龍飄，房盛懿，楊雨瑩，歐陽丹，曹建中（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 湖南 410208）

肝癌臨床表現(xiàn)以肝區(qū)疼痛或腫塊、腹脹、納差、乏力、消瘦、黃疸、腹水為主，具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的特征。2020 年我國肝癌新增病例約90 萬，約83 萬患者死亡，已成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[1-2]。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，炎性微環(huán)境與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管的形成、癌腫的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰“百病之生，皆有虛實(shí)?！碧搶?shí)是八綱辨證的兩個(gè)綱領(lǐng)?！靶皻馐t實(shí)，精氣奪則虛?！蓖ㄟ^虛實(shí)辨證，了解病體的邪正盛衰，可為治療提供依據(jù)[5]。肝癌屬中醫(yī)“肝積”“癥瘕”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，其病機(jī)可概括為虛（正虛）、實(shí)（痰、瘀、毒）兩端，與炎性因子在肝癌中的動(dòng)態(tài)變化有共通之處[6-7]。故本研究基于虛實(shí)辨證探討中醫(yī)藥對(duì)肝癌炎性微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，系統(tǒng)總結(jié)中醫(yī)藥干預(yù)肝癌炎性微環(huán)境的研究進(jìn)展，以期為臨床治療提供參考。

1 炎性微環(huán)境是促進(jìn)肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素

肝癌的炎性微環(huán)境由兩部分組成，即細(xì)胞成分：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等；非細(xì)胞成分：炎性因子、促血管生成因子等。炎性微環(huán)境主要通過抑制機(jī)體的免疫功能、促進(jìn)新生血管的形成以及誘導(dǎo)干細(xì)胞的增殖分化，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中起著重要作用[7-8]。

炎性微環(huán)境中的細(xì)胞成分可通過相互作用，不斷打破內(nèi)環(huán)境的平衡，塑造適合癌細(xì)胞生長的微環(huán)境，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫抑制。研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）具有顯著的免疫抑制作用，與效應(yīng)T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答和功能關(guān)系密切。一方面，TAM 通過產(chǎn)生多種趨化因子（如CCL17、CCL18、CCL22），將調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）募集至腫瘤部位，抑制細(xì)胞毒性T 細(xì)胞活化，分泌白細(xì)胞介素（IL）-10、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β 等抗炎因子來調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，為癌癥的免疫抑制作用提供新的研究維度[11-12]。另一方面，輔助性T 細(xì)胞2 衍生的細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β）刺激單核細(xì)胞分化為M2 型巨噬細(xì)胞，M2 型巨噬細(xì)胞通過表達(dá)IL-10、程序性死亡配體1（PD-L1）和TGF-β 等免疫抑制分子，抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[13-14]。肝星狀細(xì)胞可分泌多種炎癥因子及細(xì)胞因子，重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤微血管的形成、導(dǎo)致免疫抑制，從而促成腫瘤炎性微環(huán)境，還可通過和其他細(xì)胞相互作用，調(diào)控肝癌的進(jìn)程[15]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子，如生長因子、炎性因子和趨化因子等，促進(jìn)腫瘤的生成和增殖，還可通過釋放促血管生成因子促進(jìn)腫瘤新生血管形成，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移[16]。

新生血管通過向腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，維持腫瘤細(xì)胞的惡性增殖并向周圍組織進(jìn)行侵襲轉(zhuǎn)移。研究[17]證實(shí)TGF-β1 介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）上調(diào)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。JIANG 等[18]認(rèn)為炎性微環(huán)境中的IL-1、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）和TGF-β 等炎性細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成和腫瘤進(jìn)展；而IL-6、IL-8 和IL-22 通過調(diào)節(jié)VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）等血管生成因子的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的血管生成。肝癌炎性微環(huán)境在腫瘤血管生成過程中作用顯著，而腫瘤血管生成是促進(jìn)肝癌生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

