蔣瓊 朱會 王齊艷 羅澤民 龍萍萍 曾蘭 石鏡懿 周家吉 朱書瑤

腦穿通畸形是一種罕見的先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,影像學(xué)上表現(xiàn)為腦實質(zhì)缺損并與腦室相通。分為兩型,1型稱為假性腦穿通畸形(OMIM:175780),認(rèn)為可能與妊娠晚期腦室周圍出血或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等有關(guān),是獲得性疾病。2型稱為真性腦穿通畸形,認(rèn)為可能與妊娠中期神經(jīng)元遷移異常有關(guān),是先天性疾病[1]。腦穿通畸形常在嬰兒期被診斷,存活者通常有嚴(yán)重的發(fā)育遲緩,癲疒間,腦積水等癥狀。COL4A1基因與COL4A2基因變異可導(dǎo)致腦出血及腦穿通畸形[2],COL4A1基因突變更為常見且癥狀更重。目前國外已報道200余例COL4A1基因相關(guān)腦病,國內(nèi)報道少,僅10例[3-5],伴有腦穿通畸形僅2例[2]。COL4A1基因變異異質(zhì)性較高,可導(dǎo)致視網(wǎng)膜動脈迂曲(OMIM:180000),遺傳性血管病、腎病、動脈瘤和肌肉痙攣綜合征(OMIM:611773),腦白質(zhì)病變(OMIM:618564),伴有或不伴有眼部異常的腦小血管疾病(OMIM:17580),腦小血管病變伴腦出血(OMIM:614519)[6]。國內(nèi)尚無表現(xiàn)型,影像學(xué)及基因型總結(jié)。本文報道2021年1月四川省婦幼保健院兒科確診的1例COL4A1基因變異相關(guān)腦穿通畸形患兒的臨床資料,并復(fù)習(xí)該病相關(guān)文獻(xiàn),分析并總結(jié)國內(nèi)該基因變異相關(guān)腦穿通畸形的表現(xiàn)型,影像學(xué)及基因型特點。

病歷資料

先征者,男,2歲9月,因“反復(fù)眼瞼眨動2周”于2020年10月首次就診于四川省婦幼保健院小兒神經(jīng)內(nèi)科門診。2周前患兒無明顯誘因出現(xiàn)眨眼,表現(xiàn)為2～6次/串,數(shù)十串/天,發(fā)作時伴或不伴眼球、頭及軀干向右側(cè)偏轉(zhuǎn),發(fā)作前進(jìn)行的動作有終止,持續(xù)約2～10秒后自行停止,無面色青紫、四肢強(qiáng)直及抖動,發(fā)作過程中手中握持物體無墜落,有無意識障礙不詳,發(fā)作后無困倦樣表現(xiàn)。

查體:體重11 kg、身長75 cm、頭圍45.5 cm,外貌無特殊,四肢可見對稱抬離床面,左側(cè)肢體肌張力增高,右側(cè)肢體肌張力正常。左側(cè)肢體活動受限,使用頻率較右手明顯降低,喜右手握持物體及玩玩具,雙側(cè)病理征陰性,外生殖器及脊柱無畸形。G1P1,40+1周順產(chǎn)娩出,無窒息病史。

出生頭圍:33 cm,體重3.2 kg,身長48 cm,自幼全面發(fā)育落后。抬頭、獨坐時間不詳,1歲能扶站,能發(fā)音,幾乎無眼神交流。父母體健,無親緣關(guān)系,懷孕后期母親院外產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)胎兒雙側(cè)腦室不等大,未行產(chǎn)前診斷咨詢。家族中無驚厥史,無同類病史記載。

既往史:新生兒期因黃疸住院治療,好轉(zhuǎn)出院。入院后實驗室檢查結(jié)果:血常規(guī)、腎功、心肌酶、血氣分析、電解質(zhì)、血糖、血氨、銅藍(lán)蛋白、血脂、甲狀腺功能、眼底檢查、聽力篩查均正常。腹腔、心臟超聲、胸片、心電圖未見異常。遺傳代謝病血串聯(lián)質(zhì)譜及尿液有機(jī)酸氣相色譜-質(zhì)譜檢測正常,染色體核型分析46,XY。

兒童神經(jīng)心理發(fā)育評估報告單:發(fā)育商低下。磁共振平掃顱腦檢查所見:1、顱內(nèi)右側(cè)大腦半球局部腦組織缺失,同側(cè)白質(zhì)纖維束明顯較對側(cè)減少。2、右側(cè)枕葉體積較左側(cè)枕葉小,以枕葉腦白質(zhì)體積減小為主(圖1)。

腦電圖:幼兒期異常腦電圖,基本節(jié)律變慢,節(jié)律差,雙側(cè)彌漫性不規(guī)則中高波幅混合漫波,間有多灶性棘波/尖波,右枕明顯,雙側(cè)基本對稱;監(jiān)測中見雙側(cè)多導(dǎo)聯(lián)散在尖波/棘波,多次陣發(fā)性廣泛導(dǎo)聯(lián)中波幅0.5～5 HZ棘慢復(fù)合波,多棘慢復(fù)合波連續(xù)發(fā)放,持續(xù)1～3秒,監(jiān)測中未見明顯發(fā)作(圖2)。

箭頭顯示雙側(cè)多導(dǎo)聯(lián)散在尖波/棘波,多次陣發(fā)性廣泛導(dǎo)聯(lián)中波幅0.5～5 HZ棘慢復(fù)合波,多棘慢復(fù)合波連續(xù)發(fā)放

