楊 爽，秦泓林，李逸軒，王 曦，張榮濤，楊 劍, 3

中藥防治肺氣血屏障功能障礙的研究進(jìn)展

楊 爽1, 2，秦泓林1, 2，李逸軒1, 2，王 曦1, 2，張榮濤1, 2，楊 劍1, 2, 3*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 省部共建組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617 3. 現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

肺氣血屏障由肺泡腔、毛細(xì)血管腔及肺間質(zhì)組成，可保證氣體在肺泡與血液間的有效擴(kuò)散，防止肺泡過度膨脹或塌陷，維持肺部的正常功能。氣血屏障功能障礙是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的主要病理特征，氣血屏障一旦被破壞，會導(dǎo)致血漿蛋白滲漏到肺泡腔中誘發(fā)肺水腫，影響正常的氣體交換，加重靶器官的缺氧甚至威脅生命。中藥治療ALI已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可和驗(yàn)證。通過對防治氣血屏障損傷的中藥復(fù)方、單味藥材及中藥單體進(jìn)行了綜述，為中藥防治ALI的應(yīng)用研究及修復(fù)氣血屏障功能障礙的可能作用機(jī)制提供依據(jù)。

氣血屏障；中藥；急性肺損傷；肺泡上皮細(xì)胞；毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞；屏障穩(wěn)定性；屏障功能性

肺氣血屏障亦稱肺泡-毛細(xì)血管屏障，由肺泡表面液體層、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡上皮基底膜、肺間質(zhì)、毛細(xì)血管內(nèi)皮基底膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，是肺泡與肺毛細(xì)血管緊密相連的組織結(jié)構(gòu)[1]。肺氣血屏障不僅是氣體交換的執(zhí)行場所，還用于交換營養(yǎng)物質(zhì)及代謝廢物[2]。此外，作為物理或免疫屏障，在多種刺激下可快速做出動態(tài)調(diào)節(jié)，形成抵御病原體入侵的強(qiáng)有力的防線[3]。在正常生理?xiàng)l件下，肺泡上皮與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，氣血屏障正常運(yùn)行，肺泡內(nèi)外水液運(yùn)輸平衡；而在病理狀態(tài)下，氣血屏障被破壞，屏障功能受損，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高，蛋白質(zhì)滲漏到肺泡中，引發(fā)以肺泡水腫為特征的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）[4]。因此，修復(fù)氣血屏障功能障礙有助于維系肺泡內(nèi)外水液運(yùn)輸平衡，為治療ALI提供一種研究方向。本文擬從中藥防治ALI、修復(fù)肺氣血屏障功能障礙可能的作用機(jī)制、中藥防治氣血屏障功能障礙的科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行綜述，為中藥保護(hù)肺氣血屏障提供臨床用藥指導(dǎo)。

1 中藥通過影響肺氣血屏障的構(gòu)成防治ALI

作為發(fā)病率和死亡率較高的危重病，ALI嚴(yán)重威脅人類的生命健康，尤其是當(dāng)下新型冠狀病毒肺炎肆虐全球，ALI已逐漸成為全球公共衛(wèi)生問題[5]。當(dāng)前，ALI的治療策略主要為呼吸支持治療和中西藥物治療，常用化學(xué)藥包括地塞米松、潑尼松龍和烏司他丁等，但往往會引起凝血功能障礙、胃潰瘍和骨質(zhì)疏松癥等多種不良反應(yīng)[6]；中藥治療包括中藥復(fù)方、單味藥材等，醫(yī)者往往根據(jù)個體的疾病特點(diǎn)，辨證論治，使得有效成分高度靶向病灶，達(dá)到治療ALI的目的，有效降低ALI病死率[7]。目前研究表明，中藥能夠通過減少炎癥因子釋放、調(diào)控炎癥介質(zhì)、抑制炎癥通路等作用治療ALI，此外，調(diào)節(jié)免疫功能、改善凝血障礙、調(diào)控自噬等作用也是中藥防治ALI的重要機(jī)制[8]。

