彭麗燕，何愛國(guó)，杜代麗，文小蘭，龍 燕，譚瑞峰

（自貢市中醫(yī)醫(yī)院匯東分院內(nèi)科，四川 自貢 643000）

化療引起的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)是臨床上常見的不良反應(yīng)，臨床上主要表現(xiàn)為麻木、疼痛、無力等感覺及肢體和運(yùn)動(dòng)功能障礙[1]。其發(fā)生率較高，可出現(xiàn)在化療期間的各個(gè)階段，與化療藥物的種類、藥物的累積劑量相關(guān)?？梢鹜庵苌窠?jīng)毒性反應(yīng)的常用化療藥物有紫杉醇類、鉑類、長(zhǎng)春堿類、硼替佐米等等。發(fā)生嚴(yán)重外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者需要減少化療藥物的使用劑量，嚴(yán)重者甚至需要停藥。對(duì)于化療所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的治療，臨床用藥方案較多，包括使用Ca/Mg 合劑、谷氨酰胺、氨磷汀、甲鈷胺等。其中甲鈷胺又稱甲基維生素B12，為維生素B12在人體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，可刺激軸突再生及增加乙酰膽堿代謝活性，在臨床中應(yīng)用較多。隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥在化療所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的治療中也得到了廣泛應(yīng)用。自貢市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科采用經(jīng)驗(yàn)方肢麻洗液治療化療藥物致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)診斷、組織病理學(xué)診斷符合惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）化療所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《神經(jīng)病學(xué)·神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[2]擬定其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：化療后患者出現(xiàn)感覺減退、感覺異常、四肢末端麻木、疼痛、肌無力、肌痙攣、癱瘓等癥狀，并排除其他原因所致的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）收集病例診斷為惡性腫瘤；（2）接受奧沙利鉑、紫杉醇類、長(zhǎng)春堿類藥物化療后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ級(jí)外周神經(jīng)毒性反應(yīng)者；（3）預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月，卡氏評(píng)分≥60 分；（4）年齡18 ～75 歲；（5）無智力及精神障礙，能夠?qū)ψ陨砬闆r作出正確的判斷和描述；（6）依從性好，有隨訪可能；（7）愿意加入研究，且已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）存在因顱腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移等其他腫瘤繼發(fā)引起的神經(jīng)壓迫癥狀，或電解質(zhì)紊亂和其他繼發(fā)疾病引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變（如嚴(yán)重糖尿?。┱撸唬?）有精神病史及嚴(yán)重的心理障礙者；（4）存在中毒、感染、放療等引起的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)或正在接受可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的其他藥物的治療；（5）合并有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎功能不全或有嚴(yán)重并發(fā)癥者；（6）手足皮膚局部有感染、潰瘍、疤痕者；（7）屬于過敏體質(zhì)及有中草藥過敏史的患者；（8）孕婦及哺乳期女性。

1.2 一般資料

選取2020 年6 月—2022 年6 月在自貢市中醫(yī)醫(yī)院住院的伴有化療藥物致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)（包括Ⅰ～Ⅲ期化療藥物致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)）的惡性腫瘤患者100 例作為研究對(duì)象。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各50 例。因未能按規(guī)定用藥、未定期隨訪及失去聯(lián)系等原因共剔除、脫落3 例。最終納入例數(shù)為治療組48 例，對(duì)照組49 例。兩組的性別、年齡、使用化療藥物種類、治療前外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)、KPS評(píng)分等一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

對(duì)照組的治療方法是：口服甲鈷胺片，每次0.5 mg，每日3 次，連續(xù)服藥2 周。治療組的治療方法是：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行肢麻洗液泡洗。肢麻外洗方組成：生黃芪30 g、姜黃10 g、川芎15 g、川牛膝15 g、威靈仙15 g、雞血藤10 g、桂枝15 g、老鸛草15 g、青風(fēng)藤10 g、徐長(zhǎng)卿10 g、酒續(xù)斷10 g、紅花10 g、木瓜15 g、生甘草10 g。使用方法：上方加水煎煮2 次，濃縮成500 mL/ 瓶。用時(shí)取藥液250 mL，加水1500 ～2000 mL，放入腿浴治療器，控制溫度為38 ～43 ℃（以患者能夠耐受為宜）。讓患者浸泡四肢，泡洗病變手或（和）足，水位至腕或（和）踝關(guān)節(jié)，早晚各泡洗一次，每次治療30 min。7 日為一個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)、神經(jīng)毒性反應(yīng)療效、治療起效時(shí)間、生活質(zhì)量及用藥安全性。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）神經(jīng)毒性反應(yīng)的分級(jí)依據(jù)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE 4.0[3]進(jìn)行神經(jīng)毒性反應(yīng)的分級(jí)。（2）采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）成員Karnofsky 提出的卡氏評(píng)分（KPS）對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)。分類資料比較用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)的比較

治療后，治療組的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)的比較[例(%)]

2.2 神經(jīng)毒性反應(yīng)療效評(píng)價(jià)

治療后，治療組的神經(jīng)毒性反應(yīng)療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后神經(jīng)毒性反應(yīng)療效的評(píng)價(jià)[例(%)]

2.3 治療起效時(shí)間

治療組的治療起效時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組的治療起效時(shí)間

2.4 生活質(zhì)量變化

治療后，治療組改善生活質(zhì)量的療效更顯著（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后生活質(zhì)量變化的比較[例(%)]

2.5 用藥安全性評(píng)價(jià)

97 例患者在治療過程中均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)（皮膚瘙癢、皮疹等）、癥狀加重等不良反應(yīng)。

