譚榮 唐奇 蔣雅玲 向宇琦 盤麗娟

男性乳腺腫塊不僅給患者身體健康帶來了危害,而且對(duì)患者的心理也會(huì)產(chǎn)生不良的影響。男性乳腺腫塊最常見原因是男性乳腺發(fā)育和男性乳腺癌(male breast cancer, MBC)。雖然MBC占所有乳腺癌的1%,是一類不常見的疾病,但是其與男性乳腺發(fā)育臨床表現(xiàn)相似,預(yù)后要比女性乳腺癌差[1]。所以需要找到一種合適的診療手段去早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)。針對(duì)男性乳腺這兩種疾病,臨床檢查上的分診和診斷流程卻存在爭議[2]。盡管男性乳腺病灶的影像學(xué)特點(diǎn)與女性乳腺病灶相似,但由于沒有雌激素刺激乳腺小葉的發(fā)育,男性乳腺的解剖結(jié)構(gòu)及生理特點(diǎn)與女性不一樣[3]。超聲檢查是用來評(píng)估乳腺疾病的有效方法[4]。乳腺超聲影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System for Ultrasonography,BI-RADS-US)分類對(duì)于乳腺腫物的臨床決策至關(guān)重要,但是大多數(shù)針對(duì)BI-RADS的文獻(xiàn)關(guān)注女性乳腺疾病,對(duì)男性乳腺疾病的分類和應(yīng)用卻少見報(bào)道[5]。曾有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)用BI-RADS分類對(duì)男性乳腺疾病臨床診治有一定的價(jià)值。但是也提出由于男女乳腺疾病BI-RADS 0類和1類處理方式不一致,而建議BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步改良[6]。

本研究擬用超聲BI-RADS分類評(píng)估MBC和男性乳腺發(fā)育,總結(jié)MBC聲像圖及分子亞型的特點(diǎn)。探討超聲BI-RADS在鑒別男性乳腺這兩種疾病鑒別診斷價(jià)值,以期為此類患者的臨床診斷提供有意義的影像學(xué)參考指標(biāo)。

資料與方法

一、一般資料

選取2010年1月—2021年1月于本院乳腺外科因乳腺腫塊就診的男性患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)收錄患者均無放療或化療史;(2)患者影像資料清晰完整;(3)通過標(biāo)準(zhǔn)的檢查方式獲得超聲圖像;(4)臨床資料全面;(5)病理結(jié)果無爭議。排除標(biāo)準(zhǔn)為正在接受放療或化療。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例數(shù)91例,排除的病例數(shù)是586例。91個(gè)患者做了活檢或手術(shù)切除病變。乳腺發(fā)育患者62例,年齡18～75歲,平均年齡(33.2±14.5)歲;乳腺癌29例,年齡37～86歲,平均年齡(57.3±9.2)歲。本研究得到本院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),并豁免了知情同意要求。

二、方法

1.納入分析的病例采用的評(píng)估方法:采用Aplio 400型(佳能)、Philip IE 33型(飛利浦)、Simens 2000(西門子)及邁瑞彩色多普勒超聲診斷儀,L14-5線陣探頭,頻率5～14 MHz。為了獲得清晰的乳腺及胸壁的超聲圖像,采用仰臥位雙臂抬起的體位檢查,這種檢查方式包括前胸壁及乳頭下方區(qū)域,整個(gè)乳頭及胸壁掃描采用輕度壓迫。檢查患者的信息(年齡,BI-RADS分類及最后病理診斷)均有記錄。評(píng)判參考為ACR指南[7]定義BI-RADS 1、2、3類為良性病變,BI-RADS 4、5類為惡性病變。每個(gè)病灶的大小(最大直徑),形狀(不規(guī)則形或其他),方向(平行或其他),回聲(低回聲或其他),邊緣(規(guī)整和不規(guī)整),后方回聲改變(衰減或增強(qiáng)及無變化)及微鈣化(有或無)的灰階超聲改變及彩流狀態(tài)分別被記錄下來。血流分級(jí)參照公認(rèn)的Adler標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行半定量評(píng)估,將血流豐富程度從無血流(0級(jí))至血流豐富(Ⅲ級(jí))共分為4級(jí),0級(jí)為缺乏血流信號(hào);Ⅰ級(jí)為少量血流信號(hào),可見1或2個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)短棒狀信號(hào)(直徑<1.0 mm);Ⅱ級(jí)為中量血流信號(hào),可見3或4個(gè)點(diǎn)狀或1支較長血管,血管長度接近或超過腫物半徑;Ⅲ級(jí)為腫物內(nèi)有多量血流,可見5個(gè)以上點(diǎn)狀或2支以上較長血管;其中0到I級(jí)彩流分布被認(rèn)為是乏血供的,II級(jí)到III級(jí)彩流分布被認(rèn)為是血供豐富的[8]?；译A圖像及彩色圖像均由兩位工作年限5年和10年的超聲科診斷醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行判讀。上述兩位閱片醫(yī)師被要求在沒有病史或其他臨床檢查參考的情況下閱讀超聲圖像并進(jìn)行超聲BI-RADS分類。若超聲診斷結(jié)果沒有達(dá)成一致,則第三個(gè)工作年限20年的超聲診斷醫(yī)師會(huì)進(jìn)行閱片并決定最終超聲診斷結(jié)果。