肺氣血屏障作為屏蔽環(huán)境有害物質(zhì)、抵御病原入侵的有力防線，其緊密結(jié)構(gòu)在維持屏障穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。屏障結(jié)構(gòu)的維持主要依靠肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。肺泡上皮細(xì)胞層不僅是防御有害物質(zhì)侵襲的主要攔截層，還可限制和清除肺泡內(nèi)過量液體聚集[9]。肺泡上皮細(xì)胞分I型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar type I，ATI）和ATII，其中ATI是肺泡上皮的主要組成細(xì)胞，覆蓋95%的肺泡表面，是維持屏障穩(wěn)態(tài)功能的關(guān)鍵細(xì)胞；ATII在分泌肺表面活性劑，維持肺張力及免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，還可以分化替換受損的ATI[10]。肺泡上皮細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞密切接觸，雖然前者的細(xì)胞層排列更為緊密[11]，但是毛細(xì)血管內(nèi)皮在肺氣血屏障中的作用無法替代。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可以介導(dǎo)分子從血管到肺間質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，由于其血管孔徑較小，能夠有效的限制流經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的液體和蛋白質(zhì)，避免血漿蛋白和血細(xì)胞泄漏到肺間質(zhì)，防止在正常血管壓力下發(fā)生肺水腫[12]，保證肺氣血屏障的正常水液運(yùn)輸與肺泡穩(wěn)態(tài)。中藥及其有效成分可通過抑制屏障細(xì)胞的損傷和凋亡維持細(xì)胞層完整性，降低屏障通透性。如葛根芩連湯[13]能夠逆轉(zhuǎn)能量代謝失衡并通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol- 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路抑制屏障細(xì)胞凋亡；絞股藍(lán)皂苷[14]可通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）途徑抑制屏障細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和凋亡，顯著降低ALI小鼠死亡率。

在肺氣血屏障調(diào)節(jié)肺泡水液運(yùn)輸過程中，水通道蛋白（aquaporin，AQP）發(fā)揮重要作用，是調(diào)節(jié)水跨膜運(yùn)輸?shù)闹饕?。其中，AQP1、3～5、8和9主要在肺部表達(dá)，介導(dǎo)水液在氣血屏障中運(yùn)輸[15]。此外，在肺泡上皮細(xì)胞中有多種離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道，包括上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）和基底膜側(cè)Na+, K+-ATP酶泵等，這些通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠維持正常的肺泡滲透壓，將多余的液體從肺泡腔中轉(zhuǎn)運(yùn)到肺間質(zhì)[16]，對于水腫的再吸收尤為重要。

中藥能通過調(diào)節(jié)AQPs，改善ENaC及Na+, K+-ATP酶進(jìn)而影響肺泡液的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，有效預(yù)防肺氣血屏障功能障礙導(dǎo)致的ALI。

