秦鋆建, 梁勝鳳, 朱馥如, 陶春輝, 周斌先, 藍(lán)雨雁△

1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科(廣西南寧 530021); 2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科(廣西南寧 530021)

急性肺損傷是肝移植術(shù)后的一種嚴(yán)重的早期并發(fā)癥,發(fā)病率4.1%～40%[1-3],由于設(shè)計(jì)方法、研究人群的差異,不同研究之間差異較大。不可否認(rèn)的是我國(guó)每年有1 000余肝病患兒接受肝移植手術(shù)[4],術(shù)后急性肺損傷是值得認(rèn)真對(duì)待的問(wèn)題。肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn):在已知的臨床損害1周內(nèi)出現(xiàn)的低氧血癥,氧合指數(shù)≤300 mmHg,肺動(dòng)脈楔壓≤18 mmHg,胸片提示雙肺致密影,不能完全由胸腔積液和肺葉、肺萎陷或結(jié)節(jié)解釋,也不能完全由心力衰竭或體液超負(fù)荷解釋[3,5]。糖萼位于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面,與內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成血管壁的選擇性通透屏障,高血容量癥、缺血-再灌注和其他促炎刺激等都可能破壞糖萼的完整性,導(dǎo)致血管通透性增加[6]。多配體蛋白聚糖-1(syndecan-1,sdc-1)可作為糖萼脫落的標(biāo)志物[7]。并且sdc-1是一種敏感的標(biāo)志物,有動(dòng)物試驗(yàn)表明溫暖狀態(tài)下離體的豚鼠心臟20 min無(wú)血流,再灌注后sdc-1明顯升高,內(nèi)皮糖萼大量降解[8]。目前對(duì)肝移植前的因素(高肝病模型評(píng)分、高膽紅素、腎功能不全)[2]和術(shù)中因素(大量輸血、大劑量血管活性藥)[1,3]用于預(yù)測(cè)移植后的急性肺損傷的研究較多,內(nèi)皮糖萼作為血管內(nèi)皮的選擇性通透屏障,與急性肺損傷之間的聯(lián)系還沒(méi)有被研究,本研究旨在探討小兒肝移植術(shù)中血管內(nèi)皮糖萼脫落標(biāo)志物sdc-1與術(shù)后急性肺損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[NO.2022-KY-E-(229)],選擇2019年9月至2021年10月行肝移植手術(shù)的患兒51例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<15歲;(2)首次肝移植;(3)ASA分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí);(4)心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí);(5)肝功能 Child-Pugh分級(jí)B或C級(jí)。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前氧合指數(shù)≤300 mmHg;(2)二次肝移植;(3)患兒家屬拒絕;(4)研究資料不完整等。

1.2 麻醉方法 術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h。入室前靜脈注射咪達(dá)唑侖0.15 mg/kg,入室后監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、血壓(BP)、血氧飽和度(SpO2)等。麻醉誘導(dǎo):靜脈注射丙泊酚3.0 mg/kg、芬太尼2 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg。予機(jī)械通氣,呼吸機(jī)模式設(shè)定為容量控制通氣模式,VT6～8 mL/kg,PEEP 5 cmH2O,根據(jù)術(shù)中血?dú)夥治黾皻獾缐旱日{(diào)整麻醉機(jī)參數(shù),維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持:持續(xù)吸入1%～2%七氟醚,持續(xù)靜脈泵注瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、丙泊酚3～8 mg/(kg·h)、順式阿曲庫(kù)銨1～3 μg/(kg·min)。采用目標(biāo)導(dǎo)向液體治療,使用PICCO連續(xù)監(jiān)測(cè)心排量,控制每搏量變異(stroke volume variation,SVV)<15%,用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液維持輸液,選擇性輸注白蛋白、紅細(xì)胞、血漿,維持血紅蛋白(Hb)70～90 g/L,必要時(shí)輸注血小板、冷沉淀。若術(shù)中血壓下降幅度超過(guò)術(shù)前20%,予多巴胺1～5 μg/(kg·min)或去甲腎上腺素0.03～0.1 μg/(kg·min)持續(xù)輸注維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。術(shù)畢帶氣管導(dǎo)管送患兒至ICU繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 使用ELISA法檢測(cè)切皮前(T0)、門(mén)靜脈阻斷前10 min(T1)、無(wú)肝期30 min(T2)、新肝期30 min(T3)、新肝期2 h(T4)、手術(shù)結(jié)束(T5)的sdc-1的濃度。記錄術(shù)中無(wú)肝期時(shí)間、冷缺血時(shí)間、總輸液量、輸血量、失血量、尿量、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間。檢測(cè)并記錄術(shù)后3 d的肝功能和血?dú)夥治鼋Y(jié)果、ICU治療時(shí)間及氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間以及肺部感染情況。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生急性肺損傷分為兩組:術(shù)后發(fā)生急性肺損傷為肺損傷組(S組,n=15)和術(shù)后未發(fā)生急性肺損傷為對(duì)照組(D組,n=36)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況及術(shù)中情況比較 本研究初始納入患兒53例,因術(shù)后二次開(kāi)腹剔除2例,最終納入51例,其中S組15例,D組36例。兩組患兒的性別、年齡、身高、體重、ASA分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。與D組比較,S組術(shù)中冷缺血時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P<0.05),出血量、尿量、紅細(xì)胞輸注量明顯增多(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患兒一般情況的比較 M(P25,P75)

