抗癌協(xié)會骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移癌專業(yè)委員會

(連載接上期 470 頁)療的任何時間段均可發(fā)生。出現(xiàn)骨與肌毒性后的處理原則見表18。

表18 .2 肌炎

表18 骨關(guān)節(jié)與肌毒性的基本建議Tab.18 Recommendations for musculoskeletal and connective tissue disorders

一般來講，NSAIDs 可用于早期骨與肌疼痛的治療，同時應(yīng)注意保護胃黏膜，預(yù)防出現(xiàn)或加重消化道黏膜的潰瘍。當 NSAIDS 不能解決時，開始糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療。其中 IL-6 抑制劑托珠單抗可引起極為罕見的腸穿孔，因此對于合并結(jié)腸炎或消化道轉(zhuǎn)移的患者，須慎用或禁用。

(十三) 輸注反應(yīng)

多數(shù) ICIs 為靜脈輸液類型。ICIs 的輸注反應(yīng)可能表現(xiàn)出一些固定的癥狀，如發(fā)熱、僵硬、瘙癢、低血壓、呼吸困難、胸部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速，也包括需要緊急處理的過敏性反應(yīng)。在接受 Avelumab 治療的患者中，98.6% 的輸注反應(yīng)發(fā)生于前4 次輸液時，其中 3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 2.7%，因此前 4 次推薦機遇對乙酰氨基酚和抗組胺藥物預(yù)處理；而接受其它 ICIs 治療時，輸注反應(yīng)的發(fā)生率低于 10%[13]，首次注射不需要進行預(yù)處理。免疫聯(lián)合治療可能增加輸注反應(yīng)的復(fù)雜性。在 KEYNOTE-407 研究中，Pembrolizumab聯(lián)合化療和化療組 3～4 級輸液反應(yīng)的發(fā)生率分別為 2.4%和 0.6%[69]。而在腎癌的相關(guān)研究中，如 KEYNOTE-426[70]等，聯(lián)合 AA-TKIs 對比單藥 ICIs，輸注反應(yīng)的發(fā)生率無顯著提高。發(fā)生輸注反應(yīng)時處理原則見表19。

表19 輸注反應(yīng)的基本建議Tab.19 Recommendations for infusion reaction

(十四) 失眠癥

失眠癥可見于肉瘤患者聯(lián)合用藥過程中。失眠和患者的多種因素相關(guān)，如皮疹、疼痛均可能導(dǎo)致患者入睡困難或頻繁起夜，失眠在 AA-TKIs 治療肉瘤的研究中較為罕見，僅有阿帕替尼的一項回顧性分析報道過 5.41% 的發(fā)生率[3]，在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的治療中并無相關(guān)報道[2]。發(fā)生失眠時處理原則見表20。

表20 失眠癥的基本建議Tab.20 Recommendations for insomnia

(十五) 營養(yǎng)代謝與營養(yǎng)不良

1.厭食癥：厭食癥或者飲食改變常常是口腔并發(fā)癥或甲狀腺功能減退的后果之一，也可見于腫瘤負荷大的患者，由于腫瘤進展導(dǎo)致的惡病質(zhì)，產(chǎn)生吞咽困難或厭食，主要變現(xiàn)為食欲減退。除外腫瘤本身因素，一般認為，厭食癥主要與 AA-TKIs 有關(guān)，而與 ICIs 無關(guān) (免疫性甲狀腺功能減退除外)。在治療厭食癥時，應(yīng)首先治療其可能的誘發(fā)因素，如口腔黏膜潰瘍或甲狀腺功能減退。具體分級及處理原則見表21。

表21 厭食癥的基本建議Tab.21 Recommendations for anorexia

2.低白蛋白血癥：低白蛋白血癥在 AA-TKIs 和 ICIs治療中均有報道。腫瘤進展導(dǎo)致的惡病質(zhì)、聯(lián)合用藥導(dǎo)致的尿蛋白升高、厭食導(dǎo)致的營養(yǎng)攝入不足等原因均可導(dǎo)致低白蛋白血癥的發(fā)生。對于低白蛋白血癥的治療，應(yīng)首先除外上述誘因，必要時輸注白蛋白以糾正。