肝癌干細(xì)胞（LCSC）具有自我更新、分化和癌變的能力，對(duì)腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有重要作用。研究[19]證實(shí)，炎性微環(huán)境分泌大量炎性因子如IL-6、IL-8、TNF-α、TGF-β 誘導(dǎo)正常的肝臟干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為LCSC。WANG 等[20]發(fā)現(xiàn)LCSC 通過改變炎性微環(huán)境，促進(jìn)原發(fā)性癌細(xì)胞的腫瘤生長和移植繼發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)和治療耐藥。LCSC通過自我更新和無限增殖維持腫瘤細(xì)胞群的生命力，其運(yùn)動(dòng)和遷徙能力可促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。LCSC 可長時(shí)間處于休眠狀態(tài)且具有多種耐藥分子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)外界刺激因素不敏感，促使其發(fā)生免疫逃逸，導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)。因此，炎性微環(huán)境是促進(jìn)肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素，故臨床上改善炎性微環(huán)境，對(duì)延緩肝癌進(jìn)展、提高療效、減少并發(fā)癥具有重要意義。

2 虛實(shí)辨證與肝癌炎性微環(huán)境的關(guān)系

在肝癌炎性微環(huán)境的變化過程中，肝脾腎虧虛為發(fā)病之本。 津液輸布失常、臟腑功能下降、氣血陰陽失和導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚等實(shí)邪阻滯機(jī)體，久郁內(nèi)生熱毒，聚生積塊，因“虛”致“實(shí)”，為肝癌發(fā)病之標(biāo)[21-22]。機(jī)體痰、瘀、毒的產(chǎn)生影響炎性微環(huán)境，炎性微環(huán)境的改變又促進(jìn)痰、瘀、毒的產(chǎn)生，肝癌患者炎性微環(huán)境的變化與痰、瘀、毒密切相關(guān)，而痰、瘀、毒的存在可損耗機(jī)體正氣[23]。腫瘤“因虛而實(shí)”“因?qū)嵍摗钡倪^程與炎性微環(huán)境誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞增殖分化、促使其侵襲轉(zhuǎn)移而大量增殖，到癌細(xì)胞無限增殖、機(jī)體供能不足致使其大量死亡有相似之處[24]。根據(jù)“虛”“實(shí)”程度不同，可將肝癌分為3 期，即早期“虛”輕“實(shí)”重、中期“虛”“實(shí)”并重、晚期“虛”重“實(shí)”輕[25]。

2.1 早期虛輕實(shí)重肝癌早期，病位在肝，臨床表現(xiàn)為氣滯、氣郁（實(shí)）等郁滯之象，此時(shí)肝氣郁結(jié)乘脾尚輕，故以郁、滯為主，脾虛為輔，即“虛”輕“實(shí)”重?！陡裰掠嗾摗り栍杏嚓幉蛔阏摗费浴爸鏖]藏者腎也，司疏泄者肝也”[26]。肝以其條達(dá)疏泄之性，調(diào)暢全身氣機(jī)，維持自身及其他臟器的正?；顒?dòng)。肝癌早期多因素體虛衰、情志內(nèi)傷等因素，導(dǎo)致肝臟功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行紊亂，產(chǎn)生氣滯、氣郁等病理變化，即“實(shí)”重；肝氣郁結(jié)，輕犯脾土，影響脾之運(yùn)化，即“虛”輕。肝癌炎性微環(huán)境與氣郁、氣滯等病理變化構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境存在共通之處，肝氣郁結(jié)所致病理環(huán)境（實(shí)）為肝癌早期炎性微環(huán)境的表現(xiàn)，導(dǎo)致炎性因子輕度升高，影響脾之運(yùn)化，使機(jī)體免疫功能下降，正氣內(nèi)虛，則邪氣盛實(shí)[27-28]。故肝癌早期表現(xiàn)為“虛”輕“實(shí)”重，微環(huán)境中的炎性因子為氣滯、氣郁（實(shí)）等病理變化的微觀表現(xiàn)。

2.2 中期虛實(shí)并重肝癌中期，病位在肝脾，臨床表現(xiàn)為脾虛、氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等“虛”“實(shí)”夾雜之象。此時(shí)肝氣郁結(jié)進(jìn)一步發(fā)展，橫逆犯脾，致脾土虧虛，故以肝郁、脾虛為主，“虛”“實(shí)”并重?！夺t(yī)碥·五臟生克說》記載：“木能疏土而脾滯以行”[29]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃升降，促進(jìn)脾胃運(yùn)化，則肝得脾土濡養(yǎng)，氣機(jī)調(diào)達(dá)，脾氣健運(yùn)，化源充足，則肝有所藏，脾有所統(tǒng)。肝癌中期，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，致脾土虧虛，為“虛”；氣血津液輸布失常，形成氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚，久郁則內(nèi)生熱毒，聚生結(jié)塊，為“實(shí)”。

