鄒任賢 吳斌 牟娜

（上海藥品審評(píng)核查中心 上海 201210）

中藥配方顆粒歷經(jīng)20 年試點(diǎn)，于2021 年11 月全面放開市場(chǎng)。試點(diǎn)期間，中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)一直執(zhí)行原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2001 年發(fā)布的《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，監(jiān)管要求明顯滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展，市場(chǎng)暴露出品種缺乏統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、療效和安全性研究不充分等問(wèn)題。試點(diǎn)結(jié)束后，國(guó)家藥品監(jiān)管部門發(fā)布了一系列政策文件，加大對(duì)中藥配方顆粒的監(jiān)管力度，基本解決了試點(diǎn)期間存在的主要監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，伴隨中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展新形勢(shì)和國(guó)家監(jiān)管新要求，省級(jí)藥品監(jiān)管部門有待進(jìn)一步梳理當(dāng)前監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，夯實(shí)屬地監(jiān)管職責(zé)。本研究擬對(duì)當(dāng)前中藥配方顆粒監(jiān)管政策進(jìn)行梳理，結(jié)合中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)發(fā)展特點(diǎn)，提出新形勢(shì)下省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)該產(chǎn)業(yè)的監(jiān)管建議。

1 試點(diǎn)期間中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)存在的主要問(wèn)題

1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致、不完善

在中藥配方顆粒長(zhǎng)達(dá)20 年的試點(diǎn)期間，市場(chǎng)上同一品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)始終未能得到統(tǒng)一。雖然部分省份出臺(tái)了地方標(biāo)準(zhǔn)，但各省的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法存在明顯差異，無(wú)法有效評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量?jī)?yōu)劣，給醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者帶來(lái)很大困擾[1]。例如，《廣東省配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》和《廣西壯族自治區(qū)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（第一卷）》中均收載了金銀花配方顆粒，但金銀花有效成分木犀草苷和綠原酸的含量標(biāo)準(zhǔn)卻相差了3 ～4 倍[2]。此外，多數(shù)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不全面，無(wú)法反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量。例如，檢驗(yàn)項(xiàng)目基本停留在薄層色譜鑒別、浸出物測(cè)定和顆粒劑通則檢查項(xiàng)三方面，極少包含指紋圖譜等整體控制項(xiàng)目，也未包含重金屬和農(nóng)藥殘留等安全性指標(biāo)。還有，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的制法項(xiàng)描述不清晰，未體現(xiàn)輔料種類、用量，無(wú)法獲知服用中藥配方顆粒與服用中藥飲片間的對(duì)應(yīng)關(guān)系等[3]。

1.2 缺乏全過(guò)程質(zhì)量控制

試點(diǎn)期間，中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)通常僅開啟顆粒劑生產(chǎn)工段，投料用的飲片或中藥提取浸膏則通過(guò)外購(gòu)或共用集團(tuán)中藥提取車間的方式獲取。鑒于中藥配方顆粒已改變飲片外觀形態(tài)，無(wú)法通過(guò)性狀等進(jìn)行鑒別，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也無(wú)法全面反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量，且企業(yè)不能對(duì)藥材、飲片、中藥提取物、顆粒劑進(jìn)行完整追溯，無(wú)法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全過(guò)程質(zhì)量控制，導(dǎo)致市場(chǎng)上存在使用不合格原料投料生產(chǎn)的情形。

2 當(dāng)前中藥配方顆粒的監(jiān)管思路

國(guó)家宣布結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作后，藥品監(jiān)管部門及相關(guān)單位陸續(xù)發(fā)布了一系列文件，以加強(qiáng)對(duì)中藥配方顆粒監(jiān)管制度的頂層設(shè)計(jì)，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，滿足中醫(yī)臨床需求。