維持細(xì)胞間的正常連接與黏附是調(diào)節(jié)肺氣血屏障穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵[17]，也是中藥防治ALI的有效途徑。肺泡上皮與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間主要通過緊密連接（tight junctions，TJs），黏附連接（adherens junctions，AJs）和間隙連接（gap juntions，GJs）形成連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)[18]，這些黏連蛋白通過相互作用將不同細(xì)胞連接起來，維持肺氣血屏障的緊密性。TJs相關(guān)跨膜蛋白（occludin、claudins、連接黏附分子等）建立的細(xì)胞間連接和外周膜蛋白（zonula occludens，ZO）大量關(guān)聯(lián)，構(gòu)成從間質(zhì)向肺泡腔的通道，保障緊密屏障結(jié)構(gòu)中水和溶質(zhì)的運(yùn)輸[1]。此外，AJs可以表現(xiàn)為黏附斑或圍繞細(xì)胞的黏附帶，通過跨膜鈣黏蛋白（如上皮細(xì)胞中E-cadherin和存在于血管內(nèi)皮上的VE-cadherin）黏附和錨定蛋白（如黏著斑蛋白、α-、β-和p120連環(huán)蛋白）連接，黏附細(xì)胞的肌動蛋白絲，從而將細(xì)胞黏附到基底膜上，介導(dǎo)細(xì)胞間牢固黏合，抵抗機(jī)械張力[19]。GJs（主要為隙縫連接蛋白）是組成間隙連接通道的基礎(chǔ)和形成細(xì)胞內(nèi)外相互交流的重要條件，保證細(xì)胞間離子和信號分子轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊[20]。此外，細(xì)胞骨架蛋白（如肌動蛋白、微管蛋白）在參與維持正常屏障穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮多種生理功能，與連接復(fù)合物相互作用，維持細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)[21]。中藥能夠調(diào)節(jié)這些黏連蛋白和骨架蛋白，保證細(xì)胞間的黏附與結(jié)構(gòu)，有效降低肺氣血屏障的高通透性。綜上，中藥通過影響肺氣血屏障的構(gòu)成，包括屏障細(xì)胞（本文所指肺泡上皮細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞）、細(xì)胞骨架蛋白與連接蛋白、離子通道蛋白等，維持氣血屏障的穩(wěn)定性與功能性，保證肺的正常運(yùn)行。具體機(jī)制見圖1。

圖1 肺氣血屏障結(jié)構(gòu)簡圖

2 中藥修復(fù)肺氣血屏障功能障礙可能的作用機(jī)制

氣血屏障功能障礙是ALI的主要病理特征，外界物質(zhì)侵染首先造成肺泡上皮細(xì)胞釋放可溶性因子，發(fā)生先天免疫反應(yīng)；長時間的刺激，使肺泡上皮細(xì)胞受損，促進(jìn)其向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial- mesenchymal transition，EMT），介導(dǎo)氣道重塑，持續(xù)的EMT進(jìn)一步加重肺氣血屏障的滲漏[22]。同時，上皮細(xì)胞損傷會釋放炎性因子加速毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與凋亡，增加蛋白水解酶、溶菌酶以及白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、TNF-α等大量炎性因子或趨化因子的釋放，促進(jìn)屏障細(xì)胞凋亡，造成肺泡壁結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞[23]。此外，由于炎性因子或其他介質(zhì)的分泌，細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）蛋白易受降解，引起細(xì)胞-基質(zhì)連接松動[24]，同時炎性介質(zhì)導(dǎo)致一系列的肌動蛋白調(diào)節(jié)因子磷酸化，增加肌動蛋白與肌球蛋白交聯(lián)，聚合肌動蛋白的微絲骨架，促進(jìn)細(xì)胞收縮[25]，使細(xì)胞骨架和連接蛋白的排列及表達(dá)發(fā)生改變，造成細(xì)胞骨架重排及細(xì)胞間黏附降低，ZO、claudins和cadherin等反映屏障完整性的連接蛋白的表達(dá)水平下降[26]，打破跨細(xì)胞和旁細(xì)胞離子的水液平衡，造成肺氣血屏障對蛋白質(zhì)和液體的高通透性，加重肺水腫[4]，減少肺容積，降低肺順應(yīng)性，導(dǎo)致氣血屏障功能障礙，從而引發(fā)ALI和呼吸衰竭。

