張赤道，吳文俊，宋艷坤，邢作英，邱伯雍，朱明軍，王永霞（. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

中國(guó)糖尿病患病人口逐年增加，成人糖尿病患病率為12.8%，預(yù)計(jì)2045 年糖尿病總患病人口將達(dá)到1.75 億[1]。糖尿病是由多致病因素導(dǎo)致的，以高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，嚴(yán)重危害人體健康[2]。冠心病是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是主要的致死和致殘?jiān)騕3-4]。糖尿病患者冠心病的發(fā)病率是非糖尿病患者的2～4 倍。糖脂代謝異常是冠心病和2 型糖尿病的共同發(fā)病原因，且合并癥患者冠脈病變更加彌漫和嚴(yán)重[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)生活方式管理、抗血小板、控壓、調(diào)脂、降糖、抗心絞痛、動(dòng)脈介入等方法進(jìn)行治療，但綜合治療后仍然存在發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，且用藥時(shí)間長(zhǎng)，副作用較大，長(zhǎng)期使用降低患者整體服藥依從性，導(dǎo)致臨床療效欠佳[6]。因此，制定更好的策略來(lái)防治糖尿病冠心病已迫在眉睫。

麝香保心丸來(lái)源于經(jīng)典名方蘇合香丸，由麝香、人參、肉桂、蘇合香、冰片、牛黃、蟾酥組成，具有芳香溫通，益氣化瘀強(qiáng)心的功效，廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病，且被專(zhuān)家共識(shí)推薦應(yīng)用于冠心病合并糖脂代謝障礙[7-8]。臨床研究[9-10]表明，其對(duì)糖尿病冠心病患者療效確切，但相關(guān)臨床試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊，多為單中心、小樣本觀察，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，且目前尚無(wú)文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)其在糖尿病冠心病治療過(guò)程中的有效性及安全性。故本研究采用Meta 分析方法對(duì)麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病臨床療效及糖脂代謝情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床決策提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合冠心病及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，且基線數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組根據(jù)指南[11-12]推薦，使用降糖、控壓、調(diào)脂、抗血小板、抗心絞痛等常規(guī)西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用麝香保心丸。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)的文獻(xiàn)、無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；（2）無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，或數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)、案例類(lèi)及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、心絞痛緩解有效率、心電圖改善有效率、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）、心絞痛發(fā)生次數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

臨床總有效率、心絞痛緩解有效率、心電圖改善有效率的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]擬定，具體為：①臨床總有效率=（有效+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)× 100%。其中，顯效：臨床癥狀完全消失；有效：臨床癥狀基本消失；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善或病情加重。②心絞痛緩解有效率=（有效+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)× 100%。其中，顯效：心絞痛癥狀基本不發(fā)作，硝酸甘油基本不使用；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯降低，硝酸甘油使用量明顯下降；無(wú)效：心絞痛發(fā)生次數(shù)，硝酸甘油使用量增加或無(wú)明顯變化。③心電圖改善有效率=（有效+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)。其中，顯效：靜息心電圖基本恢復(fù)正常；有效：靜息心電圖缺血性ST 段下降治療后上升0.05 mV 以上，但未正常，或T 波倒置變淺達(dá)50%以上；無(wú)效：靜息心電圖與治療前相比無(wú)改善。

1.4 檢索策略分別檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Sinomed），以及PubMed、Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病的RCT。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022 年12 月1 日，采用主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“麝香保心丸”“糖尿病”“冠心病”“缺血性心肌病”“心絞痛”等，英文檢索詞包括“Shexiang BaoxinPills”“Diabetes Mellitus”“Diabetes”“coronary heart disease”“cardiac insufficiency”等，同時(shí)手工檢索納入論文的相關(guān)參考文獻(xiàn)，以保證文獻(xiàn)的全面性和完整性。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以及閱讀全文進(jìn)行篩選，并且記錄文獻(xiàn)納入及排除的原因及過(guò)程，進(jìn)行交叉校對(duì)，當(dāng)出現(xiàn)分歧時(shí)由第3 位研究者做出裁定。之后通過(guò)文獻(xiàn)管理軟件Endnote 進(jìn)行文獻(xiàn)管理和去重，提取最終納入研究的特征信息，錄入Excel 表格進(jìn)行管理，提取的主要內(nèi)容包括第1 作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象的基本特征、各組的干預(yù)方法及療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)兩名研究員根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)最終納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[14]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏是否合適、干預(yù)過(guò)程中是否采用盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否提及選擇性報(bào)告、其他偏倚。按“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)分細(xì)則進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.4 和Stata 14 軟件對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示；連續(xù)型變量當(dāng)測(cè)量方法和計(jì)量單位相同時(shí)采用均數(shù)差（WMD）表示，當(dāng)測(cè)量方法和計(jì)量單位不一致時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，并且計(jì)算其95%可信區(qū)間（95%CI）。當(dāng)納入研究間同質(zhì)性較好（I2≤50%，P＞0.10）時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型分析；若納入研究間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%，P≤0.10），則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并且探討其可能的異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)納入研究≥10 篇時(shí)，采用漏斗圖和Egger’s 檢驗(yàn)檢測(cè)納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