2.1 國(guó)家層面政策

國(guó)家藥監(jiān)局、中醫(yī)藥管理局等國(guó)家層面部門發(fā)布的中藥配方顆粒監(jiān)管相關(guān)文件見表1。其中，《國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家中醫(yī)藥局 國(guó)家衛(wèi)生健康委 國(guó)家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》[4]中明確了中藥配方顆粒的總體監(jiān)管要求，包括生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備中藥飲片炮制、中藥提取、顆粒劑的完整生產(chǎn)能力并履行藥品全生命周期主體責(zé)任及義務(wù)，須執(zhí)行統(tǒng)一的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施上市備案管理等。隨后，相關(guān)單位陸續(xù)發(fā)布了配套文件，涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、上市前備案，以及使用環(huán)節(jié)等方面的具體要求，且明確中藥配方顆粒雖納入中藥飲片監(jiān)管范疇，但不適用《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一百一十七條第二款“對(duì)生產(chǎn)、銷售的中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)，尚不影響安全性、有效性的情形”的豁免處罰條款，這反映出國(guó)家對(duì)中藥配方顆粒加強(qiáng)監(jiān)管的決心和態(tài)勢(shì)。國(guó)家藥監(jiān)局還兩次發(fā)文公開征求對(duì)《加強(qiáng)中藥配方顆粒上市后監(jiān)管有關(guān)事項(xiàng)》的意見。該文件至今尚未正式發(fā)布，需持續(xù)予以關(guān)注。

表1 國(guó)家層面部門發(fā)布的中藥配方顆粒監(jiān)管相關(guān)文件

2.2 省級(jí)層面政策

為有效落實(shí)國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門夯實(shí)屬地監(jiān)管職責(zé)的要求，各省級(jí)藥監(jiān)局會(huì)同當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)藥主管部門等，以結(jié)束試點(diǎn)通告、管理辦法或?qū)嵤┘?xì)則等形式發(fā)布了當(dāng)?shù)刂兴幣浞筋w粒監(jiān)管的具體要求（表2），山東省還制定了《山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》[5]、《山東省藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范》[6]，進(jìn)一步細(xì)化監(jiān)管要求。經(jīng)比對(duì)，各省級(jí)藥監(jiān)局發(fā)布的文件的核心內(nèi)容基本一致，均包含國(guó)家結(jié)束試點(diǎn)工作公告中的各要點(diǎn)，并在具有中藥配方顆粒品種特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥材基地建設(shè)、全過(guò)程追溯體系管理等方面進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)化，既體現(xiàn)了當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)管考慮，也為企業(yè)提供了更具有實(shí)際指導(dǎo)作用的意見。例如，為推動(dòng)藥材基地建設(shè)，上海市藥監(jiān)局等規(guī)定，企業(yè)自基地采購(gòu)的中藥材品種數(shù)不得少于采購(gòu)品種總數(shù)的50%[7]。為推動(dòng)追溯體系建設(shè)，貴州省藥監(jiān)局等明確，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)“建立涵蓋從藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制到中藥配方顆粒生產(chǎn)、流通、使用等全過(guò)程的質(zhì)量追溯體系，特別應(yīng)對(duì)影響中藥材質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行追溯。對(duì)追溯數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)、管理和共享，應(yīng)滿足信息化追溯體系各參與方的不同追溯需求”[8]。

表2 各省級(jí)藥品監(jiān)管部門等發(fā)布的中藥配方顆粒監(jiān)管相關(guān)文件類型

2.3 已解決的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)

伴隨一系列監(jiān)管政策的發(fā)布，中藥配方顆粒監(jiān)管制度頂層設(shè)計(jì)逐步完善，基本解決了試點(diǎn)期間產(chǎn)業(yè)存在的主要問(wèn)題。

1）統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為抓手，解決試點(diǎn)期間品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致、不完善的問(wèn)題。截至2023年2 月16 日，國(guó)家藥監(jiān)局已陸續(xù)發(fā)布了248 個(gè)品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)有臨床需求但尚未發(fā)布國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的品種，先由各省級(jí)藥監(jiān)局參照《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》發(fā)布省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為補(bǔ)充。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)于試點(diǎn)結(jié)束時(shí)即時(shí)廢止。中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)整體以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為核心衡量依據(jù)，采用“藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑-配方顆粒”的研究思路和框架，強(qiáng)化中藥配方顆粒的整體質(zhì)量控制水平。

2）加強(qiáng)全過(guò)程管理。中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)必須具備中藥飲片炮制、提取、濃縮、干燥、制粒等完整生產(chǎn)能力，不得外購(gòu)飲片用于炮制，不得共用集團(tuán)中藥提取車間，以此解決試點(diǎn)期間存在的使用偽品、劣質(zhì)中藥飲片投料用于中藥配方顆粒生產(chǎn)的情形。此外，應(yīng)加強(qiáng)中藥材源頭管理，以中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)為突破口，有力推動(dòng)中藥行業(yè)對(duì)符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的藥材基地建設(shè)及追溯體系建設(shè)的進(jìn)程。

