周思棟

（麻城市人民醫(yī)院，湖北 黃岡 488300）

慢性乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）是全球常見的疾病，也是危害人類健康的重要疾病之一。本病若得不到有效控制，可導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，影響患者的肝功能[1]。在慢性乙型肝炎患者中，有30% ～40% 患者的乙型肝炎E 抗原（HBeAg）呈陰性，即E 抗原陰性慢性乙型肝炎[2]。E 抗原陰性慢性乙型肝炎患者病毒的復(fù)制率通常較低，但病情卻在持續(xù)進(jìn)展，對身體的損害并沒有消除[3]。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，E 抗原陰性慢性乙型肝炎患者的預(yù)后比E 抗原陽性患者要差[4]。目前，臨床開展抗病毒治療通?？梢杂行笻BV-DNA 轉(zhuǎn)陰，但停藥后患者易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的情況[5]。核苷類似物是臨床上治療慢性乙型肝炎的重要藥物種類，常用的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等，其中恩替卡韋單獨(dú)長時間使用不容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[6]。本研究旨在分析恩替卡韋治療E 抗原陰性慢性乙型肝炎對停藥后復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2020 年1 月開始，從我院收治的E 抗原陰性慢性乙型肝炎患者中選取研究對象，截至2021 年5月，共選取研究對象114 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室檢查顯示HBeAg 呈陰性；（2）慢性乙型肝炎得到確診；（3）臨床資料齊全；（4）完成治療和隨訪；（5）知曉研究內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝硬化；（2）合并肝腫瘤；（3）患有其他類型的病毒性肝炎；（4）患有其他導(dǎo)致肝功能損害的疾??；（5）使用其他抗病毒藥物治療。隨機(jī)將患者分為對照組和觀察組，各57 例。對照組中男29 例，組內(nèi)占比50.88% ；女28 例，組內(nèi)占比49.12% ；年齡最大的56 歲、最小的28 歲，平均（40.01±5.62）歲；基線乙型肝炎病毒（HBV）-DNA 載量＜2×105copies/mL 的患者28 例，組內(nèi)占比49.12% ；基線HBV-DNA 載量2×105～2×107copies/mL 的患者14 例，組內(nèi)占比24.56% ；基線HBV-DNA 載量＞2×107copies/mL 的患者15 例，組內(nèi)占比26.32%。觀察組中男30 例，組內(nèi)占比52.63% ；女27 例，組內(nèi)占比47.37% ；年齡最大的59 歲、最小的27 歲，平均（39.92±5.93）歲；基 線HBV-DNA 載 量＜2×105copies/mL 的 患者28 例，組內(nèi)占比49.12% ；基線HBV-DNA 載量2×105～2×107copies/mL 的患者14 例，組內(nèi)占比24.56% ；基線HBV-DNA 載量＞2×107copies/mL 的患者15 例，組內(nèi)占比26.32%。兩組以上資料對比，P＞0.05。

1.2 方法

對照組以拉米夫定治療：口服拉米夫定片，每天1 次，每次100 mg。觀察組以恩替卡韋治療：口服恩替卡韋分散片，每天1 次，每次0.5 mg。兩組均每3個月進(jìn)行一次HBV-DNA 檢測，連續(xù)3 次檢查結(jié)果為陰性則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

每3 個月進(jìn)行一次HBV-DNA 定量檢測，觀察兩組的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況，測試方法為熒光定量檢測法，檢測下限為5×102copies/mL。分別于治療前和停藥時對兩組的肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測和對比，肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）。ALT、TBil 使用分光光度法檢測，Alb 使用比色法檢測。所有患者在停藥后均進(jìn)行為期2 年的隨訪，分別在停藥后6 個月、12 個月觀察兩組中不同基線HBV-DNA 載量患者的病情復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以±s表示、行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示、行χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同治療時間HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況的對比

兩組治療3 個月后、治療6 個月后及治療24個月后的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率相比，P＞0.05。觀察組治療12 個月后的HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組不同治療時間HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況的對比[例（%）]

2.2 兩組治療前及停藥時肝功能指標(biāo)的對比

兩組治療前的ALT、TBil、Alb 相比，P＞0.05。兩組停藥時的ALT、TBil、Alb 均低于治療前，P＜0.05。觀察組停藥時的ALT、TBil、Alb 均低于對照組，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前及停藥時肝功能指標(biāo)的對比（± s）

表2 兩組治療前及停藥時肝功能指標(biāo)的對比（± s）

組別 ALT（U/L）t 值 P 值 TBil（μmol/L）t 值 P 值治療前 停藥時 治療前 停藥時對照組（n=57）143.34±42.78 51.62±21.29 14.491 ＜0.001 20.53±12.12 15.64±5.28 2.793 0.006觀察組（n=57）144.62±45.15 32.17±20.20 17.164 ＜0.001 20.79±11.81 12.27±4.31 5.117 ＜0.001 t 值 0.155 5.004 0.116 3.733 P 值 0.877 ＜0.001 0.908 ＜0.001

續(xù)表

表2 兩組治療前及停藥時肝功能指標(biāo)的對比（± s）

組別 Alb（g/L）t 值 P 值治療前 停藥時對照組（n=57）46.75±5.87 40.46±4.01 6.680 ＜0.001觀察組（n=57）46.28±5.56 36.78±3.25 11.137 ＜0.001 t 值 0.439 5.383 P 值 0.662 ＜0.001