1.8 GRADE 證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)使用GRADE profiler 3.6.1軟件，以偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、精確性，其他偏倚為降級(jí)參考因素，將證據(jù)等級(jí)分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量4 類(lèi)[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得中文文獻(xiàn)155 篇，沒(méi)有檢到英文文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)之后剩余55 篇，初步瀏覽標(biāo)題及摘要篩選后剩余30 篇，閱讀全文復(fù)篩，排除不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12 篇，最終納入18 篇文獻(xiàn)。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病的文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征本研究共納入文獻(xiàn)18 篇[9-10，16-31]，包括1 569 例患者，其中試驗(yàn)組799 例，對(duì)照組770 例，全部為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病納入文獻(xiàn)的基本特征（±s）Table 1 Basic characteristics of included studies for Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease（±s）

表1 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病納入文獻(xiàn)的基本特征（±s）Table 1 Basic characteristics of included studies for Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease（±s）

注：T 為試驗(yàn)組；C 為對(duì)照組；“-”未提及。常規(guī)為常規(guī)西藥標(biāo)準(zhǔn)化治療。結(jié)局指標(biāo)：①臨床總有效率；②心絞痛緩解有效率；③心電圖改善有效率；④空腹血糖；⑤餐后2 h 血糖；⑥糖化血紅蛋白；⑦低密度脂蛋白；⑧總膽固醇；⑨心絞痛發(fā)生次數(shù)；⑩不良反應(yīng)發(fā)生率

療程/個(gè)月6 12例數(shù)/例納入研究毛玉山2004[9]王建紅2014[10]廖習(xí)清2005[16]耿小因2006[17]壽曉玲2012[18]楊慧2012[19]于娟2013[20]侯志杰2014[21]周波2014[22]耿桂云2015[23]吳志國(guó)2015[24]劉利興2016[25]鄭嘉2017[26]陳建慧2018[27]郭俊杰2018[28]王忠穎2018[29]衛(wèi)昌華2018[30]張淑麗2018[31]C C T 56 49 45 45 72 41 50 32 30 42 56 25 37 32 31 41 64 51性別（男/女）/例T 31/25 29/20 25/20-48/24-32/18 15/17 19/11 25/17 C C 32/23 30/19 20/15-50/26-31/19 10/13 18/12 24/16 55 49 35 35 76 41 50 32 30 42 56 25 37 32 31 41 64 51年齡/歲T 62.5 ± 5.0 57.4 ± 14.2 67.0 ± 6.0-76.2 ± 4.8-65 ～90-61.3 ± 8.0 63.5 ± 0.5 63.0 ± 5.5 58.2 ± 13.2 66.0 ± 5.0-76.0 ± 4.9-65 ～84-60.8 ± 7.8 63.0 ± 5.5 1 1 12 周8 周1 3 周8 周結(jié)局指標(biāo)⑨②⑩②③②③⑦⑧④⑥⑩①⑨②⑩③⑥⑦②③②⑨①⑩①②①⑤①⑦⑧⑥⑦⑧④⑥①①④⑤⑨①④⑨--------6 2 20/17 22/10 17/14 22/19 41/23 29/22 21/16 22/10 18/13 25/16 38/26 30/21 70.2 ± 2.9 56 ～74 64.4 ± 12.7 62 ～86 53.4 ± 2.1 59.2 ± 1.2 71.5 ± 3.0 54 ～76 63.9 ± 13.1 58 ～84 55.1 ± 1.9 58.3 ± 1.0干預(yù)措施T麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)麝香保心丸+常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)常規(guī)4 周1 8 周4-1 6