表2 兩組患兒術(shù)中情況的比較 M(P25,P75)

與D組比較,T3～T5時(shí)S組sdc-1濃度明顯升高(P<0.05)。S組sdc-1在T2～T5時(shí)高于T0,在T3、T4時(shí)高于T1,T5時(shí)低于T3;D組sdc-1在T3～T5高于T0,在T3、T4時(shí)高于T1、T5(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒不同時(shí)點(diǎn)sdc-1濃度比較

2.2 肝移植患兒術(shù)后急性肺損傷的危險(xiǎn)因素分析 將術(shù)中變量因素全部單獨(dú)進(jìn)行二元單因素logistic回歸,分析結(jié)果顯示冷缺血時(shí)間、出血量、尿量、sdc-1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1),見(jiàn)表4。將上述4項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元多因素logistic回歸,分析結(jié)果顯示冷缺血時(shí)間、尿量、sdc-1是小兒肝移植術(shù)后急性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表5。

表4 肝移植患兒術(shù)后急性肺損傷危險(xiǎn)因素的二元單因素logistic回歸分析

表5 肝移植患兒術(shù)后急性肺損傷危險(xiǎn)因素的二元多因素logistic回歸分析

2.3 sdc-1對(duì)術(shù)后急性肺損傷的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線分析顯示,T3時(shí)sdc-1對(duì)術(shù)后急性肺損傷的預(yù)測(cè)能力較高(AUC=0.772)(圖1)。計(jì)算得出sdc-1截?cái)嘀禐?8.32 ng/mL。根據(jù)術(shù)中sdc-1濃度最大值(T3時(shí))與截?cái)嘀当容^,將患兒重新分為兩組比較術(shù)后情況:術(shù)中sdc-1最大值高于38.32 ng/mL為高sdc-1組(H組,n=32),低于38.32 ng/mL為低sdc-1組(L組,n=19)。

圖1 sdc-1對(duì)術(shù)后急性肺損傷患兒預(yù)測(cè)能力的ROC曲線

2.4 H組和L組術(shù)后血?dú)夥治?、氣管?dǎo)管拔管時(shí)間、肝功能等比較 術(shù)后1 d,H組氧合指數(shù)低于L組(P<0.05),見(jiàn)表6。與L組比較,H組術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng)以及肺部感染、急性肺損傷發(fā)生率增加(P<0.05),見(jiàn)表7。術(shù)后1、3和6個(gè)月兩組的AST、ALT、Tbil和ALB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表8。

表6 兩組患兒術(shù)后血?dú)夥治龅谋容^

表7 術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間和ICU治療時(shí)間以及術(shù)后并發(fā)癥的比較 M(P25,P75)

表8 兩組患兒術(shù)后肝功能的比較

3 討論

小兒肝移植是終末期肝病的最佳治療手段。資料表明成人肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥如肺部感染、肺不張、胸腔積液等發(fā)生率高于80%[9]。與成人相比,嬰幼兒的生理特點(diǎn)更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)問(wèn)題,年齡越小其風(fēng)險(xiǎn)越高。加強(qiáng)術(shù)中管理,減少小兒肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生,可改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究顯示sdc-1升高是小兒肝移植術(shù)后急性肺損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并對(duì)術(shù)后急性肺損傷的預(yù)測(cè)能力較高。

缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激、血容量過(guò)多和全身炎癥反應(yīng)等是圍手術(shù)期內(nèi)皮糖萼降解的主要原因[6,10]。肝移植術(shù)中冷缺血-再灌注后可能通過(guò)快速活化肺內(nèi)核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB),并激活單核巨噬細(xì)胞,釋放腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8等以及血小板活化因子等[11],促進(jìn)中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear leukocyte, PMNs)趨化因子釋放,導(dǎo)致PMNs聚集并釋放多種炎癥介質(zhì)、氧自由基、促凝血因子等加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷[12],進(jìn)一步增加肺泡-毛細(xì)血管的通透性[13]。Chappell等[8]研究表明,對(duì)豚鼠心臟離體處理,并維持37℃,20 min后再灌注會(huì)導(dǎo)致心臟的內(nèi)皮糖萼大量降解,與PMNs聚集以及炎癥因子大量釋放導(dǎo)致內(nèi)皮糖萼受損脫落有關(guān)。我們認(rèn)為本研究中的患兒由于手術(shù)刺激引發(fā)炎癥因子釋放,術(shù)中大量失血、輸血、缺血再灌注以及供肝冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮糖萼屏障被破壞,使肺毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞受損,肺泡毛細(xì)血管通透性增加,允許蛋白質(zhì)以及PMNs滲出血管外到肺間質(zhì)中并進(jìn)入肺泡[14],導(dǎo)致嚴(yán)重的組織缺氧、水腫,增加肺泡-毛細(xì)血管膜的厚度,造成氧氣彌散功能障礙,進(jìn)而發(fā)生急性肺損傷[15]。本研究也發(fā)現(xiàn)患兒新肝期的sdc-1濃度明顯高于無(wú)肝前期,表明缺血-再灌注導(dǎo)致血管內(nèi)皮糖萼損傷,且同期急性肺損傷組患兒的升高程度更高于對(duì)照組患兒;肺損傷組患兒的供肝冷缺血時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組患兒,與蔡俊剛等[3]研究結(jié)果一致,表明供肝冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是肝移植術(shù)后急性肺損傷的危險(xiǎn)因素。

終末期肝病患兒術(shù)前常合并低蛋白血癥,營(yíng)養(yǎng)情況差,血漿膠體滲透壓降低易導(dǎo)致部分液體擴(kuò)散到組織間隙,引起組織水腫。資料表明術(shù)中大量輸血、術(shù)后補(bǔ)液量過(guò)多是肝移植術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。因?yàn)槿萘砍?fù)荷導(dǎo)致心房鈉尿肽釋放增加,可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞糖萼降解[17-18]。破壞內(nèi)皮細(xì)胞屏障,使肺毛細(xì)血管通透性增加,液體及大分子物質(zhì)聚集在肺泡及肺間質(zhì)內(nèi),引起肺水腫[19]。本研究結(jié)果顯示,急性肺損傷組患兒術(shù)中的紅細(xì)胞輸注量、出血量、尿量明顯高于對(duì)照組患兒,且尿量與發(fā)生急性肺損傷具有明顯相關(guān)性,與張四梅等[16]研究相符。

本研究中高sdc-1組患兒術(shù)后1 d的氧合指數(shù)明顯低于低sdc-1組的患兒,且高sdc-1組患兒的氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間延長(zhǎng),術(shù)后肺部感染和急性肺損傷發(fā)生率增加,表明內(nèi)皮糖萼受損明顯影響肺部氧合功能,使得肺部損傷加重。

本研究存在一定局限性。首先,本研究主要對(duì)小兒肝移植術(shù)后急性肺損傷與內(nèi)皮細(xì)胞糖萼相關(guān)性進(jìn)行分析,但樣本量偏少,可能存在混雜偏倚和選擇偏倚,期待有更多的大樣本,多中心的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證;其次本研究通過(guò)PICCO監(jiān)測(cè)心排量,設(shè)計(jì)目標(biāo)為SVV<15%的導(dǎo)向液體治療,未分組設(shè)計(jì)控制容量的目標(biāo),不能直接表明容量負(fù)荷對(duì)術(shù)后急性肺損傷的影響,如何設(shè)定目標(biāo)進(jìn)行液體導(dǎo)向治療降低急性肺損傷發(fā)生有待于后續(xù)研究。

綜上所述,在術(shù)后急性肺損傷的患兒中,術(shù)中血管內(nèi)皮糖萼損傷程度比未發(fā)生急性肺損傷的患兒高。內(nèi)皮糖萼受損可導(dǎo)致術(shù)后拔氣管導(dǎo)管時(shí)間延長(zhǎng)以及肺部感染、急性肺損傷發(fā)生率增加,且sdc-1升高對(duì)術(shù)后急性肺損傷有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益相關(guān)聲明:所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明:秦鋆建參與論文選題、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究過(guò)程、論文寫(xiě)作;梁勝鳳和朱馥如參與研究過(guò)程、收集數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù);陶春輝和周斌先參與收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析;藍(lán)雨雁指導(dǎo)研究、論文總體修改。