“虛”“實(shí)”相互裹挾，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)肝癌發(fā)展[30]。肝癌炎性微環(huán)境與氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等病理變化構(gòu)成的內(nèi)環(huán)境存在共通之處[31-33]。肝郁脾虛所致病理環(huán)境（虛實(shí)夾雜）為肝癌中期炎性微環(huán)境的表現(xiàn)，導(dǎo)致炎性因子過度釋放、腫瘤血管形成，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移后又能釋放炎性因子，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與中醫(yī)因“虛”而“實(shí)”，因“實(shí)”而“虛”的惡性循環(huán)類似[34-35]。國醫(yī)大師周仲英[36]認(rèn)為痰、瘀、毒互結(jié)，隨氣流竄，致病廣泛、變化多端，是引起腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的前提條件。故肝癌中期表現(xiàn)為“虛”“實(shí)”并重，炎性微環(huán)境導(dǎo)致免疫功能下降，可視為脾虛的微觀病機(jī)；微環(huán)境中的炎性因子、促血管生成因子、趨化因子等為氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒（實(shí)）等病理變化的微觀表現(xiàn)。

2.3 晚期虛重實(shí)輕肝癌晚期，病位在肝脾腎，臨床表現(xiàn)為氣血衰少、陰陽兩虛等虛衰之象。病至晚期，肝脾腎虧虛，氣血衰少，體質(zhì)羸弱，郁、滯較輕，即“虛”重“實(shí)”輕。肝主疏泄，調(diào)達(dá)氣機(jī)，脾為氣血生化之源，為后天之本，腎藏元陰元陽，為先天之本，先天與后天，相互促進(jìn)，互相資生，主司氣血津液代謝平衡。肝癌晚期，積聚日久，臟腑功能嚴(yán)重失調(diào)，出現(xiàn)氣血衰少、陰陽兩虛，即“虛”重；而痰、瘀、毒等病理因素相對(duì)較輕，即“實(shí)”輕。肝癌炎性微環(huán)境與氣血衰少、陰陽兩虛的病理環(huán)境（虛）有相似之處，肝脾腎虧虛所致病理環(huán)境為肝癌晚期炎性微環(huán)境的表現(xiàn)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞增殖失序，癌瘤耗傷氣血，脾虛失運(yùn)，氣血衰少，營養(yǎng)失供，形成正氣衰竭、陰陽兩虛之勢(shì)[37-39]。故肝癌晚期表現(xiàn)為“虛”重“實(shí)”輕，炎性微環(huán)境抑制機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞無限增殖，氧氣、能量等供不應(yīng)求，可視為肝脾腎虧虛的微觀病機(jī)。

綜上所述，肝癌為虛實(shí)夾雜的病變?！疤摗薄皩?shí)”的程度是相對(duì)而言。在肝癌進(jìn)程中，“虛”日益增長、“實(shí)”逐漸減少，機(jī)體在“正虛”內(nèi)生的基礎(chǔ)上，形成氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等“實(shí)邪”。肝癌早期，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)不暢，導(dǎo)致炎性因子輕度升高，多屬實(shí)，即“虛”輕“實(shí)”重；肝郁加重，橫逆犯脾，免疫功能下降，大量分泌炎性因子、促血管生成因子、趨化因子等，發(fā)展為虛實(shí)夾雜之證，則表現(xiàn)為“虛”“實(shí)”并重；后因積塊日久，抑制機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞無限增殖，氧氣、能量等供不應(yīng)求，耗傷氣血，轉(zhuǎn)以虛為主，即“虛”重“實(shí)”輕。見圖1。

圖1 肝癌炎性微環(huán)境與虛實(shí)的關(guān)系Figure 1The relationship between the inflammatory microenvironment of liver cancer and “healthy energy deficiency”and“pathogenic excess”