2.乳腺腫瘤的病理類型:參考世界衛(wèi)生組織對(duì)乳腺腫瘤的分類[9],根據(jù)乳腺癌組織中雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone,PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)等激素受體狀態(tài)和增殖相關(guān)標(biāo)志物核蛋白ki-67指數(shù)的定量表達(dá)將MBC進(jìn)行分亞型。采用2011年第一屆St Gallen小組共識(shí)[10]采用的定義,根據(jù)乳腺癌免疫組織化結(jié)果分四種亞型,即luminal A(ER、PR陽性,HER2陰性,Ki67<14%)、luminal B(ER、PR陽性,HER2陰性,Ki67≥14%)、HER2型(ER、PR陰性,HER2陽性)和三陰型(ER、PR、及HER2陰性)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS 20(IBM公司)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)檢驗(yàn)連續(xù)變量的差異。分類變量的統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)超聲BI-RADS在男性乳腺良惡性疾病分類價(jià)值應(yīng)用ROC分析評(píng)價(jià)敏感性和特異性。箱線圖由 medcalc version 20軟件完成。

結(jié) 果

一、一般資料分析

超聲病灶測值:乳腺發(fā)育病灶范圍1.7～7.7 cm,均值(4.7±1.2)cm;乳腺癌0～9.0 cm,均值(2.6±1.3)cm,平均直徑之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖1(縱坐標(biāo)表示年齡從0～90歲及病灶測值0～90 mm)。診斷MBC的年齡明顯比男性乳腺發(fā)育的年齡大(P<0.05);不管是MBC還是男性乳腺發(fā)育,單側(cè)發(fā)病比雙側(cè)發(fā)病更常見(P<0.05);男性乳腺發(fā)育病灶的最大直徑大于MBC病灶的最大直徑(P<0.05);男性乳腺發(fā)育在超聲BI-RADS分類中更容易分成1類、2類和3類,而MBC則容易歸為4類和5類(P<0.05)。男性乳腺發(fā)育和MBC的參數(shù)差異顯示見表1。

表1 男性乳腺病例年齡、乳腺病灶分布位置、大小及超聲BIRADS分類

圖1 MBC與男性乳腺發(fā)育之間的年齡和大小的箱式圖

28例男性乳腺病變歸為BI-RADS 4和5類被證明是乳腺癌,1例隱匿性乳腺癌因?yàn)樾g(shù)前未發(fā)現(xiàn)病灶診斷為1類。3例男性乳腺發(fā)育術(shù)前診斷為BI-RADS 4類。14例雙側(cè)乳腺病變證明為男性乳腺發(fā)育。其余男性乳腺發(fā)育19例在左側(cè),29例在右側(cè)。29例MBC患者均為單側(cè)病變,包括16例在左側(cè),13例在右側(cè)。

二、病理分析及影像學(xué)表現(xiàn)

29例MBC包括非特異性乳腺癌28例和大汗腺癌1例。病理學(xué)分級(jí)包括組織學(xué)I級(jí)1例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌伴分化較好的浸潤性癌,II級(jí)23例中等分化的浸潤性癌,III級(jí)5例分化較差的浸潤性癌。乳腺癌的分子亞型包括為lumina A 型15例,lumina B型 13例和三陰性乳腺1例。27例為單發(fā)病灶,2例為多發(fā)病灶。無轉(zhuǎn)移9例,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例?；诿庖呓M化的亞型分類及聲像圖特征比較見表2。

表2 免疫組化分型及聲像圖特征

MBC最常見的聲像圖表現(xiàn)為低回聲100%(28/28)、平行82.8%(24/28)和不規(guī)則81.5%(22/28),79.3%(23/29)例MBC病灶血流分布為AdlerII級(jí)和III級(jí),顯示為血供豐富,69.0%(20/29)有轉(zhuǎn)移。本研究未發(fā)現(xiàn) HER2陽性MBC,僅1例三陰性MBC經(jīng)病理證實(shí)為大汗腺細(xì)胞癌,其敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)分別為96.6%(28/29)、95.2%(59/62)、95.6%(87/91)、90.3%(28/31)、98.3%(59/60)和91.8%。以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn),繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)超聲BI-RADS對(duì)男性乳腺疾病診斷的性能,曲線下面積為0.9(95%CI:0.9～1)。(圖2)。

