劉冬冬,曹瑞祥,范團起,趙曉芳

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院 皮膚科,河南 鄭州 450014)

特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種慢性復發(fā)性、瘙癢性、炎癥性疾病,是一種與皮膚過敏反應相關的皮膚病。通常與過敏性鼻炎和哮喘的家族史有關,常伴有血清IgE 水平升高[1-2]。據(jù)統(tǒng)計顯示,該病在兒童中的患病率為15%～30%[3-4]。近幾十年來,發(fā)病率呈現(xiàn)逐步上升的趨勢。既往外用藥物治療作為一線治療方案,最常用的是糖皮質激素、局部鈣調磷酸酶抑制劑。由于長期應用過程中可能會導致的不良反應限制了其應用?？肆⑴鹆_是一種環(huán)磷酸二酯酶4(phosphodiesterase type-4 inhibitor,PDE4)抑制劑,是近年來針對特應性皮炎治療的一種新型非激素類治療藥物。由于其良好的安全性,于2016年獲得美國FDA批準成為首個用于治療AD的局部PDE4抑制劑[5]。PDE4通過降解3’5’-環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)促進炎癥過程。通過選擇性抑制作用,防止cAMP的分解,導致細胞cAMP的積累,抑制促炎細胞因子,減少炎癥反應[6]。西替利嗪是傳統(tǒng)抗組胺類藥物的代表,是一種高效、作用持久的選擇性H1受體拮抗劑,通過阻滯H1受體與組胺結合發(fā)揮抗炎止癢作用,具有顯著的抗炎活性,減少炎細胞的浸潤,可減少中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的遷移[7]。本研究采用克立硼羅與西替利嗪聯(lián)合治療,觀察其對兒童特應性皮炎患兒血清白細胞介素4(interleukin 4,IL-4)、IL-31及其療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鄭州大學第二附屬醫(yī)院于2020年6月至 2021年3月收治的特應性皮炎患兒86例作為研究資料,按隨機數(shù)字表法分組,各43例。對照組男性患兒24例,女性患兒19例,年齡3～12歲,平均(6.36±2.87)歲;病程0.4～11.2 a,平均(6.03±2.76)a;病情嚴重程度:輕度6例,中度26例,重度11例。試驗組男性患兒26例,女性患兒17例,年齡4～12歲,平均(6.13±2.68)歲;病程0.7～11.3 a,平均(5.81±2.98)a;病情嚴重程度:輕度5例,中度24例,重度14例。兩組患兒年齡、性別、病程及病情程度等一般情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 入選與排除標準

入選標準:符合特應性皮炎診斷標準;患兒家屬簽署知情同意書。排除標準:嚴重肝腎功能不全;治療前1個月內有激素或免疫調節(jié)劑使用史;對本實驗藥物過敏;無法完成本治療全部療程。

1.3 治療方法

對照組接受鹽酸西替利嗪滴劑(成都民意制藥有限責任公司,國藥準字H20000723),3～6歲患兒每次2.5 mg,每日2次,6～12歲患兒每次5 mg,每日2次,療程3周。試驗組在對照組基礎上加用克立硼羅軟膏(Pharmacia and Upjohn Company LLC,國藥準字HJ20200022),取適量藥品對患處直接涂抹,每日2次,療程3周。此外,兩組患兒均給予外用保濕劑、飲食控制等基礎干預,治療期間觀察是否有不良反應發(fā)生,若發(fā)生及時對癥處理。

1.4 觀察指標

本研究采用歐洲AD評分系統(tǒng)進行評估,特應性皮炎評分系統(tǒng)(SCORing atopic dermatitis,SCORAD)[8],S=A/5+7B/2+C,其中S為SCORAD評分,A為皮損累及的范圍大小,14歲以下兒童頭頸部、臂各9%,軀干前、軀干后及下肢各18%,以1%的面積為1分,最大值100分;B為皮損的嚴重程度,采用0～3級評分法評估皮損嚴重程度,包括紅斑、丘疹或水腫、滲出或結痂、表皮剝脫、皮膚干燥、皮膚苔蘚化,共6項體征,最大值18分;C為對瘙癢和影響睡眠程度的評估。按最近3個晝夜計分取平均值,每項評分各為0～10分。依據(jù)SCORAD評分降低程度評價療效,痊愈指治療后患兒皮損完全消退,瘙癢癥狀消失,評分下降率≥90%;顯效指患兒皮損明顯消退,癥狀明顯減輕,評分下降率為60%～90%;有效指患兒皮損有所好轉,癥狀有所改善,評分下降率為20%～60%;無效指患兒的癥狀體征無明顯改善,甚至加重,評分下降率<20%。治療有效率為痊愈率、顯效率、有效率之和。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療效果

試驗組有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 炎癥因子水平

兩組治療前血清IL-4與IL-31水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后兩組血清IL-4、IL-31水平均低于治療前,且試驗組均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-4與IL-31水平比較

3 討論

AD是一種慢性、復發(fā)性但非感染性的炎癥性皮膚病,最主要的特征為持續(xù)性的瘙癢。最常見的體征為濕疹樣皮疹,如紅斑、丘疹、特定部位的滲出性改變,具體還取決于患者的年齡階段(嬰兒期、兒童期)及皮膚的干燥程度[9]。AD的病因復雜,包括遺傳、免疫、環(huán)境、遺傳缺陷等多方面,而導致的皮膚屏障功能改變在特應性皮炎的發(fā)病機制中起到重要作用[10]。屏障功能受損后的皮膚干燥,而皮膚的干燥引起瘙癢閾值降低,這種瘙癢閾值的降低部分是由于表皮內神經纖維的增加和角質形成細胞產生和分泌的白細胞介素對感覺神經的敏化導致[11-12]。當外界機械刺激,例如衣服的摩擦或各種化學刺激,皮膚很容易產生瘙癢的癥狀。由于皮膚劇烈瘙癢引起的不斷搔抓,導致皮膚屏障功能進一步破壞、微生物生態(tài)紊亂,并引發(fā)不同程度的免疫反應,使患者陷入“瘙癢-搔抓-更嚴重的瘙癢”的惡性循環(huán)[13],從而干擾患者的日?；顒由踔翆е率吆退哒系K,顯著降低了生活的質量。因此,需要針對AD病理生理學的病因機制探索出能更好地緩解癥狀且耐受性良好的療法。