2.3 兩組中不同基線HBV-DNA 載量患者停藥后6 個月及12 個月病情復(fù)發(fā)率的對比

兩組中停藥后6個月基線HBV-DNA載量＜2×105copies/mL、2×105～2×107copies/mL、＞2×107copies/mL 患 者 的病情復(fù)發(fā)率相比，P＞0.05。觀察組停藥后6 個月的病情總復(fù)發(fā)率低于對照組，P＜0.05。兩組中停藥后12 個 月 基 線HBV-DNA 載 量＜2×105copies/mL、2×105～2×107copies/mL 患者的病情復(fù)發(fā)率相比，P＞0.05。觀察組中停藥后12 個月基線HBV-DNA載量＞2×107copies/mL 患者的病情復(fù)發(fā)率及病情總復(fù)發(fā)率均低于對照組，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組中不同基線HBV-DNA 載量患者停藥后6 個月及12 個月病情復(fù)發(fā)率的對比[例（%）]

3 討論

乙型肝炎是因?yàn)楦腥玖薍BV 所導(dǎo)致的肝臟炎癥損害及纖維化，臨床可分為急性和慢性兩種，其中慢性較為常見[7]。慢性乙型肝炎是一種世界性流行性傳染病，這一疾病所導(dǎo)致的肝硬化和肝細(xì)胞癌具有較高的致死率[8]。慢性乙型肝炎可通過母嬰、血液、破損黏膜、性接觸方式傳播?；颊咴诎l(fā)病的早期可出現(xiàn)乏力、頭暈、食欲減退等癥狀，后期隨著肝功能的降低可出現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大等表現(xiàn)[9]。隨著衛(wèi)生條件的提高、疫苗的普及、獻(xiàn)血篩查的嚴(yán)謹(jǐn)，慢性乙型肝炎的發(fā)病率在近些年明顯降低，但我國慢性乙型肝炎患者的數(shù)量依然較為龐大[10]。一般來說，HBeAg陰性表示慢性乙型肝炎的癥狀有所減輕，但部分患者的病毒活動仍然存在，還有一部分患者在發(fā)病初期HBeAg 即為陰性，以上兩種情況被稱為E 抗原陰性慢性乙型肝炎。此類患者的預(yù)后較差，停藥后病情容易復(fù)發(fā)。部分研究認(rèn)為，HBeAg 陽性患者雖然HBVDNA 載量較高，但HBeAg 也會起到免疫調(diào)節(jié)因子的作用，使人體對病毒的耐受性有所提升，進(jìn)而對肝細(xì)胞損傷起到一定的抑制作用[11]。而E 抗原陰性慢性乙型肝炎患者在HBeAg 缺失或較少的情況下，反而失去了這種調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致ALT 水平不穩(wěn)定，臨床治療效果不佳。

病毒的復(fù)制是導(dǎo)致慢性乙型肝炎進(jìn)展的關(guān)鍵，臨床也將抑制病毒復(fù)制作為本病治療的關(guān)鍵。核苷類似物在慢性乙型肝炎的治療中具有較高的有效性和安全性，且使用較為方便，是臨床推薦用藥。核苷類抗病毒藥物可有效抑制HBV 的復(fù)制，減輕病毒對肝細(xì)胞的損傷[12]。常見的核苷類抗病毒藥物拉米夫定具有良好的短期治療效果，但長期使用可導(dǎo)致耐藥變異病毒的出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果不佳。據(jù)統(tǒng)計(jì)，單獨(dú)使用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎患者在治療第一年的耐藥率即可達(dá)到14.0%[13]。恩替卡韋是抗HBV 單獨(dú)用藥的臨床推薦藥品。據(jù)統(tǒng)計(jì)，單獨(dú)使用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者治療3 年的累積耐藥率僅為1.7% ～3.3%[14]。恩替卡韋可對HBV 的復(fù)制進(jìn)行選擇性抑制，吸收速度快，有效成分利用率高，藥效持久，且具有提高人體免疫力的作用[15]。此外，恩替卡韋的價格也較低，適合臨床長期使用，而不會為患者造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在停藥后病情的復(fù)發(fā)率方面，本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組停藥后6個月的病情總復(fù)發(fā)率對比，觀察組更低，P＜0.05 ；觀察組與對照組停藥后12 個月基線HBV-DNA 載量＞2×107copies/mL 患者的病情復(fù)發(fā)率及病情總復(fù)發(fā)率對比，觀察組均更低，P＜0.05。說明恩替卡韋治療E 抗原陰性慢性乙型肝炎在降低患者病情復(fù)發(fā)率方面具有一定的效果，其具體原因需要通過繼續(xù)研究予以考證。而通過對本研究中不同基線HBV-DNA載量患者的病情復(fù)發(fā)情況進(jìn)行初步觀察發(fā)現(xiàn)，基線HBV-DNA 載量可能與患者的病情復(fù)發(fā)率有著一定的關(guān)系，但這也需要后續(xù)研究予以證實(shí)。

綜上所述，恩替卡韋治療E 抗原陰性慢性乙型肝炎有利于患者的HBV-DNA 快速轉(zhuǎn)陰，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，并減少停藥后病情的復(fù)發(fā)。