3）實(shí)施上市前備案及上市后年度報(bào)告管理。企業(yè)須將中藥配方顆粒產(chǎn)品的詳細(xì)生產(chǎn)工藝向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案后方可上市；如發(fā)生變更，也須及時(shí)發(fā)起備案變更。企業(yè)還須按時(shí)提交年度報(bào)告。

3 新監(jiān)管形勢(shì)下面臨的新監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)及思考

在中藥配方顆粒試點(diǎn)工作結(jié)束后，考慮到中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)狀況，藥品監(jiān)管部門面臨一些新的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 部分品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善

雖然各省級(jí)藥監(jiān)局發(fā)布的中藥配方顆粒品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均是按照《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》開展研究并制定的，但對(duì)比相同品種的不同地方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前部分類型品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不完善，不能有效區(qū)分易混淆品種（如多基原、不同藥用部位或不同采收時(shí)間的品種）、生品與炮制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)近似的品種、易摻偽品種等高風(fēng)險(xiǎn)品種[9-10]。例如，當(dāng)歸頭有止血功效，當(dāng)歸尾具破血功效，但在當(dāng)前國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的當(dāng)歸頭和上海、河北、海南、安徽發(fā)布的省級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的當(dāng)歸尾的特征圖譜中的特征峰完全相同，以保留時(shí)間±10%來(lái)進(jìn)行特征圖譜鑒別難以有效區(qū)分當(dāng)歸的藥用部位。又如，厚樸與姜厚樸、地黃與熟地黃、麻黃與蜜麻黃、北柴胡與醋北柴胡、苦杏仁與炒苦杏仁等生品與炮制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特征圖譜沒有差別。上述品種如發(fā)生差錯(cuò)、混淆，將直接影響臨床治療效果。

建議藥品監(jiān)管部門基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，協(xié)同企業(yè)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)此類品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定更加科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，做到能從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分易混淆品種，為后續(xù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制定提供合理支撐。同時(shí)，藥品監(jiān)管部門應(yīng)將上述高風(fēng)險(xiǎn)類型品種列為上市后監(jiān)管重點(diǎn)核查對(duì)象，通過(guò)審評(píng)與檢查協(xié)同，在檢查過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品從藥材來(lái)源、飲片炮制至制劑生產(chǎn)的全過(guò)程控制，系統(tǒng)把控監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 藥材基地建設(shè)管理有待進(jìn)一步規(guī)范

國(guó)家和各省級(jí)藥監(jiān)局均強(qiáng)調(diào)，在能人工種植的中藥材品種中，應(yīng)優(yōu)先使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的中藥材，并固定基原、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工方法、藥用部位等關(guān)鍵內(nèi)容。上海市藥監(jiān)局更是明確提出了企業(yè)自藥材基地采購(gòu)的中藥材品種數(shù)應(yīng)不少于采購(gòu)品種總數(shù)50%的要求。從藥品監(jiān)管部門對(duì)上海市中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)的檢查情況可知，當(dāng)前企業(yè)已通過(guò)自建、共建藥材基地等方式，達(dá)到了半數(shù)以上中藥材品種從藥材基地直接采購(gòu)的要求。但隨著自建、共建藥材基地成為中藥材的主要來(lái)源，中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)目前仍以過(guò)往模式進(jìn)行供應(yīng)商管理，未進(jìn)一步思考關(guān)于自建、共建藥材基地的管理要求，特別是對(duì)于共建藥材基地，企業(yè)未明確與共建藥材基地之間的的責(zé)任分工及要求，包括質(zhì)量管理體系的建立與運(yùn)行、種子種苗及種源提供、田間管理、農(nóng)藥和肥料的使用、病蟲害防治等。

建議藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的指導(dǎo)，可參考藥品上市許可持有人制度推行過(guò)程中由國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南及模板[11]，以指導(dǎo)、監(jiān)督藥品委托生產(chǎn)兩方的合作方式、責(zé)任劃分和溝通交流等的方式，夯實(shí)中藥配方顆粒持有人的主體責(zé)任。

