于粟全，黃蘭姬

（濱州醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院,山東 煙臺 264000）

國際疼痛研究會對疼痛的定義是：疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的體驗，通常伴隨著現有的或潛在的組織損傷。疼痛已被確認為繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后人類第五大生命體征。應用麻醉藥物主要是希望在手術前消除病人的緊張情緒，達到術前及術中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松的目的，為病人提供安全、無痛、舒適的治療。但在臨床應用中發(fā)現某幾種麻醉藥物在行麻醉誘導時會產生注射痛，給病人帶來不愉快的體驗，有時甚至使病人產生躁動，這也是病人面對麻醉時恐懼的原因之一。所以，選擇合適的方式有效減輕注射痛以提高患者的滿意度、舒適度是麻醉醫(yī)師亟需解決的問題。本文回顧總結了可引起注射痛麻醉藥物的種類、致痛機制以及可減輕注射痛的藥物及非藥物方法，并重點介紹了丙泊酚注射痛的發(fā)生機制以及對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛機制。

1 致痛藥物種類及機制

1.1 丙泊酚

所有酚類都會刺激皮膚和黏膜，雖然丙泊酚注射液是等滲注射液，但其同樣會引起疼痛。靜脈注射丙泊酚常引起注射部位的沿血管方向的燒灼樣疼痛，亦稱脈管痛（在成人中發(fā)生率為28% ～90%）[1]。丙泊酚的致痛機制可總結為三種：（1）直接刺激。血液中出現游離丙泊酚是引起注射痛的主因。較高濃度的游離丙泊酚可直接刺激靜脈壁內膜上的神經末梢，并通過A δ 纖維向中樞傳導神經沖動，即痛覺信號，從而引起注射部位的疼痛[2]。這也是丙泊酚引起即發(fā)痛的原因。（2）直接激發(fā)激肽釋放酶- 激肽系統(tǒng)。丙泊酚可直接作用于內皮細胞，激發(fā)激肽釋放酶- 激肽系統(tǒng)，使血管擴張、通透性增強，導致游離丙泊酚與血管內膜下的神經末梢接觸，從而產生痛覺[3]。這也是丙泊酚引起延遲痛（注射15 ～25s 之后產生疼痛）的機制。（3）激活傷害性瞬時感受器電位（TRP）離子通道。TRP 離子通道作為化學、熱和機械傷害刺激的分子傳感器，可喚起疼痛[4]。TRP 離子通道的類型主要分為傷害性受體瞬時感受器電位香草素1 亞型（TRPV1）和瞬時感受器電位錨蛋白1 亞型（TRPA1）。注射丙泊酚可使細胞內Ca2+含量增加，而Ca2+又是TRPV1 和TRPA1 的重要增敏劑，所以激活TRPV1 和TRPA1 均可通過利用Ca2+依賴性機制釋放一氧化氮等炎性介質，使血管舒張，細胞滲透性增強，進而引起注射痛[5-7]。

1.2 依托咪酯

依托咪酯作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥在穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)方面的獨特優(yōu)勢，使其成為預防麻醉誘導后低血壓及為心腦血管疾病患者和老年患者進行麻醉誘導時的優(yōu)先選擇。但依托咪酯仍存在著不可忽視的不良反應——注射痛。依托咪酯有兩種劑型，即水劑和脂肪乳劑。水劑依托咪酯是溶于35% 丙二醇中制備而成的注射液；而脂肪乳劑依托咪酯是溶于20% 中長鏈甘油三酯中制備而成的注射液。兩種劑型除主要溶媒不同外，最主要的區(qū)別是滲透濃度的差異。水劑的滲透濃度為4640mOsm/L，大大超過了生理滲透濃度范疇；而乳劑的滲透濃度則為390mOsm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與脂肪乳劑相比，水劑具有明顯的注射痛和血管損傷等副作用。