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)在納入的18 項(xiàng)研究中，4 項(xiàng)研究[9，23，28-29]提及具體隨機(jī)化方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；13 項(xiàng)研究[10，16-22，24，26-27，30-31]僅提及隨機(jī)化，未描述具體方法，評(píng)價(jià)為“不清楚”；1 項(xiàng)研究[25]采用入院順序和患者意愿進(jìn)行分組，評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”；所有研究均未提及分配隱藏，評(píng)價(jià)為“不清楚”；2 項(xiàng)研究[16-17]提及對(duì)受試者和研究者采用雙盲，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究均未提及是否采用盲法；所有納入研究均未出現(xiàn)病例脫落情況，評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；所有納入研究均未發(fā)現(xiàn)存在選擇性報(bào)告偏倚，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)?？傮w研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2，單個(gè)研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖3。

圖2 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Risk bias of the included studies for Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

圖3 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 3 Methodological quality evaluation of the included studies for Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 8 項(xiàng)研究[19，24-27，29-31]報(bào)道了臨床總有效率，共納入683 例患者，試驗(yàn)組347 例，對(duì)照組346 例，各研究間異質(zhì)性較小（P= 0.48，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（1.15，1.32），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖4。

圖4 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病臨床總有效率的Meta 分析Figure 4 sMeta-analysis of the clinical total effective rate of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.4.2 心絞痛緩解有效率 6 項(xiàng)研究[10，16-17，20，22-23]報(bào)道了心絞痛緩解有效率，共納入510 例患者，試驗(yàn)組256 例，對(duì)照組254 例，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2= 90%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組心絞痛緩解有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI（1.03，1.61），P= 0.03]。見(jiàn)圖5。

圖5 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病心絞痛緩解有效率的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of effective rates for angina relief of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

為探究其異質(zhì)性來(lái)源，依據(jù)其納入研究樣本量及療程的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，療程可能是心絞痛緩解有效率納入研究間存在異質(zhì)性的原因。①療程為1 個(gè)月的研究納入3 項(xiàng)[16-17，20]，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2= 96%），兩組心絞痛緩解有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（0.74，2.58），P= 0.31]；②療程＞1 個(gè)月納入3 項(xiàng)研究[10，22-23]，研究間同質(zhì)性較好（P= 0.16，I2= 45%）。試驗(yàn)組心絞痛緩解有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI（1.03，1.41），P= 0.02]。亞組分析結(jié)果顯示，療程＞1 個(gè)月時(shí)，各研究間同質(zhì)性較好，結(jié)果更有說(shuō)服力。見(jiàn)圖5。

2.4.3 心電圖改善有效率 4 項(xiàng)研究[16-17，21-22]報(bào)道了心電圖改善有效率，共納入335 例患者，試驗(yàn)組147 例，對(duì)照組138 例，納入研究間同質(zhì)性較好（P= 0.46，I2= 0%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組心電圖改善有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.51，95%CI（1.25，1.82），P＜0.000 1]。見(jiàn)圖6。

圖6 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病心電圖改善有效率的Meta 分析Figure 6 Meta-analysis of effective rates of ECG improvement of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.4.4 血糖指標(biāo) （1）空腹血糖：5 項(xiàng)研究[18，21，28，30-31]報(bào)道了空腹血糖，共納入495 例患者，試驗(yàn)組250 例，對(duì)照組245 例，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 1，I2= 98%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低空腹血糖的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.62，95%CI（-1.20，-0.05），P=0.03]。

為探究其異質(zhì)性來(lái)源，依據(jù)樣本量及療程的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，樣本量不同可能是空腹血糖納入研究間存在異質(zhì)性的原因。①樣本量＜40 例的研究納入2 項(xiàng)[21，28]，各研究間異質(zhì)性降低（P= 0.16，I2= 49%）。兩組降血糖作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.20，95%CI（-0.45，0.05），P= 0.11]；②樣本量＞40 例的研究納入3 項(xiàng)[18，30-31]，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2= 99%）。結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低空腹血糖的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.88，95%CI（-1.68，-0.09），P= 0.03]。見(jiàn)圖7。

圖7 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病空腹血糖的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis of fasting blood glucose of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

（2）餐后2 h 血糖：3 項(xiàng)研究[21，26，30]報(bào)道了餐后2 h血糖，共納入257 例患者，研究間同質(zhì)性較好（P=0.20，I2= 37%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低餐后2 h 血糖的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.88，95%CI（-2.05，-1.70），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖8。

