孫振昌,王浩人,許多,付曉瑞,姚志華,張明智

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科,河南 鄭州 450052;2.河南省腫瘤醫(yī)院 淋巴乳腺綜合內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T cell lymphoma,nasal type,ENKTL)是一種主要發(fā)生在亞洲和中南美洲國(guó)家的侵襲性非霍奇金淋巴瘤[1]。其主要累及鼻腔、韋氏環(huán),靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS),具有中樞侵犯的潛在風(fēng)險(xiǎn),但患者較短的生存期可能掩蓋了這一趨勢(shì)。ENKTL患者中樞受累是一種嚴(yán)重且致命的并發(fā)癥,既往研究報(bào)道其發(fā)生率為1.4%～7%[2-5]。目前對(duì)于ENKTL中樞受累患者的診療無(wú)明確共識(shí),因此早期識(shí)別高?；颊卟⒉扇≈袠蓄A(yù)防措施,對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義。本研究通過(guò)分析與ENKTL患者中樞受累相關(guān)的危險(xiǎn)因素,構(gòu)建預(yù)測(cè)患者中樞受累風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分模型,以篩選可能發(fā)生中樞受累的高?；颊?為早期預(yù)防和治療提供有效的臨床決策工具,有利于改善ENKTL患者的整體預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

訓(xùn)練組納入2010年1月至2018年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的306例ENKTL患者,驗(yàn)證組納入2009年11月至2019年12月河南省腫瘤醫(yī)院收治的223例ENKTL患者。中樞受累定義為具有CNS異常癥狀的患者同時(shí)具有腦實(shí)質(zhì)、脊髓的影像學(xué)占位,或腦脊液可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。納入標(biāo)準(zhǔn):病理明確診斷為ENKTL的患者,且具有明確的中樞受累或未受累證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):中樞受累情況不明,或僅表現(xiàn)出中樞異常癥狀,如頭痛、癲癇發(fā)作等,而不具有明確中樞受累證據(jù);侵襲性自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞白血病、慢性NK細(xì)胞增殖性疾病等其他NK細(xì)胞腫瘤。

1.2 研究方法

對(duì)所有患者的臨床信息進(jìn)行回顧性分析,以訓(xùn)練組患者資料建立中樞受累預(yù)測(cè)模型,并利用驗(yàn)證組患者資料進(jìn)行外部驗(yàn)證,從而評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度及有效性。收集的臨床資料包括:患者的一般情況(初診年齡、性別、B癥狀、疾病分期、中樞受累狀態(tài)、生存狀態(tài)、死亡時(shí)間),化驗(yàn)結(jié)果(EB病毒DNA、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白),組化指標(biāo)[Ki-67、T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)抗原(T cell intracytoplasmic antigen,TIA-1)、顆粒酶B、CD56]以及受累部位(中樞、鼻竇、淋巴結(jié)、骨髓、骨、腎、陰莖、睪丸、肝、肺、皮膚、腸道、乳腺、腎上腺),并計(jì)算NK細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(prognostic index of natural killer cell lymphoma,PINK)。以電話(huà)或門(mén)診隨訪患者生存狀態(tài),訓(xùn)練組患者最后隨訪時(shí)間為2021年3月,驗(yàn)證組患者最后隨訪時(shí)間為2022年8月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier方法計(jì)算患者總生存時(shí)間及中樞受累后生存時(shí)間。利用訓(xùn)練組患者的資料建立中樞受累預(yù)測(cè)模型。以Cox單因素分析篩選與中樞受累相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,并將有意義的因素(P<0.1)納入多因素Cox分析,采用向后條件篩選法評(píng)估中樞受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型,結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。采用反向Kaplan-Meier方法分別評(píng)估訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者中樞受累的累積發(fā)生率。將驗(yàn)證組患者資料分別帶入本模型和CNS-PINK模型,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)比較不同模型的區(qū)分度。雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組患者臨床特征

訓(xùn)練組306例患者中16例(5.2%)發(fā)生中樞受累,驗(yàn)證組223例患者中10例(4.5%)發(fā)生中樞受累。所有患者的臨床特征見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、B癥狀發(fā)生率、β2微球蛋白數(shù)值及腎上腺受累發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者臨床特征[n(%)]

2.2 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組患者生存特征

訓(xùn)練組患者中位隨訪68個(gè)月,110例患者死亡,中位總生存期(overall survival time,OS)未達(dá)到。至最后隨訪日期,16例中樞受累患者中11例死亡,中位OS為25個(gè)月(7～90個(gè)月),從初診至中樞受累的中位時(shí)間為17個(gè)月(0～78個(gè)月),中樞受累后中位生存期4個(gè)月(0～27個(gè)月),其中1例患者在初診時(shí)確診中樞受累。

驗(yàn)證組患者中位隨訪62個(gè)月,39例患者死亡,中位OS未達(dá)到。至最后隨訪日期,10例中樞受累患者中5例死亡,中位OS為81個(gè)月(8～145個(gè)月),從初診至中樞受累的中位時(shí)間為11個(gè)月(0～93個(gè)月),中樞受累后中位生存期8個(gè)月(1～68個(gè)月),其中2例患者在初診時(shí)確診中樞受累。見(jiàn)圖1。