目前AD的發(fā)病機制尚不完全清楚,但眾所周知,其免疫學發(fā)病機制與細胞因子的分泌異常相關。它是由環(huán)境和遺傳因素復雜相互作用導致的免疫失調引起,這種失衡導致炎癥細胞的積累和皮膚屏障的破壞[14]。皮膚屏障破壞后外界各種致敏源進入表皮,從而導致各種主要由Th2細胞產生的細胞因子如IL-4、IL-13和IL-31等對感覺神經纖維的作用增加,導致進一步的瘙癢敏化。這些免疫過程為在AD患者中同時發(fā)生,也就是導致該病形成瘙癢-搔抓惡性循環(huán)的病理生理學機制[15-16]。T輔助細胞2型(Th2)是在AD的急性階段占主導地位,而Th1細胞和Th17應答在慢性期發(fā)揮重要作用[17]。Th2淋巴細胞的過量產生導致細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產生增加。細胞因子刺激外周血和組織中的IgE抗體和嗜酸性粒細胞[18-19]。炎癥會損害皮膚的屏障功能,而一些引起表皮破壞的因素,如損傷、感染或持續(xù)的炎癥,反過來又刺激角質形成細胞產生促炎細胞因子,如IL-25和IL-33,從而激活Th2介導的免疫應答[20-21]。特異性IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表達的高親和力受體結合,導致這些細胞脫顆粒和炎癥遞質釋放,并誘發(fā)AD的臨床癥狀[22]。IL-31也是主要由Th2細胞產生的重要細胞因子,但也可由Th22細胞、肥大細胞以及成熟的樹突狀細胞產生,在AD中是主要的致瘙癢的炎癥物質[23]。這些研究表明,免疫反應平衡是保護宿主免受AD影響的關鍵因素。因此,調節(jié)免疫反應是緩解患者特應性皮炎的有效方法。本研究中,治療后兩組血清IL-4、IL-31水平均低于治療前,且試驗組均低于對照組,同時患兒的臨床癥狀得到明顯改善。

特應性皮炎的治療目標包括控制瘙癢、抑制炎癥、恢復皮膚屏障功能和預防繼發(fā)感染幾個方面,主要的治療方法是在外用修復皮膚屏障功能潤膚霜的同時外用糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑[24]。但是長期外用皮質類固醇激素存在使皮膚變薄、毛細血管擴張、傷口愈合延遲、對細菌或真菌的易感性增加等副作用,而鈣調磷酸酶抑制劑在使用時產生的局部燒灼感和刺激感以及FDA的致癌風險黑框警告又降低了患者用藥的依從性[25]。本文期待能有兼顧治療有效性和安全性的外用藥物用于臨床,此時一種新型的外用藥物PDE4抑制劑開始引起關注。克立硼羅軟膏是PDE4抑制劑類的經典代表藥物,被FDA批準用于治療2歲及以上患兒的特應性皮炎的治療[26]。PDE4是炎癥細胞因子產生的關鍵調節(jié)因子,在調節(jié)特應性皮炎的炎癥級聯(lián)反應中發(fā)揮作用。它能將細胞內次級信使cAMP轉化為5’-AMP,從而促進促炎反應,而PDE4抑制劑主要通過抑制炎癥細胞內的PDE4活性,從而增加炎癥細胞內的cAMP,進而抑制炎癥細胞的異常聚集增生,減少炎癥介質的釋放,最終起到抗炎的作用[27-28]?？肆⑴鹆_代表了一種治療AD的新穎有效的治療方法。通過抑制PDE4和減少局部炎癥改善AD的病情[29-30]。此外,克立硼羅可及早和持續(xù)減少瘙癢,從而提高生活質量并降低感染和瘢痕形成的潛在風險。此外克立硼羅的分子量小可以有效滲透皮膚,但在血液中可以快速代謝,避免了系統(tǒng)性不良反應的發(fā)生[28]。

在特應性皮炎的臨床表現(xiàn)中,瘙癢是最主要也是最影響患者生活質量的癥狀,因此口服抗組胺藥物常被用于該病的治療。同時由于二代抗組胺藥物的鎮(zhèn)靜作用,能使患兒由于瘙癢導致的睡眠障礙得到改善,從而最大程度地改善患者的生活質量。研究顯示,組胺可誘導IL-31的合成與釋放,使用H1受體拮抗劑可降低特應性皮炎患者血清中IL-31的水平,從而改善患者皮膚瘙癢的癥狀[31]。鹽酸西替利嗪滴劑就是其中的代表藥物之一。克立硼羅與鹽酸西替利嗪的聯(lián)合應用對特應性皮炎炎癥遞質的釋放起著較好的拮抗和抑制作用。

4 結論

本研究顯示,克立硼羅軟膏與鹽酸西替利嗪滴劑的聯(lián)合應用效果顯著,不僅可有效改善癥狀,減輕炎癥反應,提升患者生活質量,且無明顯的不良反應,具有較好的臨床應用價值。