3 中醫(yī)藥干預(yù)肝癌炎性微環(huán)境的研究進(jìn)展

肝癌炎性微環(huán)境可歸屬于中醫(yī)學(xué)的本虛標(biāo)實(shí)之證，正氣虧虛（肝、脾、腎虧虛）為炎性微環(huán)境發(fā)病之本，實(shí)邪（痰、瘀、毒）為炎性微環(huán)境發(fā)病之標(biāo)。治療以補(bǔ)虛通實(shí)為主，即培補(bǔ)正氣、通利實(shí)邪。中醫(yī)藥通過辨證論治、攻補(bǔ)兼施，在控制肝癌炎癥、延緩病程進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量等方面發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其機(jī)制主要體現(xiàn)在下調(diào)炎性因子水平，抑制腫瘤血管生成，以調(diào)節(jié)氣血津液輸布，改善臟腑功能，調(diào)和陰陽，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤增殖轉(zhuǎn)移。

3.1 中藥復(fù)方肝癌為炎性相關(guān)性惡性腫瘤，臨床以虛實(shí)并見為主，單一證型較少。根據(jù)方藥功效可歸納為3 類：補(bǔ)虛通實(shí)類，針對(duì)氣陰虧虛、氣滯血瘀、痰毒互結(jié)證；通利實(shí)邪類，針對(duì)氣滯血瘀、痰毒互結(jié)證；培補(bǔ)正氣類，針對(duì)脾氣虧虛證。其治療機(jī)制與調(diào)控炎性因子、促血管生成因子、趨化因子等表達(dá)有關(guān)。

3.1.1 補(bǔ)虛通實(shí) 肝癌炎性微環(huán)境多因肝脾腎虧虛，導(dǎo)致氣血津液輸布失常，形成痰、瘀、毒互結(jié)等郁滯之象，郁久內(nèi)生積塊，故臨床治療以補(bǔ)虛通實(shí)類方藥，針對(duì)氣陰虧虛、氣滯血瘀、痰毒互結(jié)證，以改善臟腑功能、滋補(bǔ)氣血、調(diào)和陰陽。補(bǔ)虛通實(shí)類方藥據(jù)程度不同可分為益氣化瘀解毒類、益氣化瘀解毒散結(jié)類和益氣滋陰通滯類。

益氣化瘀解毒類方藥通過上調(diào)IL-2 水平，下調(diào)IL-6、TNF-α、TGF-β1、VEGF、MMP-2、CXCL1等水平，抑制腫瘤血管生成，提高機(jī)體免疫功能，延緩肝癌進(jìn)展，改善預(yù)后。如加味四君子湯健脾益氣、扶正祛邪，通過上調(diào)H22 肝癌小鼠IL-2 水平，抑制VEGF、VEGFR2、TNF-α 分泌，抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮標(biāo)記物（CD31）的表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能，減少腫瘤組織新生血管生成，抑制腫瘤進(jìn)展[40-41]。培元抗癌湯通過抑制H22 肝癌小鼠MMP-2、MMP-9、CXCL1、CXCL2、CXCL8 的表達(dá)，調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移[42-43]。益氣活血方通過下調(diào)肝癌患者VEGF、HIF-1α、VEGFR-2 水平，抑制腫瘤血管生成[44]。黃芩湯益氣和中、清熱止利、緩急止痛，通過降低肝癌患者血清NF-κB、HIF-1α 水平，緩解炎癥，改善肝功能[45-46]?？鄥ⅫS芪湯益氣扶正、活血化瘀、清熱解毒，通過降低肝癌患者bFGF、VEGF、TGF-β1 血清生長因子水平，改善T 細(xì)胞CD4+、CD4+/CD8+免疫功能指標(biāo)，增強(qiáng)患者免疫力，抑制腫瘤增殖轉(zhuǎn)移，緩解臨床癥狀[47]。肝積方疏肝健脾、化瘀解毒，通過降低肝癌患者IL-8、IL-10 表達(dá)水平，抑制肝臟炎癥反應(yīng)，調(diào)控炎性微環(huán)境[48]。肝寧方清熱解毒、健脾益氣、祛瘀通絡(luò)，通過降低IL-6、IL-1β、TNF-α 水平，抑制Toll 樣受體（TLR）4、NF-κB 的表達(dá)，改善肝癌癌前病變的炎性微環(huán)境[49]。白蓮化癖湯扶正化瘀、疏肝解郁、解毒抗癌，通過降低VEGF 水平，抑制腫瘤細(xì)胞的血管形成[50]。