3.3 追溯體系有待形成標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥監(jiān)局要求，中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立追溯體系，逐步實(shí)現(xiàn)來(lái)源可查、去向可追。中藥配方顆粒不同于普通藥品，其追溯體系建設(shè)的難點(diǎn)、重點(diǎn)在于種植端。目前，國(guó)家藥監(jiān)局已聯(lián)合農(nóng)業(yè)農(nóng)村部等共同發(fā)布了新版《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[12]，對(duì)藥材種植環(huán)節(jié)的關(guān)鍵信息進(jìn)行了識(shí)別并提出了相應(yīng)要求，但尚未出臺(tái)針對(duì)中藥追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)性文件。結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查情況可知，多數(shù)中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)已自行摸索并初步建立了計(jì)算機(jī)化追溯體系，但現(xiàn)均還處于待完善階段，尚未投入使用。

建議藥品監(jiān)管部門聯(lián)合行業(yè)協(xié)會(huì)等第三方力量，逐步探索研究并形成統(tǒng)一的中藥追溯體系標(biāo)準(zhǔn)，識(shí)別中藥追溯體系的關(guān)鍵要素，明確具體要求。同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)追溯體系末端流通、使用單位的管理，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程追溯。

3.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)需創(chuàng)新方式方法

雖然國(guó)家藥監(jiān)局等在結(jié)束試點(diǎn)公告中沒有提出藥物警戒相關(guān)的要求，但不少省級(jí)藥監(jiān)局提出了應(yīng)對(duì)中藥配方顆粒開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的要求。例如，山東省藥監(jiān)局規(guī)定，中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，配備藥物警戒機(jī)構(gòu)及專職人員，具有對(duì)中藥配方顆粒實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的能力，依法承擔(dān)中藥配方顆粒不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制責(zé)任等。各企業(yè)應(yīng)積極做好相應(yīng)準(zhǔn)備。

開展中藥配方顆粒不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的難度主要來(lái)自于其臨床組方使用的特殊性，針對(duì)其中單品種（中藥配方顆粒）進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的難度較大。此外，臨床反饋少，醫(yī)院和企業(yè)因資源緊張，無(wú)法開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)。據(jù)部分企業(yè)反饋，目前已同時(shí)采取主動(dòng)監(jiān)測(cè)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)兩種模式開展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。其中，對(duì)于企業(yè)篩選出的重點(diǎn)評(píng)價(jià)品種，企業(yè)建立了專門隊(duì)伍，主動(dòng)對(duì)使用中藥配方顆粒的患者進(jìn)行回訪；至于其余品種，企業(yè)通過(guò)公開的不良反應(yīng)反饋渠道進(jìn)行收集。

基于中藥配方顆粒臨床組方使用的特殊性，藥品監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)需創(chuàng)新不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的工作方法。劉禎等[3]建議可參考印度傳統(tǒng)醫(yī)藥管理局對(duì)印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)開展藥物警戒的方法，組織企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所合作，成立中藥警戒專家咨詢委員會(huì)，開展中藥配方顆粒安全性集中監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)語(yǔ)

伴隨中藥配方顆粒監(jiān)管制度的逐步完善，試點(diǎn)期間存在的主要問(wèn)題已經(jīng)得到有效解決。藥品監(jiān)管部門應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的發(fā)展動(dòng)向，不斷補(bǔ)充、完善監(jiān)管細(xì)則。一方面，藥品監(jiān)管部門可參照人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議發(fā)布的《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》并使用其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，建立中藥配方顆粒上市后監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，將監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)量化，為精準(zhǔn)監(jiān)管提供科學(xué)依據(jù)；另一方面，藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)備案品種審評(píng)與日常監(jiān)管檢查之間的協(xié)同，如將通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能有效區(qū)分的易混淆品種等列為日常檢查重點(diǎn)，通過(guò)全過(guò)程控制降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)將已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)梳理形成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)，為科學(xué)監(jiān)管提供技術(shù)支撐。此外，建議發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)等第三方力量，使之與藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)企業(yè)形成合力，共同探索研究中藥配方顆粒特有的中藥材種植端追溯體系建設(shè)、組方使用的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法等技術(shù)問(wèn)題及要求，并形成標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)監(jiān)管政策的制定提供充分依據(jù)，共同促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。