFN2、OPA1 蛋白表達，改善線粒體形態(tài)與結構，維護線粒體動力學穩(wěn)態(tài)，進而改善慢性心衰。在CHF 進程中，線粒體過度分裂和融合抑制，動力學穩(wěn)態(tài)紊亂是線粒體結構和功能異常、心肌損傷持續(xù)發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。中醫(yī)藥通過促進線粒體融合蛋白表達、抑制線粒體分裂蛋白表達，促進心肌線粒體融合/分裂動態(tài)平衡，保護線粒體結構和功能，可能是中醫(yī)藥基于線粒體動力學靶向調控MQC 防治CHF 的關鍵環(huán)節(jié)之一。見表3。

表3 中醫(yī)藥靶向調控線粒體動力學防治CHF 研究情況Table 3 Targeted regulation of mitochondrial dynamics by traditional Chinese medicine to prevent and treat CHF

4 中醫(yī)藥靶向調控線粒體自噬防治CHF

線粒體自噬是細胞針對功能異常線粒體選擇性降解的一種程序性機制，即細胞通過吞噬囊泡識別融合損傷線粒體并結合溶酶體清除受損或功能失調線粒體的過程[49]。自噬是細胞對線粒體質量把控的重要防線，對維持心肌細胞的活性和功能意義重大，與CHF 病理進程密切相關[50]。溫陽益氣方由附子、肉桂、紅參、 黃芪組成，有散寒止痛、溫通經脈的功效。溫陽益氣方可降低心梗后心衰大鼠心肌自噬相關蛋白磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）/AMPK、自噬微管相關蛋白輕鏈3 抗體（LC3）II/LC3I的比值，以及蛋白激酶（PINK1）及帕金蛋白（Parkin）的表達水平，抑制AMPK 介導的線粒體自噬，改善心衰大鼠的心功能[51]。亦有研究[52]發(fā)現芪藶強心膠囊干預異丙腎上腺素誘導的心肌損傷大鼠和H9c2 心肌細胞后，能明顯降低LC3II/LC3I 比值，抑制心肌細胞線粒體自噬，改善CHF。瀉肺利水合劑可降低CHF 大鼠線粒體自噬相關蛋白LC3II/LC3I 比值、增加P62 表達，抑制線粒體自噬活性，減少線粒體自噬數量，改善心功能[53]。心通口服液能通過Pink1/Parkin 通路顯著提高心力衰竭大鼠心肌組織P62 蛋白表達，降低LC3II /LC3I 比值，發(fā)揮調節(jié)線粒體自噬水平，改善心功能作用[54]。此外，在CHF 病理狀態(tài)下，CHF 模型大鼠心肌細胞外信號調節(jié)激酶5（p-ERK5）表達明顯被抑制，PINK1、Parkin、LC3II/LC3I等自噬蛋白異常表達，經真武湯處理后可明顯上調ERK5 表達，下調自噬線粒體關鍵蛋白PINK1、Parkin、抗增殖蛋白2（Prohibitin2）、LC3II/LC3I 表達水平，抑制線粒體自噬[55]；陳廣等[56]發(fā)現溫陽振衰顆?？缮险{CHF 兔心肌組織絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ ERK5 磷酸化蛋白，并在大鼠實驗中再次證實了溫陽振衰顆?？梢种菩乃ゴ笫笮募【€粒體自噬相關蛋白PINK1、Parkin、LC3、Prohibitin2 的表達水平，調控CHF 心室重構，延緩CHF 病程。因此，中醫(yī)藥基于線粒體自噬靶向調控MQC 防治CHF 的重要作用機制之一可能與減少心肌線粒體自噬蛋白表達，抑制線粒體自噬活性，保護正常心肌線粒體結構和功能，改善心功能相關。見表4。

表4 中醫(yī)藥靶向調控線粒體自噬防治CHF 研究情況Table 4 Targeted regulation of mitochondrial autophagy by traditional Chinese medicine to prevent and treat CHF