3 討論

古代中醫(yī)對(duì)外周神經(jīng)毒性反應(yīng)疾病的名稱沒有記載。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“痹癥”“血痹”“歷節(jié)病”范疇[5]。痹癥的發(fā)生是其內(nèi)在基礎(chǔ)，感受外邪是其外在條件。外邪由虛入人體，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)絡(luò)不通，出現(xiàn)麻木、疼痛等癥狀。譚瑞峰副主任醫(yī)師認(rèn)為其病機(jī)以氣虛為本，寒凝經(jīng)脈、瘀滯不通為標(biāo)。化療患者氣虛，氣虛無法促進(jìn)血液運(yùn)行。導(dǎo)致身體的肌肉不能得到榮養(yǎng)，不榮而痛?；熕幬锒鄬俸疀鲋?，寒凝會(huì)進(jìn)一步加重氣血虧虛，氣血不足以達(dá)四肢末節(jié)，所以表現(xiàn)為四肢末節(jié)功能異?；驕p退。譚瑞峰根據(jù)自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，自創(chuàng)肢麻洗液，意在益氣活血、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛。中藥泡洗具有調(diào)腠理、活血化瘀、疏通脈絡(luò)的作用，從而可防病治病。在化療藥物致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的治療中，中藥泡洗直接作用于四肢末端，可滋養(yǎng)四肢經(jīng)絡(luò)，改善末端血液運(yùn)行，修復(fù)外周神經(jīng)損傷[6]。

肢麻洗液根據(jù)黃芪桂枝五物湯化裁而來。黃芪桂枝五物湯最早見于《金匱要略》，是治療血痹的重要方劑[7]。肢麻洗液中，黃芪、姜黃為君藥。黃芪味甘，性溫，能益氣升陽(yáng)，行血通痹；姜黃辛苦溫，通絡(luò)止痛、祛風(fēng)除痹[8]。二者一起使用，可以起到益氣通陽(yáng)除痹的作用。臣以川芎、川牛膝、雞血藤、威靈仙，其中川芎為血中之氣藥，走而不守，旁達(dá)四肢，活血行氣止痛；川牛膝、雞血藤舒筋活絡(luò)；威靈仙辛咸溫，通經(jīng)止痛，助君藥活血通痹之功。佐以桂枝、老鸛草、木瓜、紅花、青風(fēng)藤、徐長(zhǎng)卿、酒續(xù)斷，其中桂枝溫通經(jīng)脈，散寒除痹；老鸛草活血通絡(luò)、祛風(fēng)除濕，為治療筋骨疼痛、肢體麻木之要藥；木瓜功在祛濕痹、舒筋活絡(luò)；紅花通利血脈；青風(fēng)藤、徐長(zhǎng)卿祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛。酒續(xù)斷通利關(guān)節(jié)、續(xù)筋接骨，可治療關(guān)節(jié)不利[9]。以上八藥共具舒筋活絡(luò)止痛的功效。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏益氣活血、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛之功。使氣血得充，經(jīng)絡(luò)溫通，瘀血得化，不仁、疼痛消失，氣虛血瘀諸癥亦除[10]。

本試驗(yàn)意在觀察肢麻洗液治療化療藥物致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的療效，試驗(yàn)結(jié)果表明，治療后治療組化療致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的分級(jí)得到顯著降低，其總有效率為79.17%，明顯高于對(duì)照組的59.18%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后，治療組治療Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（4.41±0.51）d，治療Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（6.85±1.06）d，治療Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（10.75±0.96）d；對(duì)照組治療Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（5.65±0.49）d，治療Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（7.71±0.75）d，治療Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性反應(yīng)的起效時(shí)間為（12.0±1.23）d。在起效時(shí)間上，治療組比對(duì)照組更短。隨著神經(jīng)毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度的增加，起效時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，表明分級(jí)較輕者的癥狀更容易改善。在生活質(zhì)量變化方面，治療組48 例患者治療后KPS評(píng)分提高12 例，穩(wěn)定26 例，總有效率79.17% ；對(duì)照組49 例患者治療后KPS 評(píng)分提高5 例，穩(wěn)定20 例，總有效率51.02% ；經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示P值＜0.01，說明與對(duì)照組相比，治療組改善生活質(zhì)量的療效更顯著。在用藥安全性方面，97 例患者在治療過程中均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)（皮膚瘙癢、皮疹等）、癥狀加重等不良反應(yīng)，提示本研究中治療方案的安全性良好。研究表明，肢麻洗液在治療外周神經(jīng)毒性反應(yīng)方面具有較好的臨床療效。甲鈷胺在緩解化療藥物所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)中雖可起到一定療效，但由于患者的臨床癥狀具有異質(zhì)性，而中醫(yī)藥以辨證治療為原則，通過經(jīng)方藥物君藥與臣藥相輔相成的作用，可更為全面地緩解患者的臨床癥狀。綜上，肢麻洗液能有效地減輕外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，降低外周神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)，縮短治療時(shí)間，防止疾病進(jìn)展，并能改善患者的體力狀況，在治療化療藥物所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)方面確有成效，且無明顯不良反應(yīng)，能有效提高患者的生存質(zhì)量。

本臨床觀察存在以下不足：（1）病例的來源僅限于一家醫(yī)院，且樣本量較小。（2）觀察時(shí)間和隨訪時(shí)間相對(duì)較短，肢麻外洗方的長(zhǎng)期作用未能全面體現(xiàn)?？紤]到本項(xiàng)研究中的上述缺陷，我們希望未來的研究能擴(kuò)大樣本量，開展多中心試驗(yàn)，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并增加隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步深入觀察肢麻外洗方的療效，提高研究結(jié)果的可信度，為相關(guān)臨床治療提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。