圖2 超聲BIRADS分類鑒別男性乳腺病灶良惡性的ROC曲線

特殊病例1例,本院收治因依法韋倫治療艾滋病的副作用而患有男性乳腺發(fā)育的病例(圖3),因乳房巨大嚴(yán)重影響生活,最終選擇了手術(shù)矯正,去除乳頭及乳房。

(a)Photograph of the patient.The presence of patients′breasts like gigantomastia with redness skin.(b)Ultrasonography showed glandular tissuewith multiple branch ducts.(c)MRI displayed enlarged bilateral breasts and mammary ectatic ducts in T2WI.The left side was clearly larger.(d)Histological findings proved gynecomastia with dilated ducts(H&E stain, 10×10)

典型病例1例克氏綜合征患者典型的MBC(圖4)。本研究中誤診病例包括隱匿性乳腺癌1例,樹根型男性乳腺發(fā)育3例。

(a)Ultrasound finding of the breast tumor was irregular hypoechoic mass.(b)Mammography showed a spiculated mass deep in the left breast.(c)Pathological findings proved level II non-specific invasive carcinomas(H&E stain, 10×10)

討 論

男性乳腺疾病無論是在心理上還是在生理上對(duì)患者影響都很大。合理規(guī)范化的診療對(duì)患者有重要的臨床價(jià)值。在本研究中,MBC患者的年齡比乳腺發(fā)育患者的年齡大,與男性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加相關(guān)。這可能與收集的病例主要是癥狀人群中的診斷性檢查而非普通人群中篩查有關(guān)。男性乳腺發(fā)育有三個(gè)典型的激素依賴性發(fā)病年齡高峰,即新生兒期、青春期和所謂的男性更年期。男性乳腺發(fā)育腫塊的最大直徑大于MBC患者(P<0.05)。這與男性乳腺發(fā)育患者早期不重視直到出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)乳腺腫大及占位病變被迫就診有關(guān)。正常男性乳腺不發(fā)育,乳頭皮下脂肪少,乳腺體積通常很小。男性乳腺發(fā)育患者由于激素分泌失調(diào)導(dǎo)致腺體和導(dǎo)管組織彌漫性良性增生,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為乳頭下方占位病變。本研究雙側(cè)乳腺腫大就診患者乳腺發(fā)育比例為22.6%(14/62),早期容易忽略癥狀而耽誤救治,來院治療后乳房已經(jīng)很大,癥狀無法藥物干預(yù)自行消退,如本院收治的特殊病例1例。MBC常表現(xiàn)為胸壁單側(cè)腫塊,容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。所以即使是很小的病變,觸診也能檢查出來。即便如此,病人就診時(shí)往往已經(jīng)是臨床晚期。本研究中有28(28/29)例患者病理分級(jí)為組織學(xué)II級(jí)和III級(jí),1例(1/29)病理組織學(xué)檢查證實(shí)為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌伴浸潤性癌。女性乳腺疾病診斷通常會(huì)用影像學(xué)檢查中BI-RADS進(jìn)行分類。這種分類系統(tǒng)是由美國放射學(xué)會(huì)制定[7],為臨床應(yīng)用而設(shè)計(jì),出具有指導(dǎo)價(jià)值且無歧義的乳腺影像報(bào)告是其主要目的。由于能夠根據(jù)影像學(xué)特征提供不同的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)概率,BI-RADS也有助于AI輔助診斷[11-14]。但是這種分類方式BI-RADS 4類,其惡性范圍在3%～94%[7],這種分類是否在男性乳腺腺體發(fā)育評(píng)估及疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值,文獻(xiàn)中并未有過多報(bào)道。

