張爽,田榮燊,丁佳豪,郝明霞,章夢琦,張冬森,苑杰

(華北理工大學(xué):1臨床醫(yī)學(xué)院,2心理與精神衛(wèi)生學(xué)院,3附屬唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,4精神衛(wèi)生研究所,河北 唐山 063000)

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是卒中后常見的神經(jīng)精神后遺癥[1],是卒中后預(yù)后不良的主要預(yù)測因子[2]。PSD尚無明確病因,但可以確定的是PSD的發(fā)生是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果,包括生物因素和心理社會因素[2]。發(fā)病的危險因素包括年齡、性別、腦卒中類型和嚴(yán)重程度、病變部位、神經(jīng)認(rèn)知功能缺損程度等[3]。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是指體內(nèi)的胰島素敏感組織和細(xì)胞對葡萄糖攝取和利用的效能降低[4]。近些年來,研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和其他嚴(yán)重的精神神經(jīng)疾病通常與疾病相關(guān)的代謝變化有關(guān),IR就是這些代謝變化的核心[5]。既往已有研究證實,脂質(zhì)代謝、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)等生化指標(biāo)會對PSD的發(fā)生產(chǎn)生影響[6]。還有研究證實IR是血管疾病代謝紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié),與心腦血管疾病發(fā)生相關(guān)[7],IR檢測的金標(biāo)準(zhǔn)高胰島素鉗夾法過于繁瑣,胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)是評估IR的可靠替代工具[8,9]。有研究表明IR與冠狀動脈疾病、心肌梗死、缺血性卒中和卒中小動脈閉塞亞型的風(fēng)險有因果關(guān)系[10]。非糖尿病老年人IR水平與缺血性卒中風(fēng)險相關(guān)[11],但IR與PSD發(fā)病之間研究較少,僅國外有相關(guān)研究[12]。因此,本研究旨在通過HOMA-IR分析IR水平對PSD發(fā)病的影響,為PSD的防治提供新的線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2021年10月至2022年9月華北理工大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的急性腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[13]診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)頭顱CT或MRI確診;(2)年齡≥18歲;(3)病程<1周。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有精神疾病病史;(2)入組前服用過心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥或任何抗抑郁藥物;(3)由冠心病、高血壓等其他血管危險因素所致的抑郁;(4)所有其他因素導(dǎo)致中途退出或不能完成調(diào)查者。最終納入242例患者,入院后第10～14天經(jīng)漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton depression scale-17,HAMD-17)測評,評分≥8分者為PSD組(69例),評分<8分者為卒中后非抑郁(non post-stroke depression,non-PSD)組(173例)。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)精神衛(wèi)生研究所倫理委員會批準(zhǔn)(NCSTJW-2021-01),所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

(1)一般資料收集。應(yīng)用自行設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)問卷,收集患者的基本信息如性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥)、個人史(吸煙、飲酒)。(2)量表測評。入院后1d內(nèi)完成美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NHISS)、Essen卒中風(fēng)險評分量表(Essen stroke risk score,ESRS)與日常能力評估量表(Barthel指數(shù)),評估患者神經(jīng)功能狀態(tài)、卒中風(fēng)險分層和日常生活活動功能。入院后10～14d完成HAMD-17量表,評估患者抑郁情況,PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5,DSM-5)。(3)實驗室檢查。入院后第2天采集清晨空腹靜脈血,通過酶法測定高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)水平;通過葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,Fins)水平;通過酶循環(huán)法測定Hcy;通過超敏膠乳增強免疫比濁法檢測hs-CRP水平。

1.3 定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)HOMA-IR:HOMA-IR=空腹FBG×空腹Fins/22.5,HOMA-IR的最佳分界點尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),大多建議使用P75進行分界[14],本研究以HOMA-IR值P75為分界值,將患者分為IR低水平組(≤3.50)與IR高水平組(>3.50)。(2)高血壓:收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),或既往診斷為高血壓,目前正在服用降壓藥物者[15]。(3)糖尿病:空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2h血糖≥11.1mmol/L,或既往診斷為糖尿病,目前應(yīng)用降糖藥物或胰島素者[16]。(4)冠心病:診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[17]。(5)高脂血癥:診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[18]。(6)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI):BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)[19]。(7)吸煙為≥1支/d,持續(xù)1年以上。(8)飲酒為平均每日飲酒(酒精含量50%以上)≥100ml,持續(xù)1年以上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PSD組與non-PSD組患者基線資料比較

242例患者中PSD組69例,non-PSD組173例,PSD的發(fā)病率為28.5%。2組患者比較,PSD組BMI和NHISS評分高于non-PSD組;Barthel指數(shù)低于non-PSD組;男性患者及有高血壓和高脂血癥病史者更易發(fā)生PSD,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者年齡、糖尿病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史及Essen評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05;表1)。

