賈紅丹,畢希樂,趙云鳳,宋婷婷,劉麗

(秦皇島市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 秦皇島 066000)

慢性心力衰竭(簡稱心衰)患者心臟泵功能衰竭導致腎臟低灌注、氧化應激、炎癥、纖維化等,腎功能不全的發(fā)生率高[1]。具有同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體作用的沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的鹽復合物晶體藥物,PARADIGM-HF慢性腎臟病亞組分析顯示[2],沙庫巴曲纈沙坦可降低估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),改善慢性腎臟病患者的心血管結局,但對射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)合并腎功能不全患者腎功能的影響,目前研究報道還很少。歐洲心臟病學會心力衰竭協(xié)會指出,與eGFR等腎功能評估指標相比,腎功能惡化(worsening renal function,WRF)是評估腎功能的動態(tài)指標,它受腎臟血流灌注、腎臟病變進展和藥物相關因素等多種因素影響,能夠更全面地反應疾病或藥物對腎功能的影響。本研究旨在評估沙庫巴曲纈沙坦對合并腎功能不全的心衰患者腎功能的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2020年12月至2022年3月于秦皇島市第一醫(yī)院就診的慢性心衰合并腎功能不全患者84例,其中男性63例,女性21例,年齡31～81(63.68±13.32)歲。其中擴張型心肌病45例(53.57%),缺血性心肌病36例(42.86%),其他類型心衰(心肌致密化不全、心動過速性心肌病)3例(3.57%)。納入標準:(1)年齡≥18歲,依據(jù)2021歐洲心臟病學會指南[3],存在心衰的癥狀和(或)體征以及心功能不全的客觀證據(jù),確診為慢性心衰≥3個月;(2)美國紐約心臟聯(lián)合會(New York Heart Association,NYHA)分級Ⅱ～Ⅲ級,左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%;(3)臨床情況相對穩(wěn)定的住院患者和門診患者均接受標準化的抗心衰治療;(4)合并腎功能不全,慢性腎功能不全診斷及分期依據(jù)改善全球腎臟病預后組織指南[eGFR<90ml/(min·1.73m2)][4]。排除標準:(1)當前患有急性失代償性心衰;(2)低血壓,收縮壓≤95mmHg(1mmHg=0.133kPa);(3)既往出現(xiàn)血管性水腫;(4)eGFR<15ml/(min·1.73m2);(5)血清鉀≥5.2mmol/L;(6)重度肝功能損害。本研究符合秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會制定的倫理標準,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 按照隨機數(shù)字表法隨機將84例入選患者分為2組。沙庫巴曲纈沙坦組患者48例,其中男性39例,女性9例,年齡31～80(61.44±14.77)歲;對照組患者36例,其中男性24例,女性12例,年齡46～81(66.67±10.58)歲。首次接診收集患者的一般資料及病史,完成NYHA分級,對患者血漿生化、血漿B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等進行檢測。由超聲科同一位醫(yī)師完成心臟超聲及心功能檢查,將首次接診時的一般情況和檢測指標作為基線指標。

1.2.2 干預方案 2組均給予β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯、呋塞米等標準化抗心衰治療(藥物禁忌證除外)。對照組患者給予纈沙坦,依據(jù)血壓將纈沙坦逐漸滴定至靶劑量(160mg、2次/d)或最大耐受劑量;沙庫巴曲纈沙坦組給予沙庫巴曲纈沙坦,25mg、2次/d為起始劑量,依據(jù)血壓逐漸滴定至靶劑量200mg、2次/d,或患者最大耐受劑量,使患者血壓不低于90/60mmHg。隨訪時間為服藥后6個月和12個月,采用門診隨訪形式。

1.2.3 腎功能評價指標 服藥至研究預定終點時,對2組患者進行如下檢測:晨時空腹8h以上肘靜脈血測定肌酐、尿素氮、尿酸,并根據(jù)患者的性別、年齡、體質量和肌酐,按照Cockcroft-Gault公式,計算出患者的內(nèi)生肌酐清除率代替eGFR。WRF[5]由肌酐的變化來評價,定義為肌酐升高>0.3mg/dl(26.52μmol/L)或兩個時間點間肌酐升高25%以上。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組患者臨床基線資料比較