中醫(yī)認(rèn)為，肺主氣而司呼吸，有通調(diào)水道之功，氣行則水行，肺氣宣暢則水道通暢。肺為嬌臟，易受邪侵，邪毒郁肺，郁而化熱，肺失宣降，致使痰熱瘀結(jié)，肺不主氣，失其治節(jié)。若正虛邪盛，全身氣機(jī)失常，臟腑功能紊亂，則會陰陽兩虛、內(nèi)閉外脫，甚則喘脫而亡。ALI多因外感邪氣，正氣受損，虛實(shí)夾雜，導(dǎo)致肺不主氣或腎不納氣，致使肺氣上逆或氣不歸元，影響水液的輸布和排泄，造成肺部液體內(nèi)停積聚，引起肺氣血屏障功能障礙[27]。該過程中，屏障細(xì)胞數(shù)量/活性降低、細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)變化及ECM降解，造成氣血屏障穩(wěn)定性破壞；細(xì)胞間連接蛋白及離子通道蛋白等功能蛋白受損，造成氣血屏障功能性破壞[28]。中藥可有效調(diào)控肺氣血屏障受損導(dǎo)致的ALI，主要通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、平衡氧化/抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞間連接蛋白及離子通道蛋白等多種途徑發(fā)揮作用，改善肺部損傷[7]。經(jīng)過大量文獻(xiàn)調(diào)研，筆者認(rèn)為中藥修復(fù)氣血屏障功能障礙主要從2個角度出發(fā)：（1）通過維持肺部細(xì)胞數(shù)量，減少屏障細(xì)胞損傷/死亡及細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)，降低ECM降解，以維持肺氣血屏障的穩(wěn)定性；（2）通過減少細(xì)胞間TJs、AJs蛋白的破壞，或減少離子通道蛋白的破壞，改善屏障水液運(yùn)輸，以維持肺氣血屏障的功能性，見圖2。

圖2 氣血屏障功能障礙示意圖

3 中藥防治氣血屏障功能障礙的科學(xué)內(nèi)涵

3.1 維持肺氣血屏障結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性

肺氣血屏障的穩(wěn)定性依賴于屏障相關(guān)細(xì)胞的數(shù)量/活性與結(jié)構(gòu)形態(tài)。生理?xiàng)l件下，屏障細(xì)胞相互作用，肺泡上皮細(xì)胞通過分泌前列腺素E2促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接的完整性[29]，而毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的可溶性因子也可維持肺泡上皮細(xì)胞間的連接穩(wěn)態(tài)[30]。由此表明，保證屏障細(xì)胞的數(shù)量/活性，穩(wěn)定細(xì)胞的結(jié)構(gòu)形態(tài)至關(guān)重要。

3.1.1 維持細(xì)胞數(shù)量/活性修復(fù)肺氣血屏障 肺氣血屏障功能障礙往往會引起屏障相關(guān)細(xì)胞的損傷與死亡[31]，因此，修復(fù)細(xì)胞損傷、抑制細(xì)胞死亡、促進(jìn)肺部細(xì)胞再生，是修復(fù)肺氣血屏障的一個重要方向。

肺部損傷過程會激活并釋放大量炎癥介質(zhì)（如IL-6、IL-1β和TNF-α等），這些炎性介質(zhì)一方面直接損傷屏障細(xì)胞，增加肺氣血屏障通透性，影響器官正常功能；另一方面作用于NF-κB等通路，促進(jìn)更多炎癥因子分泌，使炎癥進(jìn)一步加重[32]。中藥在抑制炎癥反應(yīng)、修復(fù)細(xì)胞損傷、提高細(xì)胞活性方面研究廣泛，如枇杷提取物可以通過激活PI3K/Akt信號通路，提高肺泡上皮細(xì)胞活力[33]；半夏生物堿可顯著降低肺部細(xì)胞趨化因子C-X-C基序配體8（C-X-C motif ligand 8，CXCL8）和黏附分子-1的表達(dá)，對細(xì)胞炎癥損傷具有保護(hù)作用[34]。這些修復(fù)細(xì)胞損傷的中藥主要是通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt、NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）等信號通路，降低炎癥因子水平，提高細(xì)胞活性。