3.高脂血癥：高甘油三酯血癥是一種異族性甘油三酯蛋白合成或降解障礙，在 AA-TKIs 和 ICIs 的治療過程中均有報道。對比單藥 AA-TKIs，聯(lián)合用藥時高脂血癥的發(fā)生率有所升高。在骨肉瘤的 Ⅱ 期單臂臨床研究中，阿帕替尼導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生率為 27.0%，而阿帕替尼和卡瑞利珠單抗的聯(lián)合用藥時其發(fā)生率為 74.4%，其中 3 級及以上的發(fā)生率分別為 2.7% 和 7.0%[2-3]。借鑒腎癌 JAVELIN100 研究[71]和 ATLAS 研究[72]，聯(lián)合 PD-L1 抑制劑后，高脂血癥的發(fā)生率由阿西替尼單藥治療組的 ＜ 10% 提高至 20%。不同 AA-TKIs 高脂血癥的發(fā)生率亦不盡相同，在肉瘤的研究中，安羅替尼的發(fā)生率高于阿帕替尼和阿西替尼[9,15,2-3]。針對高脂血癥的治療，首先使用飲食調(diào)節(jié)限制高脂食物攝入，必要時可考慮使用他汀類藥物、貝特類藥物。

(十六) 疲勞 / 乏力

疲勞或乏力是 AA-TKIs 和 ICIs 常見的不良反應(yīng)。在肉瘤的相關(guān)研究中，阿帕替尼單藥治療骨肉瘤的研究中[3]，疲勞 / 乏力的發(fā)生率為 32.4%，而在阿帕替尼和卡瑞麗珠單抗的聯(lián)合用藥中，發(fā)生率為 9.3%[2]，但是 3 / 4 級發(fā)生率均為 2.7%。阿西替尼單藥治療時疲勞 / 乏力的發(fā)生率為47%[4]，帕博麗珠單抗單藥治療肉瘤的發(fā)生率為 24%[6]，兩藥聯(lián)合治療時發(fā)生率為 79%[1]，但 3 / 4 級發(fā)生率均低于5%。處理原則見表22。

表22 疲勞 / 乏力的基本建議Tab.22 Recommendations for fatigue

七、其它合并用藥注意事項

合并使用細胞色素 P450 (CYP3A) 誘導(dǎo)劑、抑制劑或經(jīng)該酶代謝的藥物時，應(yīng)謹慎用藥。AA-TKIs 經(jīng) CYP3A廣泛代謝，因此，應(yīng)考慮藥物間的相互作用，盡可能避免將這些靶向藥物與干擾 P450 酶系統(tǒng)的藥物合用。經(jīng)CYP3A4 代謝的 AA-TKIs 與強誘導(dǎo)劑合并用藥時，可增強其代謝速率。而與 CYP3A4 抑制劑同時使用時，則其代謝速率。常見臨床藥物或食物作為 CYP3A4 誘導(dǎo)劑或抑制劑的分類見表23。

表23 常見 CYP3A4 誘導(dǎo)劑或抑制劑Tab.23 CYP3A4 inducer or inhibitor

隨著使用 AA-TKIs 和 ICIs 治療的患者越來越多，患者生存期逐漸延長，相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)急劇增加。兩者均為長期用藥，其不良反應(yīng)的管理也是長期、慢性的，應(yīng)時刻保持警惕，完善基線檢查，及時發(fā)現(xiàn)和治療。本共識提供的不良反應(yīng)診斷、治療方面的建議，希望能幫助臨床醫(yī)師及時有效的處理聯(lián)合用藥過程中的不良反應(yīng)，期待進一步提高患者生活質(zhì)量。隨著研究的進一步增多，專家委員會將會定期更新本共識。

本共識專家組成員：

組長：北京大學(xué)人民醫(yī)院 郭衛(wèi)醫(yī)師

執(zhí)筆人：北京大學(xué)人民醫(yī)院 許婕醫(yī)師

專家組成員 (按姓氏漢語拼音排序)：

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院陳靜醫(yī)師、上海市第一人民醫(yī)院華瑩奇醫(yī)師、北京大學(xué)人民醫(yī)院姬濤醫(yī)師、南京鼓樓醫(yī)院李茹恬醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院羅志國醫(yī)師、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院沈靖南醫(yī)師、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王國文醫(yī)師、南京鼓樓醫(yī)院王守豐醫(yī)師、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院王臻醫(yī)師、江蘇省人民醫(yī)院韋永中醫(yī)師、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院吳蘇稼醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院葉招明醫(yī)師、北京大學(xué)人民醫(yī)院謝璐醫(yī)師、遼寧省腫瘤醫(yī)院張曉晶醫(yī)師、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張星醫(yī)師、無錫江南大學(xué)附屬醫(yī)院趙錫江醫(yī)師、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院周光新醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周宇紅醫(yī)師