肖紅,韓鼎盛,張嵐

(1.鄭州市第九人民醫(yī)院 MRI科,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 MRI科,河南 鄭州 450000)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細胞癌-膽管癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)。HCC是PHC中最常見的類型,而cHCC-CCA僅占PHC的0.4%～14.2%[1]。兩者的發(fā)病率不僅存在明顯差異,其治療方式與預后也顯著不同。肝移植、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)以及肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)等治療方案常用于HCC患者,以手術切除為主的綜合治療是cHCC-CCA的首選方法,但其預后較差,5 a生存率僅為15%[2-4]。早期準確鑒別cHCC-CCA與HCC對于制定個體化治療方案和預測預后具有重要的臨床意義。然而,cHCC-CCA在病理組織學上同時包含HCC和膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)2種成分,其生物學行為和影像學表現(xiàn)與HCC存在重疊,因此鑒別診斷較為困難[1,5]。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為肝細胞特異性對比劑,兼具肝細胞特異性和非特異性細胞外間隙對比劑的特性,可同時提供多期動態(tài)增強和肝膽期(hepatobiliary phase,HBP)圖像,從而提高PHC的診斷與鑒別診斷的準確性[6]。因此,本研究旨在探討采用Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合腫瘤標志物對cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷價值,為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年2月至2022年9月于鄭州市第九人民醫(yī)院或河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院診治并經(jīng)病理證實的cHCC-CCA與HCC患者的臨床及影像資料。(1)納入標準:①單發(fā)病灶;②術前接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查;③Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查后1～2周內(nèi)手術切除,病理證實為cHCC-CCA或HCC;④首次發(fā)病,確診前未采取過任何相關治療(TACE、RFA、新輔助放化療等);⑤具有完整的臨床及影像資料。(2)排除標準:①圖像不清晰或偽影較大;②肝功能較差,Child-Pugh C級。最終納入133例患者。cHCC-CCA組51例,其中男40例,女11例,年齡30～85(57.12±9.01)歲。HCC組82例,其中男62例,女20例,年齡34～87(59.06±8.46)歲。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準,患者均簽署知情同意書。

1.2 設備與方法

采用荷蘭Philips Ingenia 3.0 T磁共振掃描儀及Siemens Avanto 1.5 T磁共振掃描儀,檢查前空腹6 h以上,并進行嚴格的呼吸和屏氣訓練。掃描的序列依次為以下。(1)快速自旋回波T2WI冠狀位,重復時間(repetition time,TR)=582 ms,回波時間(echo time,TE)=80 ms,層厚6 mm,矩陣276×251。(2)快速自旋回波T1WI同反相位,TR=10 ms,TE=2.3 ms,層厚6 mm,矩陣268×176。(3)T1WI動態(tài)增強掃描,Gd-EOB-DTPA的注射劑量為0.025 mmol·kg-1,速率為1 mL·s-1,注射完畢后用20 mL生理鹽水沖洗。采集動脈晚期(15～20 s)、門脈期(60 s)、移行期(3 min),TR=3.1 ms,TE=1.06 ms,層厚5 mm,矩陣180×200。(4)快速自旋回波T2WI,TR=582 ms,TE=80 ms,層厚7 mm,矩陣276×251。(5)擴散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI),b值取0和800 s·mm-2,TR=764 ms,TE=65 ms,層厚7 mm,矩陣132×114。(6)T1WI-HBP(15～20 min),TR=3.2 ms,TE=1.10 ms,層厚4 mm,矩陣200×200。