ALI發(fā)生后，屏障細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷發(fā)生細(xì)胞死亡，肺泡上皮細(xì)胞的死亡受體Fas抗原（Fas antigen，F(xiàn)as）大量表達(dá)，激活Fas/Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）凋亡途徑，誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，通過阻斷Fas/ FasL途徑或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein- asparate protease，Caspase）活性抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡可有效減輕ALI[35]。如通腑清營湯可以降低大鼠肺組織中Fas蛋白水平，抑制TNF-α炎癥介質(zhì)水平，發(fā)揮抗凋亡的作用，減輕肺損傷[36]。除了這種外在死亡受體途徑，細(xì)胞內(nèi)部的線粒體損傷途徑也會導(dǎo)致屏障細(xì)胞凋亡。線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族是程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[37]，增加抗凋亡蛋白Bcl-2，降低Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）表達(dá)是中藥抑制屏障細(xì)胞凋亡的重要一環(huán)。黃芪注射液[38]和連花清瘟方[39]等都可以降低Bax/Bcl-2的值，抑制細(xì)胞凋亡的其他相關(guān)基因（，，細(xì)胞色素c和等），增強(qiáng)細(xì)胞活力，抑制肺部細(xì)胞凋亡和損傷。此外，甘草酸[40]、延胡索乙素[41]、梔子苷[42]均能通過PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、凋亡等影響細(xì)胞程序性死亡過程。中藥不僅限于調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡，還可從多方面發(fā)揮作用，如抑制DNA損傷、細(xì)胞周期停滯、氧化應(yīng)激等。中藥復(fù)方、單味藥材及中藥單體通過修復(fù)細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞死亡，保證細(xì)胞的數(shù)量/活性，達(dá)到維持肺氣血屏障穩(wěn)定性的作用機(jī)制見表1。

表1 中藥增加細(xì)胞數(shù)量/活性維持氣血屏障穩(wěn)定性的作用機(jī)制

續(xù)表1

“↓”-下降 “↑”-上升 “#”-抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用 “*”-抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮作用 “&”-促進(jìn)自噬 “##”-抑制線粒體損傷途徑減弱細(xì)胞凋亡 “**”-抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減弱細(xì)胞凋亡 “###”-抑制DNA損傷減弱細(xì)胞凋亡 AMPK-腺苷酸活化蛋白激酶 CD3/4/8-淋巴細(xì)胞表面抗原3/4/8 CD31-血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子 ERK1/2-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 FoxO1-叉頭框蛋白O1 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 HPA1-人血小板抗原1 HMGB1-高遷移率族蛋白 iNOS-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 JNK-c-Jun氨基末端激酶 LC3-II-微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II型 LDH-乳酸脫氫酶 MPO-髓過氧化物酶 MyD88-髓樣分化因子88 NLRP3-NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 NOS-一氧化氮合酶 Nrf2-核因子E2相關(guān)因子2 PD-1-程序性死亡受體-1 PPP1R15A-蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)因子亞基15A STAT-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 STING-干擾素基因刺激蛋白 SIRT1-沉默調(diào)節(jié)蛋白 SOD-超氧化物歧化酶 T-AOC-總抗氧化能力 TLR4-Toll-樣受體4

“↓”-means down “↑”-means up “#”-means inhibit inflammatory reaction “*”-means inhibit oxidative stress “&”-means promote autophagy “##”-means inhibit mitochondrial damage to weaken cell apoptosis “**”-means inhibit endoplasmic reticulum stress to weaken cell apoptosis “###”-means inhibit DNA damage to weaken cell apoptosis AMPK-amp-activated protein kinase CD3/4/8-lymphocyte surface antigen 3/4/8 CD31-platelet endothelial cell adhesion molecule ERK1/2-extracellular signal-related kinases 1 and 2 FoxO1-forkhead box transcription factor O1 GSH-Px-glutathione peroxidase HPA1-human platelet antigen-1 HMGB1-high mobility group protein 1 iNOS-inducible nitric oxide synthase JNK-c-Jun-terminal kinase LC3-II-Microtuble-associated protein light chain 3-II LDH-lactate dehydrogenase MPO-myeloperoxidase MyD88-myeloid differentiation primary response gene 88 NLRP3-NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3 NOS-nitric oxide synthases Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 PD-1-programmed cell death protein 1 PPP1R15A-protein phosphatase 1 regulatory subunit 15A STAT-signal transducer and activator of transcription STING-stimulator of interferon genes SIRT1-sirtuin 1 SOD-superoxide dismutase T-AOC-total antioxidant capacity TLR4-Toll-like receptors 4