圖8 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病餐后2 h 血糖的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis of 2-hour postprandial blood glucose of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

（3）糖化血紅蛋白：3 項(xiàng)研究[18，27-28]報(bào)道了糖化血紅蛋白，共納入274 例患者，試驗(yàn)組135 例，對(duì)照組139 例，各研究間異質(zhì)性較大（P= 0.000 3，I2=88%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.27，95%CI（-0.72，0.18），P= 0.24]，說(shuō)明試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)糖化血紅蛋白的療效無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖9。

圖9 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病糖化血紅蛋白的Meta 分析Figure 9 Meta-analysis of glycated hemoglobin of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.4.5 血脂指標(biāo)

（1）低密度脂蛋白：3 項(xiàng)研究[18，27-28]報(bào)道了低密度脂蛋白，共納入274 例患者，試驗(yàn)組135 例，對(duì)照組139 例，納入研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2= 96%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低低密度脂蛋白的作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.50，95%CI（-0.95，-0.05），P= 0.03]。見(jiàn)圖10。

圖10 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病低密度脂蛋白的Meta 分析Figure 10 Meta-analysis of low density lipoprotein of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

（2）總膽固醇：共3 項(xiàng)研究[18，27-28]報(bào)道了總膽固醇，共納入274 例患者，試驗(yàn)組135 例，對(duì)照組139 例，各研究間異質(zhì)性較大（P＜0.000 1，I2= 89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組總膽固醇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.55，95%CI（-0.11，0.02），P= 0.06]，說(shuō)明試驗(yàn)組與對(duì)照組在改善總膽固醇的療效方面無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖11。

圖11 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病總膽固醇（TC）的Meta 分析Figure 11 Meta-analysis of total cholesterol of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.4.6 心絞痛發(fā)生次數(shù) 共5 項(xiàng)研究[9，19，23，30-31]報(bào)道了心絞痛發(fā)生次數(shù)，共納入504 例患者，試驗(yàn)組253 例，對(duì)照組251 例，各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.34，I2=12%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組心絞痛發(fā)生次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.40，95%CI（-0.43，-0.36），P＜0.000 01]，說(shuō)明試驗(yàn)組可以更好地降低心絞痛發(fā)生次數(shù)。見(jiàn)圖12。2.5 安全性評(píng)價(jià)共4 項(xiàng)研究[10，18，20，24]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中兩項(xiàng)研究[18，24]未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，1 項(xiàng)研究[20]對(duì)照組出現(xiàn)1 例輕微惡心，1 項(xiàng)研究[10]試驗(yàn)組出現(xiàn)上腹部不適2 例。各研究間異質(zhì)性較小（P= 0.22，I2= 32%），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.50，95%CI（0.25，8.85），P= 0.65]。見(jiàn)圖13。

圖12 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病心絞痛發(fā)生次數(shù)的Meta 分析Figure 12 Meta-analysis of frequency of angina occurrences of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

圖13 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析Figure 13 Meta-analysis of incidence of adverse reactions of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

2.6 GRADE 證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)使用GRADE profiler 3.6.1對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)，其中臨床總有效率、心電圖改善有效率、餐后2 h 血糖、心絞痛發(fā)生次數(shù)為低質(zhì)量證據(jù)，心絞痛緩解有效率、低密度脂蛋白、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)為極低質(zhì)量證據(jù)，提示部分結(jié)局指標(biāo)由于納入研究質(zhì)量較低，分配隱藏及盲法缺失，或置信區(qū)間跨過(guò)無(wú)效線等導(dǎo)致證據(jù)等級(jí)和可信度下降。具體的降級(jí)因素及評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病的GRADE 證據(jù)等級(jí)Table 2 GRADE evidence profile of Shexiang Baoxin Pills combined with conventional western medicine in the treatment of diabetes mellitus complicated with coronary heart disease