1.3 羅庫溴銨

羅庫溴銨作為麻醉常用的非去極化肌松劑，起效快、代謝快，廣泛應用于各類手術中。羅庫溴銨在成人中的注射痛發(fā)生率為50% ～80%，在小兒中更是可達83% ～94%。注射此藥后，除了會出現注射部位針刺痛或燒灼樣疼痛外，還可出現不自主屈肘屈腕等明顯的體動反應[8]。Kanazawa M 等[9]提出, 羅庫溴銨引起的注射痛可能與藥物的低pH 和滲透壓刺激血管壁上的化學痛覺感受器，引發(fā)組胺和緩激肽等疼痛因子的釋放，刺激局部神經末梢產生信號傳導，從而誘發(fā)中樞的痛感有關。而Jeon 等[10]認為羅庫溴銨所致的疼痛主要是由激肽級聯(lián)系統(tǒng)激活導致緩激肽等中間介質的大量釋放所致。

2 預防注射痛的方法

2.1 藥物方法

2.1.1 局麻藥 利多卡因作為酰胺類局麻藥，可以通過靜推入血來達到局部鎮(zhèn)痛的目的。調查顯示，麻醉醫(yī)師大多會選擇用利多卡因來預防注射痛。利多卡因一方面可通過阻斷鈉離子通道起到局部麻醉作用，另一方面可通過抑制脊髓背角的多突觸反射來起到中樞鎮(zhèn)痛作用。有研究指出，此藥的中樞抗痛覺作用是通過對毒蕈堿和煙堿受體的作用介導產生的[11]。Xing Jibin 等[12]的研究證明，1.5mg/kg 的利多卡因就能夠有效預防丙泊酚的注射痛。

2.1.2 阿片類藥物 阿片類藥物作為強效鎮(zhèn)痛藥，常用于麻醉誘導和術中麻醉維持。有研究指出，阿片類藥物不僅能通過作用于中樞神經系統(tǒng)的受體來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，也可通過與外周的阿片受體結合來鎮(zhèn)痛。Kim等[13]的研究證明在行丙泊酚麻醉誘導時，以3μg/L的濃度靶控輸注瑞芬太尼進行鎮(zhèn)痛的效果最佳。另外，地佐辛作為新型阿片受體激動- 拮抗劑，在臨床治療中很少誘發(fā)不良事件，其在中國市場上正成為緩解中重度疼痛的主流藥物。Lu 等[14]的研究證明通過地佐辛預處理和利多卡因預處理預防注射痛具有相同的效果。

2.1.3 對乙酰氨基酚 對乙酰氨基酚是治療急慢性疼痛的常用止痛劑。以往，人們認為對乙酰氨基酚作為一種中樞作用鎮(zhèn)痛藥，其主要機制是抑制環(huán)氧合酶COX和前列腺素PGs 合成?，F有研究表明，對乙酰氨基酚可選擇性地抑制外周PGE2 釋放，并增加COX-2 基因的表達[15]。LEVANT 等[16]的研究證明緩激肽可以促進PGE2 的合成。Ando 等[17]認為丙泊酚導致的血管疼痛是由對前列腺素的反應（尤其是對于PGE2 的反應）引起的。結合上述兩項結論可知，對乙酰氨基酚可以有效減輕丙泊酚注射痛。有學者認為，對乙酰氨基酚的主要鎮(zhèn)痛機制是對乙酰氨基酚代謝為對氨基酚，對氨基酚穿過血腦屏障，經脂肪酸酰胺水解酶的作用生成代謝產物n- 酰基酚胺（AM404），從而通過直接作用于大腦中的TRPV1 和大麻素1（CB1）受體以及直接抑制脊髓背角C 纖維末端表達的TRPV1 受體興奮性突觸傳遞來誘導鎮(zhèn)痛[18]。目前，對乙酰氨基酚在圍術期鎮(zhèn)痛中應用廣泛，已成為多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)選藥物。Borazan 等[19]研究發(fā)現2mg/kg 是對乙酰氨基酚預防丙泊酚注射痛的最佳劑量。Jeon 等[10]證實對乙酰氨基酚50mg 預處理可以有效減輕羅庫溴銨注射痛。

2.1.4 5-HT3 受體拮抗劑 5-HT3 受體拮抗劑可減輕慢性良性神經性疼痛，這種作用是通過對脊髓中編碼和傳遞外周傷害性刺激神經元的作用產生的。5-HT3受體也是局部麻醉藥的靶點。局部麻醉藥存在由中間酰胺或酯鍵分離的親水性和疏水性結構，而5-HT3受體拮抗劑沒有這種結構，但5-HT3 受體拮抗劑阻斷鈉通道的能力表明，其可能以類似于局部麻醉藥的方式而產生抗傷害性[20]。Ye 等[21]證實5-HT3 受體拮抗劑可以抑制大鼠腦神經細胞內的鈉通道。He 等[22]研究證明5- 羥色胺受體拮抗劑能預防羅庫溴銨注射液相關疼痛/ 肢體收縮反應。

