周 霞，張作清

（首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院，北京市石景山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100043）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指深靜脈血栓和肺血栓栓塞癥（肺栓塞）。一項(xiàng)研究顯示，初發(fā)肺栓塞的年發(fā)病率為1.43/1000[1]。急性肺栓塞是VTE 最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)形式，盡管其發(fā)病可能是致命的并且可能導(dǎo)致慢性血栓以及殘疾，但該病患者的不良預(yù)后多數(shù)是可以預(yù)防的[2-4]。肺栓塞的流行病學(xué)是很難確定的，因?yàn)樗赡苁且恍┘膊〉陌Y狀，或是偶然被發(fā)現(xiàn)的。在某些情況下，肺栓塞的首次表現(xiàn)可能是患者突然死亡?？傮w而言，肺栓塞是歐洲人死亡、發(fā)病和住院的主要原因。調(diào)查顯示，歐洲6 個(gè)國(guó)家（總?cè)丝跒?.544 億）有超過(guò)31.7 萬(wàn)人的死亡與VTE 相關(guān)。在這些病例中，34% 的患者出現(xiàn)突然致命的肺栓塞，59%的患者死于生前未確診的肺栓塞；早期死亡患者中，只有7% 的人在死亡前能夠被正確診斷。與年輕人相比，40 歲以上的人群肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，大約為每十年翻一番，在將來(lái)會(huì)有更多的人被診斷為肺栓塞[4]。此病的致死率差異很大，從在許多非大面積肺栓塞患者中的不到2% 到發(fā)生心肺驟?；颊咧械?5% 以上。盡管都是肺栓塞，但患者卻表現(xiàn)出很大的差異。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者可能需要盡快接受溶栓治療，而血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者中，有的患者不存在心肌損傷、心臟功能改變，且病情發(fā)生進(jìn)一步惡化的可能性極低；部分患者雖然血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但有可能發(fā)展為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危肺栓塞；有些盡管沒(méi)有惡化，但發(fā)生進(jìn)一步心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)存在，故不同風(fēng)險(xiǎn)分層的患者會(huì)有不同的治療決策。此外，早期診斷并評(píng)估預(yù)后及其影響因素對(duì)于肺栓塞患者來(lái)說(shuō)極為重要。肺栓塞一般通過(guò)CT 肺血管造影（CTPA）診斷，一般住院治療是為了評(píng)估病情并選擇治療方案。一個(gè)準(zhǔn)確、客觀、簡(jiǎn)單的臨床預(yù)測(cè)規(guī)則可能有助于指導(dǎo)醫(yī)療決策，例如，估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可以出院，在疾病的早期或整個(gè)治療過(guò)程中完全讓患者使用低分子肝素，而被估計(jì)為高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能受益于重癥監(jiān)護(hù)病房更密切的監(jiān)測(cè)及護(hù)理。以往肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層模型是有限的，目前國(guó)內(nèi)外已出現(xiàn)多種風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估方式，包括Geneva 評(píng)分、肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（PESI）評(píng)分、簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（sPESI）評(píng)分等[5]。這些評(píng)分及風(fēng)險(xiǎn)分層工具極大地幫助了醫(yī)療工作者更好、更規(guī)范地評(píng)估肺栓塞患者的病情并合理選擇治療方式。