1.3 圖像分析

所有圖像均由2名具有10 a以上肝臟MRI診斷經(jīng)驗的MRI室診斷醫(yī)生通過圖片存儲與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system,PACS)工作站在不知曉病理結果的情況下共同閱片診斷,意見不一致時由第3位具有20 a經(jīng)驗的高年資醫(yī)生進行判斷。評估病灶如下指標。(1)一般特征:病灶位置(肝左葉、肝右葉及肝尾狀葉)、形狀(不規(guī)則、圓形及類圓形)、最大徑(2名醫(yī)生分別于HBP上測量病灶最大橫軸面長徑的平均值)。(2)MRI平掃特征:瘤內(nèi)脂質沉積(T1WI同反相位病灶信號減低),瘤內(nèi)出血(T1WI病灶呈高信號)。(3)MRI動態(tài)增強表現(xiàn):動態(tài)強化方式為典型的“快進快出”模式(動脈期非環(huán)形強化同時門脈期非周邊廓清)。(4)動脈期強化特征:非環(huán)形強化或環(huán)形強化(腫瘤呈周邊強化,中心強化程度低于邊緣強化程度)。(5)門脈期強化特征:非周邊廓清或周邊廓清(病灶周邊出現(xiàn)相對于中心較低的信號環(huán))。(6)包膜征:門脈期或移行期病灶邊緣的高信號強化環(huán)。(7)馬賽克征:病灶內(nèi)部隨機分布的結節(jié)和分隔,其形狀、信號、強化程度等均不相同,瘤周灌注異常。(8)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeffecient,ADC):在b值=800 s·mm-2的ADC圖中,采用大小約20 mm2圓形感興趣區(qū)(region of interest,ROI)測量ADC值(避開病灶內(nèi)出血、囊變等,每個病灶測量3次,取兩位醫(yī)生測量值的平均值)。(9)靶征:HBP靶征和/或DWI靶征,HBP靶征定義為病灶中央呈高信號,周圍呈低信號;DWI靶征定義為DWI病灶中央呈低信號,邊緣呈高信號且對應的圖病灶中央呈高信號,邊緣低信號[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床資料

糖類抗原(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)升高多見于cHCC-CCA組(P<0.05)。兩組患者性別、年齡、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平及乙肝肝硬化比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床資料及MRI影像特征的logistic 回歸分析

單因素logistic回歸分析結果顯示,CA19-9升高、腫瘤出血、動態(tài)強化方式、動脈期強化特征、門脈期強化特征、延遲性中央強化、馬賽克征及靶征為鑒別cHCC-CCA與HCC的影響因素(P<0.05)。兩組病灶位置、病灶形狀、病灶最大徑、瘤內(nèi)脂質沉積、包膜征、異常灌注和腫瘤的ADC差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。將上述差異有統(tǒng)計學意義的變量納入二元logistic回歸分析,結果顯示:CA19-9升高、動脈期環(huán)形強化及靶征是鑒別cHCC-CCA與HCC的獨立預測指標(P<0.05)。見表2和圖1、2。

男,57歲,肝S8段cHCC-CCA,AFP 257 μg·L-1,CA19-9 48 IU·mL-1;A為T2WI呈稍高信號;B為動脈期呈環(huán)形強化;C為門脈期邊緣廓清;D為HBP病灶呈低信號;E為DWI呈靶征改變;F為病理診斷為cHCC-CCA(HE 400×)。

男,76歲,肝S3段HCC;AFP 146 μg·L-1,CA19-9 16 IU·mL-1。A為T2WI呈稍高信號;B為動脈期不均勻強化;C為門脈期強化程度減低;D為HBP呈低信號;E為DWI呈高信號;F為病理診斷為HCC(HE 400×)。

表2 cHCC-CCAA與HCC臨床指標和影像學征象logistic回歸分析

2.3 診斷價值

Delong檢驗顯示,結合CA19-9升高、動脈期環(huán)形強化、靶征的聯(lián)合模型較獨立指標可提高診斷效能(Z=4.601、5.236、3.762,P均<0.001)。見表3、圖3。

表3 獨立指標及聯(lián)合模型預測cHCC-CCA的診斷效能

3 討論

盡管cHCC-CCA的發(fā)病率非常低,但由于cHCC-CCA腫瘤內(nèi)HCC和CCA 2種成分所占比率不同,其影像學表現(xiàn)與HCC或CCA均有交叉或重疊。實際臨床工作中,cHCC-CCA常常被誤診為HCC[5,8]。Gd-EOB-DTPA增強MRI在PHC的診斷及HCC高危人群篩查方面具有顯著的臨床價值,同時對于肝臟局灶性良性病變(如肝局灶性結節(jié)增生、肝臟異常灌注區(qū)等)的診斷也具備重要價值。注射Gd-EOB-DTPA可得到類似常規(guī)的動態(tài)增強MRI圖像,15～20 min后,50%的Gd-EOB-DTPA可通過正常肝細胞膜上的有機陰離子轉運多肽1B3被正常肝細胞吸收,從而獲得反映肝細胞功能的HBP圖像[6,8-9]。研究表明,血清腫瘤標志物AFP、CA19-9在PHC的診斷及預后評估中具有重要作用,但其特異性較低,因此臨床診斷效能有限[10]。

