王麗婭,王艷,李毅

(開封市中心醫(yī)院 內(nèi)鏡診療中心,河南 開封 475000)

早期胃癌是一類侵染局限于黏膜或黏膜下層的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,雖然發(fā)病初期無明顯臨床癥狀,但隨著消化內(nèi)鏡的發(fā)展,早期胃癌檢出率較以往大幅提高[1]。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)是目前治療早期胃癌的重要手術(shù)方式,可利用特殊電切刀分離黏膜層、固有肌層,完整剝離病變黏膜或黏膜下層,能一次性完整切除早期病變。但指南指出,早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療后存在再次復(fù)發(fā)的可能性,而降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是提高內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)臨床應(yīng)用價值的關(guān)鍵所在[2]。既往大量報道證實,幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)中多種毒力因子具有促癌作用,目前Hp感染是早期胃癌發(fā)病的重要危險因素,而合并Hp感染的早期胃癌患者一般在術(shù)后會積極進行Hp轉(zhuǎn)陰治療,部分患者會轉(zhuǎn)陰治療失敗,影響預(yù)后[3]。但合并Hp感染的早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后復(fù)發(fā)可能還與其他因素有關(guān),故本研究采用前瞻性研究,分析合并Hp感染的早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療后復(fù)發(fā)的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性隊列研究,納入2017年1月至2021年1月開封市中心醫(yī)院內(nèi)鏡診療中心進行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療的合并Hp感染早期胃癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):參照《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年,長沙)》[4]中早期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)實驗室、超聲內(nèi)鏡、鋇餐造影等檢查,胃鏡活檢提示惡性病變;Hp感染符合《幽門螺桿菌感染基層診療指南(實踐版·2019)》[5]中診療標(biāo)準(zhǔn);符合內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療指征;擬診TNM分期為T1N0,初次發(fā)病;患者及家屬同意參與本研究,明確表示嚴(yán)格遵照醫(yī)囑接受術(shù)后輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前曾接受放、化療等輔助治療;合并其他系統(tǒng)惡性疾病;合并功能障礙、免疫系統(tǒng)異常;合并消化道其他種類疾病;合并凝血功能異常;病灶基底黏膜下肌層與固有肌層粘連;病灶抬舉征陰性;術(shù)前合并細(xì)菌或病原菌感染;術(shù)前3個月接受抗Hp感染治療。脫落標(biāo)準(zhǔn):未成功完成手術(shù)或中轉(zhuǎn)其他手術(shù)方案者;手術(shù)失敗;轉(zhuǎn)入他院繼續(xù)治療;研究期間因患者個人原因申請退出;隨訪期間失聯(lián);未遵照醫(yī)囑完成術(shù)后輔助治療;術(shù)后病理提示進展期胃癌;接受Hp根治后出現(xiàn)遠期復(fù)發(fā);術(shù)后3個月內(nèi)發(fā)生胃癌復(fù)發(fā)。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)納入130例患者,研究中期因未完成術(shù)后隨訪脫落2例。其余患者中男77例,女51例。年齡26～58歲,平均(45.36±5.28)歲。形態(tài)分型:隆起型43例,淺表型44例,凹陷型41例。組織學(xué)分類:腺癌104例,乳頭狀腺癌10例,管狀腺癌9例,其他5例。

1.2 研究方法

1.2.1Hp根治方法

采用含鉍劑四聯(lián)療法,治療周期14 d。阿莫西林膠囊(福州海王福藥制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H35020305,規(guī)格:0.125 g),每次1粒,每日2次;雷貝拉唑鈉腸溶片(濟川藥業(yè)集團有限公司,國藥準(zhǔn)字H20223845,規(guī)格:20 mg),每次1片,每日2次;克拉霉素緩釋片(河南福森藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20061104,規(guī)格:0.5 g),每次1片,每日2次;膠體果膠鉍膠囊(海南靈康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103071,規(guī)格:100 mg),每次2粒,每日2次。

1.2.2隨訪方法

根據(jù)《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年,長沙)》[4]中推薦隨訪方案,對患者展開24個月隨訪。術(shù)后3、6、12個月各復(fù)查胃鏡1次,無異常情況后,改為1 a復(fù)查胃鏡1次。同時檢查腫瘤標(biāo)志物、其他器官影像學(xué),必要情況下進行腸鏡檢查判斷有無出現(xiàn)腸道腺瘤。