2組患者的性別、年齡、病史、血壓、尿量、腎功能、心臟結構功能、呋塞米應用劑量、用藥情況等方面比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。其中肌酐>221μmol/L患者6例(7.14%;表1)。

表1 2組患者臨床基線資料比較

2.2 2組患者服藥后6個月及12個月臨床效果比較

2組患者服藥后6個月,對比基線水平,肌酐、eGFR的變化量無顯著性差異(P=0.254,0.061);尿素氮及尿酸的變化量,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000,0.000;表2)。與對照組相比,沙庫巴曲纈沙坦組患者的收縮壓及舒張壓均降低,但差異無統(tǒng)計學意義[(132±17)和(133±24)mmHg,(81±14)和(82±12)mmHg;均P>0.05];NYHA分級明顯改善(Z=-2.150,P=0.032)。

表2 2組患者服藥前后腎功能比較

2組患者服藥后12個月,對比基線水平,沙庫巴曲纈沙坦組eGFR下降幅度及肌酐升高幅度較對照組小(P<0.05);2組尿素氮及尿酸的變化量仍有顯著性差異(P<0.05;表2)。沙庫巴曲纈沙坦組收縮壓及舒張壓均低于對照組[(123±14)和(130±17)mmHg,(76±11)和(81±11)mmHg;均P<0.05],NYHA分級均顯著優(yōu)于對照組(Z=-2.200,P=0.028)。

2.3 2組患者服藥后6個月及12個月WRF的比較

隨訪6個月時,沙庫巴曲纈沙坦組和對照組WRF發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[3(6.25%)和7(19.44%),P=0.132];隨訪12個月時,沙庫巴曲纈沙坦組WRF發(fā)生率低于纈沙坦組,差異有統(tǒng)計學意義[4(8.33%)和9(25.00%),P=0.037]。

3 討 論

慢性心衰患者大多存在心腎共病現(xiàn)象,并交互影響[6]。COACH研究[7]納入了1023例心衰住院患者,隨訪入院、出院及出院后6個月和12個月的eGFR和WRF的發(fā)生率,結果顯示11%的患者住院期間發(fā)生WRF,而16%和9%的患者分別在出院后0～6個月和6～12個月發(fā)生了WRF,在心衰的治療過程中如何進一步兼顧腎功能,甚至延緩、控制腎功能的進行性惡化是臨床上亟待解決的問題。研究表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度活躍、血流動力學的紊亂、炎癥反應及氧化應激是心臟疾病發(fā)展加重的主要病理生理學基礎[1,8],RAAS抑制劑治療心衰通常伴有血清肌酐的升高[9],本研究旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦對合并腎功能不全的HFrEF患者腎功能進展變化的影響。

本研究對2組HFrEF合并腎功能不全患者分別給予纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦治療,結果顯示,雖然服藥后6個月和12個月的eGFR均有所下降,但服藥12個月時,沙庫巴曲纈沙坦組患者eGFR下降幅度較對照組較小,差異有統(tǒng)計學意義,說明沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦延緩腎功能進展的作用更強,將WRF出現(xiàn)的時間推遲,這與國外研究結果一致[7,10]。血尿酸水平的升高是腎功能下降的獨立危險因素,是不良預后的獨立預測因子[11],降低血尿酸水平可減少氧化應激及RAAS激活,從而對腎臟產(chǎn)生保護作用,甚至逆轉腎功能的下降[12]。本研究結果表明,沙庫巴曲纈沙坦組患者尿酸的下降情況在6個月及12個月時均優(yōu)于對照組,初期下降幅度較大,后期下降幅度減少,這與PARADIGM-HF尿酸亞組分析結果一致,提示沙庫巴曲纈沙坦可降低血尿酸濃度。沙庫巴曲纈沙坦對尿酸的作用機制目前尚不清楚,在一項小規(guī)模的人類志愿者研究中,腦啡肽酶抑制劑可以增加尿酸排泄,這與一種雙重作用的腦啡肽酶-血管緊張素轉換酶抑制劑的作用機制類似。血尿酸水平本身也能反應氧化應激,它可以增加細胞因子和趨化因子的表達,但沙庫巴曲纈沙坦對血尿酸的影響是否伴隨炎癥標志物的變化目前研究尚未評估。