本研究單因素logistic回歸分析結果顯示,CA19-9升高、腫瘤出血、動態(tài)強化方式、動脈期強化特征、門脈期強化特征、延遲性中央強化、馬賽克征及靶征是鑒別cHCC-CCA與HCC的影響因素。本研究cHCC-CCA組中49.02%(25/51)的患者較HCC患者表現(xiàn)出更高的CA19-9水平。這與Schizas等[11]研究一致,提示CA19-9水平升高與cHCC-CCA腫瘤內(nèi)CCA的比率密切相關。腫瘤出血是預后不良的指標,通常與腫瘤的生長及轉移相關[12]。本研究中cHCC-CCA組患者的腫瘤出血比率低于HCC組。在LI-RADS中,“快進快出”為HCC的典型動態(tài)增強強化方式,本研究中49.02%(25/51)的cHCC-CCA患者與76.83%(63/82)的HCC患者表現(xiàn)為典型的“快進快出”,HCC組“快進快出”強化方式的出現(xiàn)概率高于cHCC-CCA組。cHCC-CCA腫瘤的動態(tài)增強掃描可反映HCC和ICC 2種成分各自的強化特征,因此強化方式以混合強化和漸進性強化為主,與覃淑萍等[13]的研究基本一致。

LI-RADS中將缺乏HCC特異征象但可能為惡性的肝臟腫瘤歸類為LR-M,Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)LR-M腫瘤特征中門脈期周邊廓清及延遲性中央強化對cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷具有重要意義。本研究中cHCC-CCA組分別有27.45%(14/51)、31.37%(16/51)的患者中出現(xiàn)門脈期周邊廓清及延遲性中央強化。上述門脈期和延遲期的表現(xiàn)特征與腫瘤內(nèi)CCA所占比率有關。CCA多由纖維成分、細胞基質和壞死組織構成,動態(tài)增強掃描腫瘤內(nèi)部強化及擴散均較緩慢,如cHCC-CCA腫瘤內(nèi)CCA的占比較高,則表現(xiàn)為顯著的門脈期周邊廓清及延遲性中央強化[1,15-16]。

本研究多因素logistic回歸結果顯示,CA19-9升高、動脈期環(huán)形強化和HBP/DWI靶征為cHCC-CCA的獨立預測指標。三者聯(lián)合模型AUC可達0.870,具有較高的診斷能力。Zhang等[17]研究中發(fā)現(xiàn),cHCC-CCA患者較HCC更易出現(xiàn)血清CA19-9升高,而AFP水平多為正常。吳越等[18]研究發(fā)現(xiàn)62.5%的cHCC-CCA患者表現(xiàn)為動脈期邊緣環(huán)形強化,與本文基本一致。本研究中56.86%(29/51)的cHCC-CCA患者出現(xiàn)DWI或HBP靶征改變,這與cHCC-CCA腫瘤病理學特征相關。cHCC-CCA內(nèi)含有不同比率的CCA腫瘤成分,CCA腫瘤細胞及周圍豐富血流使病灶在HBP上外周呈低信號環(huán),DWI呈靶樣擴散受限,而中心為纖維成分和壞死組織,引起Gd-EOB-DTPA對比劑滯留和聚集,并排泄緩慢,致病灶中心在HBP上呈稍高信號,在DWI呈低信號[19]。上述內(nèi)容充分體現(xiàn)了Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合CA19-9在cHCC-CCA與HCC的鑒別診斷中的臨床價值。

4 結論

Gd-EOB-DTPA增強MRI聯(lián)合腫瘤標志物可有效鑒別cHCC-CCA與HCC,結合CA19-9升高、動脈期環(huán)形強化和HBP/DWI靶征的聯(lián)合模型能提高cHCC-CCA的診斷效能。但因本研究對象為接受Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的cHCC-CCA與HCC患者,存在一定選擇偏倚,且本研究樣本量偏小。因此在今后的研究中應擴大資料收集范圍,以便提高研究結果的代表性。