5 中醫(yī)藥靶向調控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)防治CHF

線粒體是細胞Ca2+的主要儲存中心，通過調控氧化磷酸化（OXPHOS），調節(jié)細胞溶質Ca2+信號，維持Ca2+穩(wěn)態(tài)，是MQC 的關鍵機制[57]。在CHF 病程中，線粒體受損，肌漿網及胞質Ca2+轉運功能受限，細胞內Ca2+超載，可進一步加重線粒體損傷，加速CHF 疾病進展[58-59]。劉志浩等[60]研究發(fā)現，人參皂苷Rg3 可以增強心衰小鼠及異丙腎上腺素誘導的HL-1細胞肌漿網鈣離子ATP 酶2a（SERCA2a）的類泛素化修飾（SUMO 化修飾）水平，并增強SERCA2a 活性及其攝取Ca2+的能力，改善心肌細胞內受損的Ca2+穩(wěn)態(tài)及內質網應激狀態(tài)，增強心臟收縮和舒張功能，發(fā)揮心衰后心臟保護效應。此外，人參皂苷Rbl 同樣可通過調節(jié)CHF 大鼠Ca2+攝取和釋放功能，減輕鈣超載，改善CHF[61]。益氣瀉肺湯可明顯促進心衰大鼠心肌組織中Na+-K+-ATP 酶、雷諾定受體2（RyR2）、SERCA2a 表達，改善CHF 大鼠心肌細胞異常的Ca2+攝取和釋放[62]。靈芝多糖能夠調節(jié)細胞內鈣含量、改善心肌能量代謝，其機制可能與提高心力衰竭大鼠心肌組織中Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-ATP酶表達水平密切相關[63-64]。同時，經實驗驗證扶正康復合劑[65]、溫陽益氣活血方[66]、益氣活血復方[67]、加味參附顆粒[68]等均可促進Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-ATP 酶活力及表達，抑制Ca2+過度聚集，調節(jié)心肌細胞線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，改善CHF 大鼠能量代謝，發(fā)揮治療CHF 的作用。因此，通過靶向調節(jié)心衰心肌線粒體鈣超載狀態(tài)，干預線粒體Ca2+調節(jié)機制，保護細胞內鈣穩(wěn)態(tài)，改善損傷心臟收縮、舒張功能可能是中醫(yī)藥基于MQC 防治CHF 的作用機制之一。見表5。

表5 中醫(yī)藥靶向調控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)防治CHF 研究情況Table 5 Targeted regulation of mitochondrial calcium homeostasis by traditional Chinese medicine to prevent and treat CHF

6 討論

CHF 患病率高、死亡率高，嚴重危害我國人民身心健康。CHF 病理生理機制復雜，線粒體功能障礙是其發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。大量研究證實MQC失調是CHF 的重要作用機制之一，包括線粒體過度氧化應激、線粒體生物發(fā)生抑制、線粒體動力學失衡、線粒體自噬異常及鈣穩(wěn)態(tài)失衡等。基于此，尋求有效策略調控MQC 以恢復其穩(wěn)態(tài)逐漸成為CHF 防治的重要方向。中醫(yī)藥防治CHF 歷史悠久，療效顯著。近年來研究發(fā)現中醫(yī)藥可通過調控多靶點、多通路減輕CHF 狀態(tài)下心肌線粒體氧化應激損傷、促線粒體生物發(fā)生、維持線粒體動力學平衡、抑制線粒體過度自噬、調節(jié)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)等，進而改善CHF 患者的心功能。其作用機制見圖2。

圖2 中醫(yī)藥調控線粒體質量控制防治慢性心衰的作用機制Figure 2 Mechanism of traditional Chinese medicine regulating mitochondrial quality control in preventing and treating CHF

雖然，大量研究報道中醫(yī)藥可通過干預MQC 有效改善CHF，并已獲得諸多研究成果，但仍存在以下問題：①關于中醫(yī)藥基于MQC 防治CHF 的研究主要集中于動物實驗和細胞實驗，有待開展更多相關的臨床研究；②目前研究多關注中藥靶向調控MQC防治CHF，針灸、推拿等中醫(yī)技術在此方向的研究相對缺乏；③目前靶向調控MQC 相關環(huán)節(jié)防治CHF的基礎研究仍需進一步拓展研究維度及深入、細化相關指標，如探索中醫(yī)藥是否可通過多靶點、多通路在CHF 不同階段雙向調控線粒體自噬等?；诖?，仍需開展更多基礎和臨床研究，深入探討MQC與CHF 的關聯性及中醫(yī)藥靶向調控機制，以期為CHF 的防治提供有效策略和方向，同時為中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展和成果轉化提供數據支撐。