朱業(yè),顧翔*,劉佳

(1揚州大學臨床醫(yī)學院內科學系,江蘇 揚州225001;2蘇北人民醫(yī)院心血管內科,江蘇 揚州 225001;3蘇北人民醫(yī)院藥學部,江蘇 揚州 225001)

1 臨床資料

患者,男性,67歲,既往有高血壓和腦梗死病史,因心悸1周來江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診。心電圖示心房撲動(圖1),天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)30U/L,丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)9U/L,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase , ALP) 69U/L。超聲心動圖顯示左心房、右心房偏大,左室射血分數51%,三尖瓣輕中度返流。肌酐(creatinine, Cr) 107.0μmol/L,尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)7.85mmol/L,CHA2DS2-VASc評分4分。2018年1月15日開始予以華法林1.25mg,每晚1片,抗凝治療。2018年2月14日起調整華法林劑量予以2.5mg,每晚1片,口服治療。2018年3月29日患者出現鼻出血,無其他臨床癥狀,否認有特殊藥物、化學原料及毒物接觸史。體格檢查及凝血功能未見明顯異常。國際標準化比值(international normalized ratio, INR)為1.21,凝血酶原時間(prothrombin time, PT)為15.3。血檢顯示肝功能: AST 332U/L,ALT 211U/L,ALP 66U/L。甲、乙、丙、戊型肝炎,人類皰疹病毒,巨細胞病毒及自身抗體,免疫球蛋白七項均陰性。腹部彩色多普勒超聲檢查示肝小囊腫,無脂肪變性及膽道梗阻征象(圖2)。因患者使用華法林抗凝,有出血風險,故未行肝活檢檢查。于2018年4月3日行房撲射頻消融術。術后復查AST 249U/L,ALT 199U/L,ALP 61U/L。起初我們觀察到肝酶水平隨著華法林劑量的降低而降低?；颊吆喜⒏哐獕翰?同期聯用纈沙坦膠囊每日80mg治療,纈沙坦膠囊無引起肝功能損傷的不良反應報道?；颊邿o肝臟基礎疾病,排除其他藥物影響后,懷疑為華法林所致的肝功能異常。2018年5月9日,我們停止華法林抗凝治療。停用華法林治療3個月后,患者ALT和AST水平降至正常。RUCAM評分為7分[華法林誘導藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的可能性大],R值為9.59,提示肝細胞損傷。肝酶譜的變化詳見圖3。

圖1 心電圖示心房撲動

圖2 腹部肝膽超聲檢查

圖3 患者服用華法林后肝酶含量隨時間的變化情況

1年后,患者的心房撲動復發(fā)?？紤]到新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants, NOACs)的肝臟損傷率低于華法林,于2019年11月12日改用利伐沙班每日10mg治療。治療28d后,血檢再次顯示肝損傷: AST 572U/L,ALT 244U/L,ALP 82U/L,總膽紅素(total bilirubin, TBIL) 37.8μmol/L,直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL) 17.2μmol/L。同時,患者出現明顯的鞏膜黃染,利伐沙班治療期間臨床癥狀較華法林治療時明顯。停止利伐沙班治療32d后,肝酶水平(ALT和AST)下降到正常水平?？紤]患者心源性腦梗死病史抗凝治療的必要性,再次嘗試服用利伐沙班3d,結果肝酶再次升高(AST 113U/L,AST 96U/L,ALP 79U/L),停藥1周后肝酶再次降至正常水平,高度懷疑利伐沙班引起的DILI。RUCAM評分為9分(高度可能是利伐沙班誘導的DILI),R值為7.44,提示肝細胞損傷。肝酶的變化,詳見圖4。

圖4 患者服用利伐沙班后肝酶含量隨時間的變化情況

隨訪1年后患者臨床癥狀穩(wěn)定,服用纈沙坦、倍他樂克緩釋片治療,復查肝功能指標維持正常。

2 討 論

本文報告了1例罕見的口服抗凝藥物治療房撲引起的肝功能損傷的病例。既往因口服抗凝藥物引起肝損傷的病例報道很少。一項回顧性隊列研究發(fā)現使用華法林的患者(n=9101)中未發(fā)現DILI患者[1]。但在一項隊列研究中,納入了13698例患者,其中141例(2.1%)NOACs使用者和232例(3.4%)華法林使用者發(fā)生了肝損傷[2]。雖然NOACs的肝損傷率低于華法林,但本例患者在服用利伐沙班后仍然存在肝損傷,且肝損傷發(fā)病時間較早,臨床癥狀較明顯。

DILI的發(fā)病機制復雜多樣,根據受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型(ALT≥3U且R≥5)、膽汁淤積型(ALP≥2U且R≤2)、混合型(ALT≥3U,ALP≥2U且2

Raschi等[9]計算了美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告的新型口服抗凝藥和華法林引起肝損傷的發(fā)生率,達比加群和利伐沙班的DILI分別約為3.7%和1.7%。達比加群在美國上市前后,華法林導致的DILI分別為2.5%和2.3%。年齡(>65歲)和性別(女性)被認為是口服抗凝劑發(fā)生肝損傷的主要危險因素[10,11]。本病例為老年患者,因抗凝及出血風險未行肝活檢,但結合肝損傷分型及RUCAM評分提示肝細胞損傷,可能為DILI。本病例提示,當患者口服一種抗凝藥物造成肝功能損傷時,改用其他口服抗凝藥物后仍可能出現肝功能異常。因此,對于這類患者,應謹慎使用其他口服抗凝藥物。

綜上,華法林與利伐沙班口服抗凝治療造成嚴重肝損傷的病例在臨床上并不多見。因此,本例報道的患者將有利于加強臨床醫(yī)師對DILI的認識,提高口服抗凝藥物治療的安全性。使用口服抗凝藥物可能引起DILI,在臨床應用時需加強患者的肝功能監(jiān)護。