1.2.3檢查方法

(1)腫瘤標(biāo)志物:術(shù)前采集患者外周靜脈血5 mL,常規(guī)離心,轉(zhuǎn)速3 500 r·min-1,時間10 min,取上層清液使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),使用電化學(xué)發(fā)光法檢測糖類抗原125(cancer antigen 125,CA125)、糖類抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)。(2)Hp感染:患者接受含鉍劑四聯(lián)治療后3個月時使用13C-尿素呼氣試驗檢驗Hp,先采集患者服藥前的呼氣樣本,后空腹服下穩(wěn)定核素13C膠囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司,75 mg),靜坐30 min,期間禁止飲食?；颊呷舫鰵怏w,收集到另一試管中,將2份呼氣樣本放于Hp檢測儀(上海托福生物科技有限公司江西分公司,DPM-101)測定12C/13C比值。參照《幽門螺桿菌感染基層診療指南(實踐版·2019)》[5]制定Hp轉(zhuǎn)陰成功標(biāo)準(zhǔn),服藥后12C/13C比值減服藥前12C/13C比值<4為Hp轉(zhuǎn)陰成功,服藥后12C/13C比值減服藥前12C/13C比值>4為Hp轉(zhuǎn)陰失敗。將Hp轉(zhuǎn)陰成功納入成功組,Hp轉(zhuǎn)陰失敗納入失敗組。

1.2.4胃癌復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

隨訪CT、胃鏡等檢查提示新發(fā)病灶、腫大淋巴結(jié),腫瘤標(biāo)志物異常升高,腹腔或周圍毗鄰組織提示遠處轉(zhuǎn)移。

1.2.5一般資料

包括性別(男、女)、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、形態(tài)分型(隆起型、淺表型、凹陷型)、組織學(xué)分類(腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、其他)、大便隱血試驗(陽性、陰性)、CEA、CA125、CA19-9、病灶直徑、手術(shù)切口邊緣性質(zhì)(陽性、陰性)、手術(shù)時間、分化程度(低分化、中分化、高分化)、脈管浸潤(有、無)、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、血糖、復(fù)發(fā)(是、否)、T分期(T1a、T1b)、Ki-67陽性(≥50%、<50%)、輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)。

1.2.6統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

128例患者獲得完整隨訪,隨訪時間為6～24個月,中位隨訪時間為24.00(22.25,24.00)個月。36例患者在術(shù)后24個月內(nèi)相繼復(fù)發(fā),占比為28.13%(36/128);另92例患者24個月內(nèi)未見復(fù)發(fā),占比為71.88%(92/128)。

2.2 一般資料

兩組患者在Hp轉(zhuǎn)陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平方面存在差異,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);在性別、年齡、分化程度等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 合并Hp感染的早期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

以患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量(復(fù)發(fā)=1,未復(fù)發(fā)=0),以Hp轉(zhuǎn)陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平作為自變量。采用Cox檢驗,結(jié)果顯示Hp轉(zhuǎn)陰失敗、Ki-67陽性≥50%、Th17水平是影響早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 合并Hp的早期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

3 討論

內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)是從內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)發(fā)展而來,目前是治療早期胃癌的重要方法,該術(shù)式可以完整剝離病變部位,清掃黏膜下腫瘤,不僅可以獲得與根治手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?還能降低術(shù)中出血量,縮短手術(shù)時間。有報道顯示,早期胃癌患者在接受內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療5 a內(nèi)生存率高達90%[6]。但在手術(shù)過程中為避免過度損傷患者胃功能,會最大限度保留原有黏膜組織,這也在一定程度上增加患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。Hp感染被認(rèn)為是再次誘發(fā)胃癌的重要可控因素之一,因此針對合并Hp感染的早期胃癌,一般術(shù)后會積極實施抗Hp感染治療。本研究中,128例患者中36例在術(shù)后24個月內(nèi)相繼復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為28.13%。武云飛等[7]研究顯示104例患者中復(fù)發(fā)11例,復(fù)發(fā)率為10.58%,低于本研究結(jié)果,其復(fù)發(fā)觀察時間短于本研究,本研究中觀察術(shù)后3～24個月內(nèi)復(fù)發(fā)情況,而在武云飛等研究中則是統(tǒng)計術(shù)后≥6個月的復(fù)發(fā)情況。