本研究中,2組在治療后6個月及12個月均出現(xiàn)不同程度的WRF;對照組隨訪0～6個月和6～12個月分別有7例(19.44%)和2例(5.56%)的患者出現(xiàn)WRF(0～12個月共25.00%),這與COACH研究[7]一致;但服藥后12個月,沙庫巴曲纈沙坦組WRF發(fā)生率顯著低于對照組,考慮與沙庫巴曲纈沙坦在WRF的發(fā)生機制上起到遏制作用有關[13]。首先通過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑選擇性阻斷AT1型受體、抑制RAAS系統(tǒng)激活,其次抑制腦啡肽酶導致利鈉鈦、緩激肽和腎上腺髓質激素水平持續(xù)升高。利鈉鈦具有擴張入球小動脈和出球小動脈作用,使腎小球囊內(nèi)壓升高,進而使eGFR增加,此外利鈉鈦還可以松弛腎系膜細胞,增加濾過面積及eGFR,參與了腎小球血流動力學機制的調(diào)節(jié),同時利鈉肽可抑制腎素和血管緊張素Ⅱ激發(fā)的醛固酮釋放,上調(diào)緩激肽和腎上腺髓質激素水平,抑制腎臟炎癥、凋亡、纖維化、腎小球硬化和腎動脈硬化,保護腎功能[14]。研究表明與單獨使用RAAS抑制劑相比,沙庫巴曲纈沙坦延緩了WRF,其對腎功能的保護作用隨著用藥時間的延長,優(yōu)勢越明顯。

本研究還發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦組心功能改善先于腎臟保護出現(xiàn),血壓降低和腎臟保護同步。心臟疾病的患者大多存在心腎共病現(xiàn)象,心腎綜合征的概念越發(fā)受到重視,其機制包括了血流動力學機制及非血流動力學機制。慢性心腎綜合征是由各種病因所致慢性心力衰竭引起心排血量下降,導致腎臟慢性低灌注,加之常伴有亞臨床炎癥及內(nèi)皮細胞功能障礙,繼發(fā)不同程度的腎功能損害[15],可見改善腎功能的首要任務為改善心功能。本研究結果證實了心功能的改善先于腎臟保護出現(xiàn),符合Ⅱ型心腎綜合征的發(fā)病機制及臨床特征。沙庫巴曲纈沙坦的降壓機制包括增加eGFR及腎臟排鈉排尿的腎性機制,促進血管舒張、抵抗血管收縮的血管機制以及抑制腎素、醛固酮釋放及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的神經(jīng)內(nèi)分泌機制,可見在降壓的同時沙庫巴曲纈沙坦就發(fā)揮了腎臟保護作用,與本研究結果一致。

綜上,與單一纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦減慢了合并腎功能不全的HFrEF患者腎功能不全的進展速度,推遲了WRF的時間,尿素氮及尿酸在隨訪初期即出現(xiàn)較大幅度的下降,后期下降幅度逐漸減少,但均優(yōu)于單一纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦可以延緩、控制腎功能的進行性惡化,為心腎共病的治療提供新思路、新手段。

本研究存在一定的局限性,本研究僅評價了合并腎功能不全的HFrEF患者服藥后6個月和12個月的腎功能變化情況,而其長期的影響尚不清楚。另外,本研究除外了eGFR<15ml/(min·1.73m2)及接受腎臟透析的患者,對于這部分患者是否可以接受沙庫巴曲纈沙坦治療及其對腎功能的影響尚待進一步探討。