2.2 非藥物方法

2.2.1 溫度 有研究者發(fā)現，低溫可以減慢緩激肽的釋放，抑制激肽級聯(lián)反應，從而可減輕丙泊酚的注射痛。但也有研究表明，注射低溫的羅庫溴銨比注射室溫的羅庫溴銨更易發(fā)生注射痛，其原因除了低溫本身會產生刺激，使患者不適外，另一個原因就是低溫會使血管收縮，進而會使局部藥物濃度升高，增強藥物對血管的刺激性，加劇注射痛。因此，目前對于溫度這一因素的相關作用還沒有統(tǒng)一的定論。

2.2.2 注射部位 對于注射部位影響注射痛程度的說法，已有相關的文獻證實（大靜脈如肘正中靜脈注射丙泊酚時注射痛發(fā)生的概率及程度明顯低于手背小靜脈，且肘正中靜脈、橈靜脈與手背靜脈相關注射疼痛發(fā)生的概率及程度依次遞增）[23]。其原因可能在于越粗大的靜脈，注射后血液中藥物距離血管壁越遠，藥物擴散至血管壁的時間越長，從而可減輕對血管壁的直接刺激，且粗大靜脈血流速度快，對于藥物起到了一定的稀釋作用，進而減輕了疼痛。

2.2.3 其他 除上述因素之外，注射痛還與多種其他因素有關。利用這些因素緩解注射痛的方法可總結如下：（1）稀釋藥液，如酮咯酸氨丁三醇原液稀釋后靜推會大大減少注射痛的發(fā)生；（2）減慢注射速度能夠降低單位時間內血管局部的藥物濃度，進而降低藥物對血管壁的刺激強度；（3）電刺激療法可通過微電流對大腦邊緣、下丘腦以及網狀激活系統(tǒng)的活動產生影響，以降低機體對疼痛的感知；（4）心理干預。研究表明，語言暗示可誘發(fā)體內產生膽囊收縮素，加劇患者的疼痛感?；颊叩慕箲]狀態(tài)會使其體內釋放致痛因子，增加疼痛的發(fā)生率。吳祎潔等[24]證明積極語言可明顯減輕患兒的焦慮感，并降低丙泊酚推注時疼痛的發(fā)生率。

2.3 新型制劑

近年來，臨床學者們不斷嘗試用各種方法來降低注射痛的發(fā)生率，新型制劑的研發(fā)已成為預防注射痛的關注焦點。如環(huán)泊酚作為中國首個自主創(chuàng)新的靜脈麻醉藥，已可應用于成人麻醉中。環(huán)泊酚是在丙泊酚原有化學結構的基礎上引入了環(huán)丙基, 形成手性分子結構，提高了立體效應，從而增強了與GABAA 受體的親和力[25]。Bian 等[26]的研究結果表明，環(huán)泊酚可快速起效，快速恢復意識，其主要代謝途徑為氧化、葡萄糖醛酸化及硫酸酸化。因此，其具有良好的麻醉性能。Wang 等[27]證實相較于丙泊酚，環(huán)泊酚具有更高的脂溶性。因此，環(huán)泊酚幾乎無注射痛，且其對于循環(huán)系統(tǒng)的影響顯著低于丙泊酚，所以更適用于合并基礎疾病的老年患者。

3 總結展望

近年來，國內外臨床學者們針對藥物注射痛進行了大量的研究。但研究者們大多是從外界尋找方法——預注其他藥物、改變注射速度等。而少有研究者嘗試從藥物本身或是致痛機制出發(fā)，阻斷其致痛通路。這也是注射痛至今沒有得到完全解決的原因所在。我們今后或許可以從藥物致痛根源出發(fā)，分析其致痛成分，考慮是否有可以替代的成分，或在不影響藥物本身作用的前提下可以通過加入某種物質以阻斷其致痛通路。通過研發(fā)新型制劑，可從根本上做到消除注射痛，實現真正安全、無痛、舒適的麻醉。