經(jīng)Cox檢驗發(fā)現(xiàn),Hp轉(zhuǎn)陰失敗是影響早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。研究證實,上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是多種實體腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的啟動環(huán)節(jié)[8],Hp感染是促成胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物上調(diào)的重要因素[9]。吳云紅等[10]對Hp感染影響胃癌組織信號通路的研究中發(fā)現(xiàn),Hp感染患者N-鈣黏蛋白、波形蛋白、E-鈣黏蛋白水平高于未感染患者,說明Hp感染可過度激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致原有穩(wěn)定性強的黏附分子被靈活性大的分子取代,增強組織細(xì)胞間的分離,強化腫瘤細(xì)胞的運動能力,降低腫瘤細(xì)胞跨越血管內(nèi)皮難度,增加出現(xiàn)繼發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶風(fēng)險。不僅如此,Hp感染可上調(diào)胃癌病灶中Smad3、轉(zhuǎn)化生長因子β1水平、抑制Smad7表達,激活轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad通路促成細(xì)胞惡性化轉(zhuǎn)變,提高其遠處定植能力。時妍梅等[11]研究也能證明轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad通路能夠提高胃癌細(xì)胞遷移能力。因此,本研究結(jié)果中關(guān)于Hp轉(zhuǎn)陰失敗的患者術(shù)后胃癌復(fù)發(fā)比率高于Hp轉(zhuǎn)陰成功的患者。

眾多周知,病變程度、浸潤深度以及臨床分期是直接影響胃癌患者預(yù)后的危險因素。Ki-67是評價胃癌細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo),與腫瘤細(xì)胞分裂周期關(guān)系密切。王學(xué)東等[12]研究指出,Ki-67表達與胃癌黏膜病變程度呈正相關(guān)。朱慧等[13]研究證實,Ki-67表達與腫瘤浸潤程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組患者Ki-67陽性表達高于未復(fù)發(fā)組患者,說明Hp感染可通過調(diào)節(jié)Ki-67表達來提高胃癌浸潤、病變程度,進而增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外,許柯青等[14]研究也發(fā)現(xiàn)Hp感染患者體內(nèi)Ki-67呈現(xiàn)出高表達狀態(tài),也證明Hp感染與Ki-67表達存在相關(guān)性,由于Ki-67陽性表達的患者其病變程度往往更高,所以術(shù)后更易復(fù)發(fā)。

早期胃癌復(fù)發(fā)并不是單一因素促成,而是細(xì)胞毒性因子與機體免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。已有報道證實,合并Hp感染會引發(fā)機體免疫功能障礙,從而誘發(fā)胃黏膜再次癌變。本研究結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組患者Th17水平高于未復(fù)發(fā)組患者,說明Th17參與Hp感染促癌轉(zhuǎn)化的過程。李清靖等[15]研究顯示胃癌患者中Treg細(xì)胞比率升高,Th17/Treg對腫瘤細(xì)胞存在誘導(dǎo)效應(yīng),Th17/Treg與患者TNM分期以及分化程度均存在關(guān)系,Th17/Treg是啟動腫瘤細(xì)胞惡變的重要因素。由于Th17高表達患者免疫功能紊亂,炎癥因子聚集,會導(dǎo)致胃黏膜損傷而誘導(dǎo)惡性化轉(zhuǎn)變。因此,早期胃癌患者在內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后不僅要進行Hp根治治療,更要關(guān)注炎癥因子表達,對降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)有重要意義。

4 結(jié)論

Hp轉(zhuǎn)陰失敗、Ki-67陽性、Th17水平是影響早期胃癌患者內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后復(fù)發(fā)的因素。針對于此,臨床通過完善Hp治療方案,幫助患者建立正確的飲食模式,完善炎癥因子監(jiān)控,評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險并對患者進行分級管理,以達到降低術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。