肺栓塞給醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了一定的管理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，肺栓塞患者初發(fā)治療的年治療費(fèi)用及復(fù)發(fā)事件的年治療費(fèi)用均較高[6]。門(mén)診治療后病情穩(wěn)定的低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞患者可以縮短住院時(shí)間，由此可以減少患者的住院費(fèi)用以及緩解國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療資源不足的問(wèn)題，提高患者的滿意度，也能在一定程度上降低住院存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如醫(yī)院獲得性感染和住院后活動(dòng)減少、活動(dòng)能力降低相關(guān)的并發(fā)癥（如褥瘡、墜積性肺炎）。門(mén)診治療的流程與住院低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞患者一樣，也是應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合華法林或口服新型抗凝藥物。而住院治療可能導(dǎo)致患者增加等待的時(shí)間，目前有越來(lái)越多的人支持門(mén)診病人的管理，并認(rèn)為可以安全有效地提供低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞患者的治療?；趪?guó)內(nèi)醫(yī)患關(guān)系緊張的情況，任何死亡及其他風(fēng)險(xiǎn)都可能破壞臨床醫(yī)生和病人對(duì)門(mén)診治療途徑的信心，因此通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分層選擇合適的患者群體是非常必要的。目前上述多種評(píng)分工具都可以識(shí)別低危肺栓塞患者，而此類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，故近年來(lái)不斷有學(xué)者提出低危肺栓塞患者可考慮院外治療，以緩解醫(yī)院床位緊張的問(wèn)題，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及其他負(fù)擔(dān)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）主張對(duì)肺栓塞患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層并支持建議低危患者進(jìn)行門(mén)診治療[7-8]。盡管國(guó)外已有很多低危肺栓塞患者院外治療的經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)肺栓塞患者評(píng)估后為低危的病人仍然很少，可能一方面由于在很多醫(yī)院尤其是地方醫(yī)院肺栓塞本身并不是常見(jiàn)病，診治并不成熟，另一方面可能由于肺栓塞并不被廣大患者所熟知，患者自己選擇院外治療的可能性小。本研究的目的是在已評(píng)估為低危肺栓塞的患者中進(jìn)行隨訪，分析低危肺栓塞患者不良預(yù)后的相關(guān)影響因素，以為臨床醫(yī)生篩選適宜院外治療的患者提供更多的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入近10 年就診的急性初發(fā)肺栓塞患者，根據(jù)2014 年ESC 急性肺栓塞診治指南評(píng)估患者的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并篩選出低危肺栓塞患者，其中所有的病人均需要有1 年的隨訪資料。為分析低危肺栓塞患者群體，本研究收集患者的相關(guān)資料，包括：年齡、性別、既往病史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、疾病相關(guān)變量（血常規(guī)、肝腎功能、血?dú)夥治觥⑿呐K超聲結(jié)果、CTPA報(bào)告、下肢超聲結(jié)果，明確可能存在的病因），其他如實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（D- 二聚體等）、有無(wú)合并其他基礎(chǔ)疾病（胸腔積液、代謝及內(nèi)分泌疾病、腦卒中、慢性肝病、慢性腎?。⒆≡禾鞌?shù)等。

1.2 方法

依據(jù)ESC 急性肺栓塞診治指南[9]，首先按血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定將肺栓塞分為高危和非高危，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的非高危肺栓塞，需要綜合右心室功能和心臟生物學(xué)標(biāo)志物再分為中高危、中低危、低危。同時(shí)伴有右心室功能不全和心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高，為中高危；若兩者僅存其一，則為中低危；若兩者皆無(wú)，則為低危。右心室功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)證據(jù)包括超聲心動(dòng)圖或CT 提示右心功能不全，超聲檢查符合下述2 項(xiàng)指標(biāo)時(shí)即可診斷：（1）右心室擴(kuò)張；（2）右心室前壁運(yùn)動(dòng)幅度減低。CTPA 檢查符合以下條件也可診斷：四腔心層面發(fā)現(xiàn)右心室擴(kuò)張。心臟生物學(xué)標(biāo)志物包括心肌損傷標(biāo)志物（肌鈣蛋白T 或I）和心力衰竭標(biāo)志物﹝腦鈉肽（BNP）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）﹞。國(guó)際指南也有以sPESI 評(píng)分作為評(píng)估肺栓塞嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)的。sPESI 評(píng)分：由年齡＞80 歲、惡性腫瘤、慢性心肺疾病、心率≥110次/min、收縮壓＜100 mmHg、動(dòng)脈血氧飽和度＜90%六項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)成，每項(xiàng)指標(biāo)均賦值1 分，sPESI ≥1 分者30 d 全因死亡率明顯升高；sPESI ≥1 分歸為中危，sPESI=0 分歸為低危，若sPESI=0 分但伴有右心室功能不全和（或）心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高，則歸為中危。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比1 年隨訪期間存活組與死亡組患者的基線資料，包括年齡、性別、BMI、合并其他基礎(chǔ)疾病情況。分析影響低危肺栓塞患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有分析均使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，若沒(méi)有特別說(shuō)明，則連續(xù)變量用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，所有分析均采用雙側(cè)顯著性檢驗(yàn)，設(shè)定P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利用卡方檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，比較連續(xù)變量使用方差分析（ANOVA）。采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，將單因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析有意義的相關(guān)變量納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組患者基線資料的對(duì)比