A、B為訓(xùn)練組;C、D為驗(yàn)證組。

2.3 中樞受累風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估

將訓(xùn)練組患者分為中樞受累和非中樞受累兩組,單因素Cox分析顯示(表2),Ann Arbor分期、非上呼吸消化道原發(fā)(non-upper aerodigestive tract,NUAT)型、PINK評(píng)分、顆粒酶B、特殊受累部位(骨、睪丸、腎上腺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié))在兩組患者中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步將單因素分析篩選出的有意義變量(P<0.1)納入多因素Cox分析(表2、圖2),結(jié)果提示腎上腺受累(HR=9.225,95% CI:2.702～31.495)、NUAT型(HR=4.044,95% CI:1.187～13.776)、Ann Arbor Ⅳ期(HR=3.500,95% CI:1.103～11.107)以及CD56陰性(HR=0.229,95% CI:0.056～0.927)是中樞受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖2 不同特征患者中樞受累風(fēng)險(xiǎn)比較

表2 患者中樞受累風(fēng)險(xiǎn)因子的Cox分析

2.4 中樞受累風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的構(gòu)建

以4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建中樞受累風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,每個(gè)危險(xiǎn)因素賦值1分,以表3方式計(jì)算患者總分。得分在0～1分(n=250,85.9%)的患者被認(rèn)為中樞受累風(fēng)險(xiǎn)低,得分≥2分(n=41,13.4%)的患者被認(rèn)為中樞受累風(fēng)險(xiǎn)高,15例患者無(wú)法計(jì)算得分。風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)顯示兩組患者的中樞受累風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)圖3。

A為訓(xùn)練組;B為驗(yàn)證組。

表3 中樞受累風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型計(jì)算方式及風(fēng)險(xiǎn)分組

為驗(yàn)證該模型的區(qū)分度,將驗(yàn)證組患者數(shù)據(jù)帶入模型。其中低風(fēng)險(xiǎn)組患者164例(73.5%),高風(fēng)險(xiǎn)組患者15例(6.7%),44例患者無(wú)法計(jì)算得分,兩組患者的CNS受累風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3。進(jìn)一步將驗(yàn)證組患者的數(shù)據(jù)代入本模型及CNS-PINK模型,結(jié)果顯示本模型的AUC值為74.082 8,高于CNS-PINK模型的AUC值(59.530 5)(圖4)。

圖4 ROC曲線(xiàn)顯示模型預(yù)測(cè)能力不劣于CNS-PINK模型

3 討論

ENKTL中樞受累發(fā)病率低,病程呈高度侵襲性,患者預(yù)后極差,對(duì)于該病的有效診療手段也尚不明確[6]。因此,早期識(shí)別與預(yù)防可能是目前最有效的改善該類(lèi)患者預(yù)后的措施。Kim等[7]于2020年構(gòu)建CNS-PINK預(yù)測(cè)模型,提出PINK中高危組及結(jié)外受累部位≥2與ENKTL中樞侵犯相關(guān)。將驗(yàn)證組患者數(shù)據(jù)帶入本研究建立的模型及CNS-PINK模型,AUC分別為74.082 8和59.530 5,表明本研究所建模型的診斷效能不劣于CNS-PINK模型。CNS-PINK模型納入患者主要基于SMILE或SMILE樣方案,而本研究納入的患者主要采用DDGP方案[8],方案中甲氨蝶呤的加入與不加入可能對(duì)中樞受累患者的臨床特點(diǎn)產(chǎn)生影響,從而造成模型結(jié)果的差異。

本研究建立模型納入4個(gè)中樞受累的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,分別是腎上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56陰性。既往研究中一些特殊受累部位與淋巴瘤患者的中樞受累具有高度相關(guān)性,針對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的研究提出腎上腺受累是中樞受累的高危因素[9],本研究中腎上腺受累同樣被認(rèn)定為ENKTL患者中樞受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能與腫瘤細(xì)胞的組織偏好性相關(guān),但具體機(jī)制尚不清楚。而NUAT型和Ann Arbor Ⅳ期與更晚期且惡性的疾病相關(guān),當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)量更多,且具有更高侵襲性時(shí),可能更容易侵襲中樞。此外,雖然ENKTL多為CD56陽(yáng)性,但少數(shù)病例也可表現(xiàn)為CD56陰性,該類(lèi)腫瘤細(xì)胞可能來(lái)源于細(xì)胞毒性T細(xì)胞[10],但其與中樞受累的相關(guān)機(jī)制尚不明確。

本研究的局限性在于:(1)本研究為回顧性研究,可能存在選擇偏倚,需要前瞻性驗(yàn)證;(2)由于發(fā)病率極低,納入的中樞受累患者人數(shù)有限,需要更多樣本以評(píng)估其實(shí)用性;(3)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)可能對(duì)中樞受累的發(fā)生及治療具有指導(dǎo)作用,但本研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。盡管如此,本研究基于ENKTL患者的各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)建立中樞受累風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型應(yīng)用方便,易于推廣,也是國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)ENKTL中樞受累的預(yù)測(cè)模型,有較高的臨床適用性。

4 結(jié)論

腎上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56陰性與ENKTL患者中樞受累高度相關(guān),基于此建立的臨床預(yù)測(cè)模型有助早期識(shí)別高?；颊?為臨床治療決策提供理論依據(jù),從而改善患者預(yù)后。