益氣化瘀解毒散結(jié)類方藥通過抑制IL-1β、TNF-α、VEGF 等表達(dá)，改善肝功能，延緩病程，提高生存率。如健脾養(yǎng)肝方益氣活血、解毒散結(jié)，通過降低肝癌大鼠IL-6、TNF-α 的水平，抑制炎性微環(huán)境，改善肝功能，延緩肝癌進(jìn)展[51]。益氣活血化瘀湯通過下調(diào)肝癌術(shù)后患者血清中TLR4 及下游炎癥因子細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，改善患者肝功能，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高中期生存率[52]。健脾化瘀方益氣健脾、化瘀散結(jié)、清熱解毒、理氣化濕，通過降低肝癌患者術(shù)后VEGF 的活性并下調(diào)其表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管形成，預(yù)防復(fù)發(fā)[53]。敷和備化方健脾疏肝、清熱利濕、化瘀散結(jié)，通過上調(diào)肝癌患者IL-2 的表達(dá)，下調(diào)IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF、bFGF、PDGF 水平，可提高臨床療效[54-55]。鱉甲煎丸益氣養(yǎng)血、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀，能促使Hepa1-6 小鼠肝癌皮下轉(zhuǎn)移瘤血管結(jié)構(gòu)和功能正?；痆56]。扶正解毒散結(jié)方健脾益氣、解毒散結(jié)、養(yǎng)血柔肝，通過降低肝癌患者IL-6、IL-10、TNF-α、VEGF、bFGF、MMP-2、TGF-β1表達(dá)，上調(diào)IL-12、血清總抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、CD3+、CD4+、NK 細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及腫瘤血管新生[57]。

益氣滋陰通滯類方藥通過提高IFN-γ 含量，降低TNF-α、IL-6、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。如麻黃升麻湯滋陰和陽、清上溫下、發(fā)越郁陽，通過降低肝癌術(shù)后患者TNF-α、IL-6、IL-8、CRP 水平，減少肝功能損害，改善預(yù)后[58-59]。山仙顆粒益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，通過下調(diào)H22 小鼠肝癌移植瘤組織中IL-6、TGF-β的表達(dá)，提高IFN-γ 含量，從而增強(qiáng)小鼠免疫功能來調(diào)控炎性微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[60]。化濁解毒軟堅(jiān)方化濁解毒、益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)消積，通過下調(diào)H22 肝癌小鼠IL-6 水平，抑制STAT3 蛋白表達(dá)，調(diào)控炎性微環(huán)境，抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[61]。

3.1.2 通利實(shí)邪 痰、瘀、毒互結(jié)為肝癌炎性微環(huán)境發(fā)病之標(biāo)，通利實(shí)邪類方藥主要針對(duì)氣滯血瘀、痰毒互結(jié)證。如柴胡蚤休湯疏肝解郁，通過降低肝癌患者血清MMP-2、MMP-9、VEGF 和胰島素樣生長因子（IGF）-2 表達(dá)，上調(diào)IL-2 水平，減少發(fā)生不良反應(yīng)，提高臨床療效[62]。清熱解毒方通過降低肝癌大鼠CXCL12、CXCR4、IL-6、TNF-α、TGF-β1 表達(dá)，抑制腫瘤生長、延緩肝癌進(jìn)展[63]。加味小柴胡湯和解少陽、疏肝健脾、理氣止痛、活血軟堅(jiān)、清熱解毒、燥濕化痰，通過降低TNF-α、TGF-β、VEGF和MMP-2 水平，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制肝癌生長[64]。解毒疏肝湯通過降低肝癌術(shù)后患者IL-1、IL-6和TNF-α 表達(dá)，調(diào)控炎癥反應(yīng)，改善肝功能，提高療效[65]。

3.1.3 培補(bǔ)正氣 脾氣虧虛為肝癌炎性微環(huán)境發(fā)病之本，培補(bǔ)正氣類方藥主要針對(duì)脾氣虧虛證。如黃芪補(bǔ)氣湯通過降低肝癌患者TNF-α、IL-6 水平，明顯改善肝功能，降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平[66]。健脾益氣方通過降低肝癌大鼠CXCL12、CXCR4、IL-6、TNF-α、TGF-β1 表達(dá)，抑制腫瘤生長、延緩肝癌進(jìn)展[63]。