3 討論

糖尿病是一種代謝性疾病，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)血管受損，進(jìn)而累及各個(gè)臟器[32]。冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，由于管腔狹窄，導(dǎo)致心肌缺血，供氧不足，出現(xiàn)胸悶、胸痛等一系列癥狀[33]。有學(xué)者提出，糖尿病和冠心病存在“共同的土壤”，二者的發(fā)病均與糖脂代謝失常、高血壓、肥胖等代謝相關(guān)的危險(xiǎn)因素有關(guān)[34]。糖尿病冠心病在中醫(yī)歸屬于“消渴”“胸痹”等范疇，其主要病因有稟賦不足、飲食失節(jié)、情志過(guò)極、勞欲過(guò)度等，久病形成氣陰兩虛，痰瘀內(nèi)阻的本虛標(biāo)實(shí)之證。麝香保心丸來(lái)源于《太平惠民和劑局方》中的蘇合香丸，方中麝香芳香化瘀，活血開(kāi)竅，為君藥[35]；蘇合香開(kāi)竅辟穢、溫通止痛，人參補(bǔ)益心氣，共為臣藥。全方通補(bǔ)共施，共奏益氣強(qiáng)心，芳香溫通之效[7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參、肉桂可以清除氧自由基，促進(jìn)血管新生，調(diào)整血脂與抑制心臟重構(gòu)[36]。麝香調(diào)節(jié)血脂、強(qiáng)心、抗炎，蘇合香可以解除冠脈痙攣，降低心肌耗氧量[37]。牛黃可以降壓，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，調(diào)節(jié)血管張力[38]。麝香保心丸可以提升肝細(xì)胞X 受體（LXR）的活性，繼而增加下游轉(zhuǎn)錄因子巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1、ABCG1 的表達(dá)，激活膽固醇流出途徑，達(dá)到改善脂質(zhì)沉積的目的[39]；通過(guò)優(yōu)化瘦素/脂聯(lián)素（LP/ADPN）比值，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔助激活因子1α（PGC-1α），降低血清TG、TC、LDL-C 水平，升高HDL-C 水平，從而改善脂質(zhì)代謝[40]；還可促進(jìn)血管新生，改善血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制炎癥反應(yīng)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，減小血流阻力，多通路參與血管病變過(guò)程[41-42]。

本Meta 分析結(jié)果顯示，在改善糖尿病冠心病患者臨床總有效率、心絞痛緩解有效率、心電圖改善有效率、心絞痛發(fā)生次數(shù)方面，麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)西藥治療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，心絞痛緩解有效率各研究間存在較大異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果顯示可能與納入研究療程不同有關(guān)。試驗(yàn)組空腹血糖、餐后2 h 血糖療效優(yōu)于對(duì)照組，其中，空腹血糖各研究間存在較大異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果顯示，納入研究樣本量可能是空腹血糖的異質(zhì)性來(lái)源；兩組糖化血紅蛋白和總膽固醇比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合治療組與單獨(dú)西醫(yī)治療對(duì)糖化血紅蛋白和總膽固醇療效尚不明確，可能與納入研究樣本量過(guò)少有關(guān)。除此之外，與單用常規(guī)西藥相比，麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥在降低LDL-C 方面效果更為顯著。本研究有4 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中試驗(yàn)組2 例患者出現(xiàn)上腹部不適，其余研究無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示麝香保心丸安全性較好。

本研究存在的局限性：①納入研究質(zhì)量較低，大部分研究存在方法學(xué)信息缺失，如分配隱藏，盲法的實(shí)施等，提示在以后的臨床試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)提升臨床設(shè)計(jì)和方法學(xué)的質(zhì)量。建議嚴(yán)格按照CONSORT 2010 聲明[43]建立和報(bào)告麝香保心丸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，明確實(shí)施分配隱藏和盲法，明確具體的隨機(jī)化方法，詳細(xì)記錄隨訪失敗的病例；②不同醫(yī)院對(duì)于病情的判斷不同，導(dǎo)致常規(guī)干預(yù)措施不同，增加了臨床異質(zhì)性；③本研究納入研究大部分未提及辨證分型，提示進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)麝香保心丸適用證型，對(duì)納入病例進(jìn)行辨證論治；④納入的18 項(xiàng)研究?jī)H4 項(xiàng)提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，提示在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄并報(bào)告藥物安全性，嚴(yán)格按照藥物監(jiān)測(cè)指南[11]規(guī)范進(jìn)行報(bào)告，從而為臨床用藥提供可靠支撐。綜上所述，在常規(guī)西藥治療糖尿病冠心病的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用麝香保心丸可以顯著提高臨床療效，安全性較好，推薦臨床應(yīng)用。但由于納入研究質(zhì)量較低，其療效和安全性還需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。