本研究共納入518 例經(jīng)肺血管增強(qiáng)CT 和/ 或核素肺灌注/ 通氣掃描確診的急性肺栓塞患者，其中有150 例患者經(jīng)評(píng)估后確診為低危肺栓塞患者。此150例低危肺栓塞患者均在院內(nèi)進(jìn)行了治療并給予為期1年的隨訪，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)其中存活145 例，平均年齡（55.69±15.32）歲，其中男性占51.7% ；死亡5 例，平均年齡（62.40±12.40）歲，其中男性占60.0%。存活組與死亡組患者的年齡、性別、BMI、合并其他基礎(chǔ)疾病（胸腔積液、代謝及內(nèi)分泌疾病、腦卒中、慢性肝病、慢性腎?。┣闆r相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 存活組與死亡組患者基線資料的對(duì)比

2.2 影響低危肺栓塞患者預(yù)后的單因素COX 回歸分析

在單因素COX 回歸分析中，BMI ＜18、合并肝腎疾病、肌酐升高、有出血及大出血并發(fā)癥是導(dǎo)致低危肺栓塞患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 影響低危肺栓塞患者預(yù)后的單因素COX 回歸分析

2.3 影響低危肺栓塞患者預(yù)后的多因素COX 回歸分析

對(duì)上述單因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析有意義的相關(guān)變量進(jìn)行多因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，肌酐升高是導(dǎo)致低危肺栓塞患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。對(duì)病例資料進(jìn)行查閱，發(fā)現(xiàn)5 例死亡病例的死亡原因分別為胃竇癌（隨訪期內(nèi)確診）、基礎(chǔ)疾病惡化、嚴(yán)重出血（腦出血、大咯血、胃腸道出血各1 例）。

表3 影響低危肺栓塞患者預(yù)后的多因素COX 回歸分析

3 討論

目前，肺栓塞仍然是世界范圍內(nèi)的重要健康問(wèn)題，它是繼心肌梗死和腦卒中之后最常見(jiàn)的血管性死亡病因之一，并且是住院患者可預(yù)防的死亡原因之一。在過(guò)去的十年中，急性肺栓塞的診治水平不斷提高。在醫(yī)院接受治療是一個(gè)公認(rèn)的預(yù)后決定因素，肺栓塞的治療較為復(fù)雜，需要相當(dāng)?shù)呐R床技能。肺栓塞患者可表現(xiàn)出不同的癥狀，即臨床表現(xiàn)多種多樣，并且可以出現(xiàn)一些需要及時(shí)識(shí)別、及時(shí)處理、及時(shí)治療的并發(fā)癥。急性肺栓塞可能是致命的并且可能導(dǎo)致慢性情況及殘疾，該病患者的不良預(yù)后多數(shù)是可以預(yù)防的，早期評(píng)估預(yù)后及其影響因素對(duì)于肺栓塞患者來(lái)說(shuō)尤為重要。本研究通過(guò)回顧性研究，對(duì)150 例低危肺栓塞患者進(jìn)行預(yù)后不良影響因素分析，發(fā)現(xiàn)低危肺栓塞患者的1 年病死率相對(duì)較低，其中肌酐升高為低危肺栓塞患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病與心血管疾病的發(fā)生、病死以及VTE 的高發(fā)病率相關(guān)，尤其是腎病綜合征或3 期、4 期慢性腎臟病[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)入院肌酐升高與低危肺栓塞患者院外死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，考慮與腎功能不全，藥物代謝受影響，容易出現(xiàn)藥物調(diào)整困難，以至于出現(xiàn)出血并發(fā)癥有關(guān)。2019 年Salinger-Martinovic 及其團(tuán)隊(duì)[12]研究發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過(guò)率能夠預(yù)測(cè)肺栓塞患者的院內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，致命性出血及大出血也和腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)，進(jìn)而提出在實(shí)施抗凝和溶栓治療前應(yīng)評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率。本研究隨訪期間共有5 例患者死亡，其中3 例均與出血相關(guān)，這與上述研究結(jié)論相一致。