獲得患兒父母知情同意后,該家系行家系Trio全外顯子組基因測序,檢測出先證者臨床表型高度相關(guān)的基因COL4A1(NM_001845):c.2245G>A(p.G749S),雜合突變。Sanger測序驗證結(jié)果顯示其父母為野生型,無先證者相關(guān)臨床表型,根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會變異分類(ACMG)指南[7]:c.2245G>A為經(jīng)雙親驗證的新發(fā)變異,符合PS2。已有文獻(xiàn)報道[7-8]。在2名腦穿通畸形患者中檢測到該變異(PMID:11043343),符合PS4。該變異在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數(shù)據(jù)庫中沒有收錄,符合PM2。PolyPhen-2(評分=1)、SIFT、Provean及Mutation Taster等蛋白危害性預(yù)測軟件提示該變異為有害,符合PP3。該變異評估為致病突變(PS2+ PS4+PM2 +PP3)。結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)和基因分析結(jié)果,此患兒確診為腦穿通畸形1型。

入院后給與丙戊酸鈉口服液治療后,仍有反復(fù)癲疒間發(fā)作出院。門診增加抗癲疒間藥物托吡酯、左乙拉西坦,隨訪1年9月,癲疒間發(fā)作稍減少,約2～4次/月,仍有左側(cè)肢體活動受限,不能扶走。2歲時會無意識發(fā)“mama”音。有不恰當(dāng)社交方式(與人打招呼表現(xiàn)為拍人),不聽指令,無眼神及語言交流,抗拒陌生人及環(huán)境,對同齡人不感興趣。CARS:36分(重度異常),建議教育訓(xùn)練,家屬拒絕,僅愿意繼續(xù)抗癲疒間治療。

討論

腦穿通畸形是一種先天性腦疾病,特征是孔洞形成或沒有灰質(zhì)包裹充滿腦脊液的囊腫形成。生后臨床表現(xiàn)癲疒間、癱瘓、智力障礙[6]。1型常單側(cè)發(fā)生,由產(chǎn)傷、感染、出血等原因引起,2型考慮為先天性疾病,常對稱發(fā)生。Berg等[1]在1983年首次報道了累及3人的家系腦穿通畸形,推測染色體顯性遺傳可導(dǎo)致遺傳性腦穿通畸形。Gould等[8]2005年通過雜合子突變體小鼠發(fā)現(xiàn)COL4A1基因與COL4A2基因變異可導(dǎo)致小鼠腦出血及腦穿通畸形,并報道兩例COL4A1基因變異所致腦穿通畸形的患者,其中1例與本研究一致。Gasparini等[9]2017年在該基因的相同位點報道1例腦穿通畸形患者。研究發(fā)現(xiàn),在218個腦畸形病人中發(fā)現(xiàn)56人攜帶COL4A1基因變異,其中29人為腦穿通畸形,證明了COL4A1基因功能變異在兒童腦穿通畸形起重要作用[6]。

IV型膠原蛋白幾乎是所有基底膜的主要成分。研究發(fā)現(xiàn)[10],COL4A1基因編碼IV型膠原蛋白的 alpha-1(a1)亞基和COL4A2基因編碼a2亞基;其中人類COL4A1基因位于13q34,高度保守基因;由48個外顯子組成,編碼含1 669個氨基酸;a1a1a2形成異質(zhì)三聚體IV型膠原蛋白;a1鏈有三個功能域,分別為氨基端(7S)結(jié)構(gòu)域、三螺旋結(jié)構(gòu)域(THR)及羧基端(NC1)結(jié)構(gòu)域;其中由甘氨酸(Gly)-Xaa-Yaa重復(fù)形成的三螺旋占a1鏈結(jié)構(gòu)的75.9%[11-12]。Gly為無側(cè)鏈氨基酸,在三螺旋結(jié)構(gòu)中起重要的穩(wěn)定重要,突變可導(dǎo)致鏈間氫鍵被破壞,造成三螺旋穩(wěn)定降低[13],可引起突變小鼠基底膜出血。COL4A1基因變異胎兒尸檢發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)小血管微出血及微血管血栓形成,可能是引起腦畸形的病理機(jī)制[14]。研究顯示,基因變異小鼠通過改變分娩方式,可減少顱內(nèi)出血,但人類尚無相關(guān)證據(jù)[8]。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),家族性發(fā)病可累及8人之多[15]。癥狀由僅視野缺損到腦穿通畸形、偏癱及癲疒間,其中3人后經(jīng)基因檢測確認(rèn)為COL4A1基因p.G749S突變(與本研究一致)。顯示出COL4A1基因突變在家族間及家族內(nèi)存在異質(zhì)性及外顯不全。國內(nèi)COL4A1基因變異相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)受損除腦穿通畸形外腦白質(zhì)病變,神經(jīng)系統(tǒng)以外以血管病、腎病常見,未見孤獨癥相關(guān)表現(xiàn)。但需注意除COL4A1/COL4A2基因突變與腦穿通畸形有關(guān),還包括COLGALT1,TUBA1A基因突變已有腦穿通畸形報道[16-17]。

本病無特效治療,主要為對癥治療。其中癲疒間主要發(fā)作形式以局灶性發(fā)作為主,偶有痙攣性發(fā)作報道。針對藥物難治性癲疒間,功能性大腦半球切除術(shù)手術(shù)可能是一個有效選擇[18],但相關(guān)病例較少。

本例患兒產(chǎn)前檢查有腦室不等大,生后有癲疒間、偏癱、全面發(fā)育落后,合并自閉癥表現(xiàn),MRI示腦穿通畸形,結(jié)合Trio-WES檢查COL4A1基因存在c.2245G>A(p.G749S)突變,診斷COL4A1基因相關(guān)腦穿通畸形明確。胎兒期有腦室增寬,出生后有癲疒間,偏癱,全面發(fā)育落后,需考慮COL4A1基因變異可能,及時完成基因測序以提供有效的遺傳咨詢。