3.1.2 維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)修復(fù)肺氣血屏障 維持肺氣血屏障穩(wěn)定性不僅依賴于屏障細(xì)胞的數(shù)量/活性，還與其結(jié)構(gòu)形態(tài)密不可分。已有大量文章報道中藥具有穩(wěn)固細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、維持ECM穩(wěn)態(tài)及保持細(xì)胞與基底膜的附著等作用。

細(xì)胞骨架作為細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu)，為細(xì)胞形態(tài)和運(yùn)動提供機(jī)械支持[86]。細(xì)胞骨架蛋白與磷酸化肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）結(jié)合可引起細(xì)胞骨架收縮和細(xì)胞間隙形成[87]。作為細(xì)胞骨架蛋白的重要組成部分，微管蛋白參與細(xì)胞內(nèi)外的信息傳遞，能夠抑制肌動蛋白的收縮動力[88]。因此，維持屏障細(xì)胞正常骨架蛋白水平能夠保障肺氣血屏障穩(wěn)定性。血必凈注射液[89]及其主要單體川芎嗪[90]可以保持毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白收縮和細(xì)胞間連接狀態(tài)；玉屏風(fēng)散[91]通過激活肺泡上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中七缺席同源物2-泛素-蛋白酶體途徑調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架；紫杉醇[92]和毛蕊異黃酮[93]分別從穩(wěn)定毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞微管蛋白結(jié)構(gòu)和抑制Rho/Rho蛋白激酶（Rho-associated kinase，ROCK）通路的角度，激活細(xì)胞骨架重構(gòu)。其中，Rho/ROCK通路能夠促進(jìn)肌球蛋白磷酸酶亞基及MLC磷酸化，影響細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接狀態(tài)[94]。五味子苷[95]、丹參酮IIA磺酸鈉[96]等均可通過Rho/ROCK通路保證細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)，維持氣血屏障穩(wěn)定性。

細(xì)胞通過跨膜蛋白附著于ECM上，保證組織穩(wěn)定性與彈性，維持正常細(xì)胞遷移、行為及穩(wěn)態(tài)[97]。ECM分為基底膜和間質(zhì)基質(zhì)2種結(jié)構(gòu)[98]，能夠被基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）降解。因此，抑制MMPs水平是保障ECM穩(wěn)態(tài)，維持肺氣血屏障穩(wěn)定性的重要環(huán)節(jié)。張智琳等[99]研究發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液可通過降低MMP-9表達(dá)而減輕ECM基底膜的降解和破壞，從而減輕肺水腫形成。此外，大黃素[100]、小檗堿[101]等均可通過降低MMPs水平改善緊密連接及肺通透性，維持氣血屏障穩(wěn)定，減輕肺組織損傷。