為了驗(yàn)證超聲BI-RADS分類是否能幫助臨床術(shù)前決策,從乳腺腺體發(fā)育中鑒別出MBC,本研究應(yīng)用超聲BI-RADS分類評(píng)估91例男性乳腺病變的聲像圖。以病理學(xué)為金標(biāo)準(zhǔn),超聲診斷BI-RADS分類對(duì)MBC具有良好的診斷價(jià)值,其敏感性(96.6%)、特異性(95.2%)、準(zhǔn)確性(95.6%)、陽性預(yù)測值(90.3%)、陰性預(yù)測值(95.6%)和約登指數(shù)(91.8%)均高于文獻(xiàn)中超聲 BI-RADS分類系統(tǒng)在女性乳腺疾病鑒別診斷中的敏感性(88.3%)、特異性(85.1%)、準(zhǔn)確性(86.1%)、陽性預(yù)測值(71.6%)、陰性預(yù)測值(94.4%)和約登指數(shù)(87.9%)[15-16]。這是由于男性乳腺良性病灶除了乳腺發(fā)育外均極為罕見,除了在一些病例報(bào)告中出現(xiàn)。其次MBC最常見的聲像圖表現(xiàn)為低回聲100%(28/28)、平行82.8%(24/28)及不規(guī)則81.5%(22/28),超聲BI-RADS分類皆為4a及以上分類,增加了對(duì)MBC的敏感性;MBC類似女性乳腺癌聲像改變,血流很豐富,79.3%(23/29)病灶為 Adler血流分級(jí)II級(jí)和III級(jí),也可以給診斷醫(yī)師提供一定的幫助。本例漏診的隱匿性乳腺癌患者術(shù)前乳房沒有任何癥狀及影像學(xué)異常改變,只有超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常腋窩淋巴結(jié)腫大并對(duì)其活檢達(dá)到確診。對(duì)乳腺罕見疾病的認(rèn)識(shí)可以一定程度上避免對(duì)此類病的漏診[17-18]。男性乳腺發(fā)育,臨床上表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)、同心的、可移動(dòng)的腫塊,可分為三個(gè)亞型,即結(jié)節(jié)型、樹根型和彌漫性腺體型。彌漫性腺體型男性乳腺發(fā)育的聲像圖特征與女性乳腺發(fā)育相似。樹根型男性乳腺發(fā)育超聲顯像呈指狀突起,表現(xiàn)為毛刺狀腫塊類似乳腺癌的表現(xiàn),但患病率不高。本研究中3例誤診的男性乳腺發(fā)育皆為樹根型,聲像圖呈形態(tài)不規(guī)則,邊界不清,周邊指狀突起類似于女性乳腺癌蟹足樣改變。如果缺乏對(duì)其診斷經(jīng)驗(yàn),容易導(dǎo)致誤診[19-20]。

女性乳腺癌和MBC絕大多數(shù)病理類型為非特殊類型浸潤性癌。典型的女性乳腺癌的超聲表現(xiàn)為低回聲腫塊、不對(duì)稱局灶性病變、結(jié)構(gòu)異常及簇狀微鈣化等多種聲像改變[21],而MBC的超聲表現(xiàn)通常為不規(guī)則的低回聲腫塊。女性乳腺癌的病理類型主要有導(dǎo)管癌和小葉癌。而小葉癌在MBC中極為罕見,這是因?yàn)槟行匀橄偃狈馄蕦W(xué)上的小葉結(jié)構(gòu)。所以MBC的影像學(xué)特征,如病灶不對(duì)稱、結(jié)構(gòu)異常及腫塊外微鈣化等并不常見。此外,男性和女性在基于免疫組化基礎(chǔ)上分的亞型上也存在一定的差異。女性乳腺癌的超聲表現(xiàn)與ER、PR及HER2的表達(dá)有關(guān)。ER和 PR 在縱橫比 >1的腫瘤中陽性表達(dá)率較高,不規(guī)則毛刺狀邊緣的腫瘤ER和 PR表達(dá)率較高[21]。本研究中典型的MBC病例如克氏綜合征患者的MBC通常都表現(xiàn)為低回聲、平行和不規(guī)則的LuminaA和B型的MBC。MBC具有相似的超聲特征也與其病理類型趨于集中有關(guān)。唯一特殊的MBC是乳腺大汗腺癌,表現(xiàn)為規(guī)則的、平行的腫塊。本研究中將其歸為ER、PR和HER2均為陰性表達(dá)的三陰性乳腺癌組。與女性三陰性癌不一樣的是本研究中大汗腺癌在臨床上并不是真正意義的三陰性乳腺癌,因?yàn)樗皇瞧鹪从谌橄俳M織,它是從皮膚和附屬器發(fā)展而來的。

本研究有一些局限性。首先,相對(duì)于大樣本的女性乳腺疾病,男性乳腺疾病研究的病理類型較少。其次,雖然對(duì)聲像圖進(jìn)行了分類處理,但樣本數(shù)據(jù)來自幾種不同廠家的超聲設(shè)備,很難避免一定的系統(tǒng)誤差。第三,由于是回顧性研究,未討論與乳腺鉬靶、磁共振等不同影像設(shè)備對(duì)MBC診斷效能的比較,所以仍需要擴(kuò)大樣本多中心多種影像模式多維度進(jìn)行比較。

總之,超聲BI-RADS 4和5類在男性乳腺病變超聲診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值,可以作為診斷檢查工具幫助檢測MBC。由于MBC的病理類型較少[12],應(yīng)用灰階超聲檢查鑒別男性乳腺病變比女性乳腺病變準(zhǔn)確率更高。