門(mén)診治療低風(fēng)險(xiǎn)急性肺栓塞患者有潛力減少住院人數(shù)和住院費(fèi)用，減輕急診室人滿為患的狀態(tài)，亦能提高患者的滿意度，避免潛在風(fēng)險(xiǎn)，也能減少住院治療的潛在弊端，如醫(yī)院獲得性感染和活動(dòng)能力減弱所導(dǎo)致的其他并發(fā)癥。門(mén)診治療也遵循常規(guī)治療低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞的流程，通常是指除了監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和病人在門(mén)診接受治療外，初期均應(yīng)用低分子肝素和華法林聯(lián)合抗凝，直到達(dá)到治療性抗凝的目標(biāo)（INR 連續(xù)兩日大于2.0）。現(xiàn)在已有越來(lái)越多的證據(jù)支持門(mén)診治療低危肺栓塞是安全有效的。此外，盡管英國(guó)胸科協(xié)會(huì)和ESC 并沒(méi)有確認(rèn)適合的人群，但這兩個(gè)協(xié)會(huì)都對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞患者的門(mén)診治療予以了認(rèn)可。由于任何直接死亡都將破壞臨床醫(yī)生和病人對(duì)門(mén)診治療途徑的信心，故有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，選擇合適的患者群體。目前，臨床常用且有效的分層工具為PESI。將低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞作為門(mén)診病人進(jìn)行治療是一種實(shí)踐的范式轉(zhuǎn)變。在全球范圍內(nèi)，已有幾個(gè)國(guó)家進(jìn)行了相關(guān)研究，包括荷蘭、西班牙和澳大利亞。門(mén)診管理最近被證明是和住院治療一樣有效的，但也需要選擇適當(dāng)?shù)牟∪?，這是至關(guān)重要的。在未來(lái)，直接口服Xa 因子抑制劑可能取代傳統(tǒng)的皮下注射低分子肝素聯(lián)合口服維生素K 拮抗劑，同時(shí)可能有社區(qū)干預(yù)小組幫助病人進(jìn)行自身管理[13]。此外，Li 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間較短的低危肺栓塞患者相對(duì)于住院時(shí)間較長(zhǎng)的患者有更好的臨床轉(zhuǎn)歸，并且花費(fèi)更少，因此風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)于肺栓塞患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，能縮短住院時(shí)間，減少病人的住院負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。結(jié)合上述研究，排除低危肺栓塞的其他潛在風(fēng)險(xiǎn)，選擇適合的病人進(jìn)行院外或門(mén)診治療，將大大減少患者的負(fù)擔(dān)，提高其滿意度。

綜上，低危肺栓塞患者肌酐升高是其遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。對(duì)低危肺栓塞患者進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可幫助醫(yī)生篩選適宜院外治療的患者，以減少患者的住院負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究的主要不足之處在于樣本量偏小，在后期的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并增加觀察參數(shù)，以進(jìn)一步確定低危肺栓塞患者出現(xiàn)不良預(yù)后的相關(guān)因素，幫助臨床醫(yī)師整體評(píng)估病人，更好地為病人選擇治療方式，為院外治療低危肺栓塞提供更多數(shù)據(jù)支持，同時(shí)未來(lái)需要進(jìn)行更多、更具規(guī)模的研究來(lái)降低急性肺栓塞患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。門(mén)診管理被確定為極低風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)肺栓塞患者的有效管理途徑，極有可能在不增加病人風(fēng)險(xiǎn)的情況下節(jié)省大量費(fèi)用。然而，在這一方法應(yīng)用到臨床之前，其臨床效用及可靠性需要在前瞻性研究中進(jìn)行測(cè)試。