3.2 中藥恢復(fù)肺氣血屏障的功能性

在ALI期間，氣血屏障通透性增加，導(dǎo)致肺泡腔水液運(yùn)輸不暢，影響氣體交換?？梢詮囊韵?方面恢復(fù)肺氣血屏障的功能性。

3.2.1 鞏固氣血屏障緊密連接，降低屏障通透性 肺泡上皮與內(nèi)皮細(xì)胞呈連續(xù)性結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞間隙中的連接蛋白（包括ZO、cadherin、occludin、claudins等）負(fù)責(zé)緊密連接功能，限制水、蛋白質(zhì)和溶質(zhì)跨細(xì)胞屏障的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，決定肺氣血屏障的通透性[102]。因此保證連接蛋白正常表達(dá)可以防止蛋白質(zhì)與液體泄漏到肺泡空間，減少屏障損傷，維持肺氣血屏障功能。大多數(shù)治療ALI的中藥都有上調(diào)連接蛋白表達(dá)水平的作用，如小續(xù)命湯[103]能夠通過抑制肺泡上皮細(xì)胞炎癥因子，降低肺泡上皮細(xì)胞焦亡達(dá)到治療ALI的目的，同時回調(diào)肺組織中緊密連接蛋白o(hù)ccludin、ZO-1、claudins的表達(dá)。

3.2.2 增加離子通道蛋白，維持肺部水液平衡 離子通道蛋白對于保障肺氣血屏障的功能至關(guān)重要[104]。在調(diào)節(jié)肺泡腔水液平衡的過程中，ENaC通道和Na+, K+-ATP酶泵的主動鈉轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生跨上皮滲透梯度，能夠被動轉(zhuǎn)運(yùn)肺泡腔積聚的液體[15]，中藥單體柚皮素[105]可以恢復(fù)肺組織中α-ENaC、Na+, K+-ATPaseα1蛋白表達(dá)水平，加強(qiáng)滲透壓，驅(qū)動肺泡水液重吸收，恢復(fù)肺氣血屏障功能。此外，AQPs是存在于細(xì)胞膜上與水通透性相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與肺泡體液容量調(diào)節(jié)[15]。當(dāng)ALI發(fā)生時，肺氣血屏障受損，不能維持AQPs正常的空間構(gòu)象，使其合成障礙、表達(dá)下降，造成肺泡腔、肺間質(zhì)液體積聚[106]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥能夠通過提高AQPs水平維持肺組織正常的水液代謝功能，如大黃附子湯[107]能夠增加大鼠肺組織AQP1、AQP5降低血清中IL-6和TNF-α的含量，緩解肺水腫。在此過程中，大黃似乎發(fā)揮主要作用，巫莉萍等[108]發(fā)現(xiàn)大黃能夠提高肺泡II型細(xì)胞中mRNA表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體肺泡的水液清除，大黃中的大黃素可以修復(fù)大鼠盲腸結(jié)扎和穿刺引起的肺組織緊密連接蛋白ZO-1和claudin-3的破壞，恢復(fù)AQPs的表達(dá)水平，達(dá)到修復(fù)氣血屏障的效果[109]。有研究表示，中藥能夠通過炎癥因子調(diào)節(jié)AQPs，如抑制TNF-α可調(diào)節(jié)支氣管上皮細(xì)胞AQP1和AQP5的蛋白表達(dá)水平[110]；此外，TNF-α和IL-1β的下調(diào)直接影響肺泡上皮細(xì)胞中的ENaC水平和蛋白表達(dá)，促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)Na+的能力[111]。綜上，炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激等作用是導(dǎo)致屏障功能蛋白受損的主要原因，從而加重氣血屏障通透性，影響氣體交換。表2從增加連接蛋白及加強(qiáng)離子通道蛋白2方面總結(jié)能夠恢復(fù)肺氣血屏障功能性、通調(diào)肺泡水液運(yùn)輸?shù)闹兴帯?/p>