3.2 中藥及中藥單體目前干預(yù)肝癌炎性微環(huán)境的中藥及中藥單體有穿心蓮內(nèi)酯、熊膽粉、雷公藤紅素、華蟾素、莪術(shù)二酮、L-巖藻糖、苦參素、小豆蔻明、麥冬皂苷B。這些中藥有效成分具有清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、燥濕、滋陰等功效，通過降低IL-6、TNF-α、TGF-β、MMP-2、VEGF 等水平，抑制新生血管生成，改善炎性微環(huán)境，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。如穿心蓮內(nèi)酯通過降低肝癌射頻消融術(shù)后IL-6、HS-CRP、VEGF 表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)，延緩殘余腫瘤進(jìn)展[67]。熊膽粉通過下調(diào)肝癌術(shù)后IL-8、TNF-α、VEGF、HIF-1α 水平，改善肝功能、調(diào)控微環(huán)境，抑制腫瘤血管生成，改善預(yù)后[68]。雷公藤紅素通過下調(diào)SMMC-7721、HepG2 細(xì)胞中NF-κB、TNF-α 蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤進(jìn)展[69]。華蟾素通過降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中VEGF-C、VEGFR2 的表達(dá)，下調(diào)HepG2 細(xì)胞IL-1β 水平，從而抑制HUVEC 的增殖、遷移和血管形成[70]。莪術(shù)二酮通過抑制人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（HHSEC）中VEGF 和VEGFR2 的表達(dá)，對(duì)HepG2 細(xì)胞微環(huán)境下的HHSEC 具有抗增殖活性[71]。L-巖藻糖通過抑制大鼠肝癌射頻消融術(shù)后HIF-1α、MMP-2、VEGF 的合成，改善微環(huán)境，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[72]?？鄥⑺赝ㄟ^抑制VEGF/VEGFR2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制HepG2 細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的HUVEC 血管生成[73]。小豆蔻明通過抑制HepG2 細(xì)胞STAT3 信號(hào)通路，下調(diào)TGF-β、MMP-2、MMP-9 的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[74]。麥冬皂苷B 通過降低肝癌MHCC97-H 細(xì)胞MMP-2、VEGF、VEGFR2 的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞活性、侵襲及增殖[75]。

4 討論

炎性微環(huán)境對(duì)肝癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有重要作用，炎性因子在肝癌中的動(dòng)態(tài)變化與中醫(yī)“因虛而實(shí)”“因?qū)嵍摗钡膭?dòng)態(tài)病機(jī)有相似之處。肝癌炎性微環(huán)境可歸屬為中醫(yī)學(xué)的本虛標(biāo)實(shí)之證，肝、脾、腎虧虛（虛）為發(fā)病之本，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等病理變化（實(shí)）為發(fā)病之標(biāo)。腫瘤因虛而致，表現(xiàn)為“虛”輕“實(shí)”重，而后發(fā)展為虛實(shí)夾雜之證，則表現(xiàn)為“虛”“實(shí)”并重，后因?qū)嵵绿?，表現(xiàn)為“虛”重“實(shí)”輕。“虛”“實(shí)”互為因果、相互促進(jìn)、貫穿肝癌發(fā)展始終。通過文獻(xiàn)分析可知，肝癌炎性微環(huán)境多見虛實(shí)夾雜證，治以補(bǔ)虛通實(shí)、攻補(bǔ)兼施，單一證少見。

炎性微環(huán)境是促進(jìn)肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素，中藥以益氣滋陰、疏肝活血、解毒散結(jié)之功，下調(diào)炎性因子、促血管生成因子、趨化因子等表達(dá)，調(diào)控機(jī)體炎性微環(huán)境，提高機(jī)體免疫功能；以調(diào)和氣血陰陽，延緩肝癌進(jìn)展，提高臨床療效。但研究存在以下問題：其一，目前臨床研究以肝癌術(shù)后為主，動(dòng)物、細(xì)胞模型無法模擬人體肝癌分期，制備模擬人體肝癌生長過程的模型迫在眉睫；其二，肝癌炎性微環(huán)境發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究局限于中藥對(duì)炎性指標(biāo)的影響，相關(guān)機(jī)制研究較少，研究深度不足；其三，中醫(yī)藥干預(yù)肝癌炎性微環(huán)境的研究，缺乏大量樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，可重復(fù)性低，不能進(jìn)行系統(tǒng)檢驗(yàn)。中醫(yī)藥未來可借助代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)，揭示肝癌進(jìn)程中證候與炎性微環(huán)境的關(guān)系，為臨床治療提供參考。