表1 PSD組與Non-PSD組患者基線資料比較

2.2 PSD組與non-PSD組實驗室指標(biāo)比較

與non-PSD組患者比較,PSD組患者TC、hs-CRP、Hcy、空腹Fins及HOMA-IR水平明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組患者TG、HDL-C、LDL-C及空腹FBG水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05;表2)。

表2 PSD組與Non-PSD組患者實驗室指標(biāo)比較

2.3 PSD發(fā)生的影響因素

以是否發(fā)生抑郁為因變量(賦值:non-PSD=0,PSD=1),通過單因素logistic回歸分析,得到性別、高血壓病史、高脂血癥病史、BMI、Barthel指數(shù)、NHISS評分、TC、hs-CRP、Hcy、空腹Fins及HOMA-IR水平均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?？刂品治鲞^程中的混雜因素,進行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示:高脂血癥病史(OR=3.52,95%CI1.44～8.62;P<0.05)、NHISS評分(OR=1.12,95%CI1.00～1.25;P<0.05)、hs-CRP(OR=1.11,95%CI1.04～1.19;P<0.05)、Hcy(OR=1.07,95%CI1.03～1.10;P<0.05)、HOMA-IR(OR=8.84,95%CI3.86～20.22;P<0.05)為PSD發(fā)生的危險因素。最終得到的多因素logistic模型具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。該模型能夠正確分類83.4%的研究對象。NHISS評分、hs-CRP、Hcy、HOMA-IR水平較高及存在高脂血癥病史的患者發(fā)生PSD的可能性更高(表3)。

表3 多因素logistic回歸分析PSD發(fā)生的影響因素

圖 1 HOMA-IR預(yù)測PSD的ROC曲線

2.4 ROC曲線分析IR對PSD的預(yù)測價值

僅用HOMA-IR預(yù)測PSD的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.71(95%CI0.65～0.77),將HOMA-IR引入到已建立的危險因素模型中,該風(fēng)險模型因素包括性別、高血壓病史、高脂血癥病史、BMI指數(shù)、Barthel指數(shù)、NHISS評分、TC、hs-CRP、Hcy,AUC從0.84(95%CI0.79～0.89)增加到0.88(95%CI0.84～0.92),引入前靈敏度為82.6%,特異度為76.2%;引入后靈敏度為81.2%,特異度為78.8%(P<0.001),且引入HOMA-IR后的風(fēng)險模型與引入前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04;圖1)。

3 討 論

本研究中,單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,男性、存在高血壓或高脂血癥合并癥患者發(fā)生PSD的風(fēng)險更高;BMI、NHISS評分、TC、hs-CRP、Hcy升高會增加PSD發(fā)生的風(fēng)險,與國外大部分研究結(jié)果相符[20,21]。本研究中,空腹Fins及HOMA-IR升高也會增加發(fā)生PSD的風(fēng)險。Barthel指數(shù)升高會降低發(fā)生PSD的風(fēng)險。

多因素logistic回歸分析結(jié)果提示,高NHISS評分、hs-CRP、Hcy、HOMA-IR及高脂血癥病史的患者發(fā)生PSD的可能性更高。IR不僅是糖尿病發(fā)病的基礎(chǔ),還會增加患者血管疾病及抑郁的發(fā)生風(fēng)險,其發(fā)揮作用機制的假說主要包括炎癥、高胰島素血癥、線粒體功能障礙等[22]。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)是作為調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)的重要激酶,活化的作用是促進分解代謝以減少合成代謝的過程,也就是減少三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)消耗,增加ATP合成的過程,維持體內(nèi)能量平衡。在IR條件下,AMPK活性隨著AMPK磷酸化狀態(tài)和AMPK蛋白的減少而降低,能量底物造成的線粒體超載導(dǎo)致線粒體功能障礙[22,23]。近年來,國內(nèi)外學(xué)者均提出了卒中后抑郁的線粒體功能障礙假說[24,25]。腦卒中患者由于腦組織血流減少致腦細(xì)胞缺血缺氧,此時更容易受缺血引起的有氧代謝障礙的影響,線粒體功能出現(xiàn)障礙,繼而供應(yīng)大腦能量來源的ATP急劇下降。在抑郁患者的海馬體等部分也發(fā)現(xiàn)了能量代謝的變化[26]。因此,IR增加PSD發(fā)生風(fēng)險的機制可能與線粒體功能障礙有關(guān)。

綜上,HOMA-IR是PSD發(fā)生的獨立危險因素,入院時HOMA-IR高水平與PSD的風(fēng)險增加相關(guān),且HOMA-IR對PSD的預(yù)測具有更準(zhǔn)確的價值。