表2 中藥增加連接蛋白/離子通道蛋白恢復(fù)氣血屏障功能性

續(xù)表2

“↑”-表示上升 catenin-連環(huán)蛋白 Cx43-縫隙連接蛋白43 vinculin-紐帶蛋白

“↑”-means up catenin-catenin Cx43-connexin43 vinculin-vinculin

4 結(jié)語與展望

肺氣血屏障破壞是ALI發(fā)生發(fā)展過程中的重要原因，屏障相關(guān)細(xì)胞數(shù)量/活性降低及細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)變化打破氣血屏障穩(wěn)定性，細(xì)胞間連接蛋白及肺部離子通道蛋白破壞削弱氣血屏障功能性，肺氣血屏障穩(wěn)定性與功能性受損引起氣血屏障功能障礙。中醫(yī)理論認(rèn)為，氣血屏障功能障礙誘發(fā)的ALI的主要證型是痰熱壅肺、熱毒壅滯、腸熱腑實(shí)、血瘀證，病性關(guān)鍵在于“痰、熱、瘀、虛”，多以清熱化痰、解毒祛瘀、瀉肺通腑、益氣利水、補(bǔ)虛固脫的中藥加以治療，這些藥物主要以歸肺經(jīng)為主，而文中也涉及到主入肝經(jīng)的川芎嗪，歸脾胃大腸經(jīng)的大承氣湯等，并不局限于常見的歸肺經(jīng)的方藥，這與中醫(yī)整體觀密不可分。因此，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行相關(guān)臟腑歸經(jīng)藥物的研究，可以更好地用于氣血屏障受損引發(fā)的ALI的治療。

氣血屏障功能障礙不僅會導(dǎo)致ALI，還會引發(fā)包括急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化和肺癌等，是多種肺部疾病的核心病理環(huán)節(jié)。中藥在防治肺部疾病方面具有巨大潛力，可以通過不同的途徑干預(yù)疾病的相關(guān)信號通路與作用靶點(diǎn)。然而，由于中藥的多組分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，加之肺部不同疾病的發(fā)病過程較為復(fù)雜，目前研究主要集中于動物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，還未在臨床實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證。未來需要從更多方面認(rèn)識中藥改善肺部疾病的作用機(jī)制，深入實(shí)驗(yàn)研究，將實(shí)驗(yàn)結(jié)果以“多、快、好、準(zhǔn)”的標(biāo)準(zhǔn)推向臨床，為藥物轉(zhuǎn)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本文梳理歸納了近些年報道的能有效防治氣血屏障損傷的中藥應(yīng)用研究及可能作用機(jī)制，為以肺屏障為主體病理環(huán)節(jié)的ALI為代表的多種肺部疾病的科學(xué)用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine in prevention and treatment of alveolar-capillary barrier dysfunction

YANG Shuang1, 2, QIN Hong-lin1, 2, LI Yi-xuan1, 2, WANG Xi1, 2, ZHANG Rong-tao1, 2, YANG Jian1, 2, 3

1. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Institute of Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 3. Haihe Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

The pulmonary alveolar-capillary barrier composed of alveolar air space, capillary cavity and pulmonary interstitium, which ensures the effective diffusion of gas between alveoli and blood, prevents the excessive expansion or collapse of alveolar, and maintains the normal function of the lung. Alveolar-capillary barrier dysfunction is the main pathological feature of acute lung injury (ALI). Once the alveolar-capillary barrier is destroyed, which leads to the leakage of plasma protein into the alveolar space to induce pulmonary edema, resulting in the abnormal gas exchange, the hypoxia of target organs and even life threatening. Nowadays, the treatment of ALI with traditional Chinese medicine has been widely recognized and verified. This paper provides a review of traditional Chinese medicine prescriptions, herbs and monomers used to prevent and treat the damage to the alveolar-capillary barrier, providing a basis for the application research of traditional Chinese medicine in preventing and treating ALI and the possible mechanism of action in repairing dysfunction of the alveolar-capillary barrier.

alveolar-capillary barrier; traditional Chinese medicine; acute lung injury; alveolar epithelial cells; capillary endothelial cells; barrier stability; barrier functionality

R285

A

0253 - 2670(2023)15 - 5075 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.031

2023-01-15

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074032）；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（22ZXGBSY00020）；現(xiàn)代中藥海河實(shí)驗(yàn)室科技項(xiàng)目（22HHZYSS00011）

楊 爽（1997—），碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: yangs6666668@163.com

通信作者：楊 劍，博士生導(dǎo)師，副研究員，從事中藥藥理學(xué)研究。E-mail: wosyjianya@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]