楊瑾禹,丁圣剛,張素麗,朱玉林,丁俊麗,霍紹虎,鄒延峰

支氣管哮喘是一種氣道變態(tài)反應(yīng)性慢性炎癥性疾病,近些年,兒童哮喘患病率正逐年升高[1],其中過(guò)敏性哮喘已成為威脅全球人類(lèi)健康的重要疾病[2],其與患者對(duì)以塵螨類(lèi)變應(yīng)原為主的環(huán)境物質(zhì)的過(guò)敏關(guān)系密切[3],不但給患兒的身心健康造成損害,還給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。變應(yīng)原特異性免疫治療被認(rèn)為是目前唯一可能會(huì)改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法[4],其常見(jiàn)給藥途徑有皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)和舌下特異性免疫治療。雖然SCIT對(duì)兒童過(guò)敏性哮喘的療效和安全性已得到肯定,但是SCIT對(duì)于單一塵螨致敏與多重變應(yīng)原致敏的哮喘患兒的療效差異性的研究相對(duì)匱乏,且過(guò)敏性哮喘兒童常不局限于塵螨過(guò)敏。該研究回顧性分析了62例確診為過(guò)敏性哮喘且經(jīng)過(guò)至少3年標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT患兒的治療前后資料,觀察并比較單一組與多重組的哮喘患兒的療效,評(píng)估SCIT的安全性。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2014年9—2022年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科門(mén)診診斷為過(guò)敏性哮喘且完成至少3年的標(biāo)準(zhǔn)化SCIT的患兒62例,年齡5～14(7.7±2.7)歲。按就診患兒SCIT之前皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)(skin prick test,SPT)結(jié)果分為兩組:單一組(僅塵螨結(jié)果≥+++),31例,男21例,女10例,年齡(7.8±2.3)歲;多重組(塵螨結(jié)果≥+++合并其他陽(yáng)性過(guò)敏原),31例,男21例,女10例,年齡(7.7±2.3)歲。本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):PJ2022-07-52),患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)① 研究對(duì)象均符合兒童哮喘診斷與防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];② 所有研究對(duì)象完成了3年的標(biāo)準(zhǔn)化SCIT且治療前后資料完整;③ 研究對(duì)象在治療前均進(jìn)行了SPT操作且SPT結(jié)果塵螨(≥+++)以上,伴或不伴其他陽(yáng)性過(guò)敏原(包括貓毛、狗毛、霉菌、艾蒿、梧桐等)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)① 重度哮喘、哮喘急性期患兒;② 患有嚴(yán)重心肺疾病的患兒;③ 資料不全的患兒。

1.4 試劑和儀器SPT使用北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)有限責(zé)任公司的標(biāo)準(zhǔn)化皮膚點(diǎn)刺液,標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑購(gòu)自丹麥ALK公司(商品名:安脫達(dá))。MasterScreen型肺功能儀購(gòu)自德國(guó)Jaeger公司。

1.5 方法

1.5.1治療方法 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑在上臂遠(yuǎn)端1/3處行皮下注射,分為劑量累加和維持兩個(gè)階段,劑量累加階段共計(jì)15周,每周注射1次,劑量維持階段從第16周開(kāi)始,隔4周再注射1次,隨后間隔6周注射1次,直至療程結(jié)束?？偗煶虨?年。注射后患者需留院觀察至少30 min。

1.5.2評(píng)估指標(biāo) ① 肺通氣功能:采用MasterScreen型肺功能儀,應(yīng)用最大呼氣流量-容積曲線測(cè)定患兒的肺通氣功能,測(cè)定參數(shù)包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、最大用力呼氣峰流量(peak expiratory flow,PEF)、用力呼出50%、75%肺活量時(shí)的瞬間呼氣流量(forced expiratory flow at 50%、75%vital capacity, FEF50%、FEF75%)、最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow,MMEF)[6];② 用藥評(píng)分:采用“三步”評(píng)分法,即鼻用和口服抗組胺藥、抗白三烯類(lèi)藥物、支氣管擴(kuò)張藥物計(jì)1分,局部使用糖皮質(zhì)激素(鼻用或吸入)計(jì)2分,口服糖皮質(zhì)激素記3分。對(duì)于同時(shí)含有激素和β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合藥物記為3分[7];③ 視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale, VAS):在 0～10 cm標(biāo)尺上劃線,將哮喘癥狀包括咳嗽、胸悶、喘息、氣促的嚴(yán)重程度量化為0～100分,0分為無(wú)癥狀,100分為癥狀最嚴(yán)重,讓患兒根據(jù)自己主觀感覺(jué)選擇相應(yīng)的分?jǐn)?shù)[8];④ 兒童哮喘控制測(cè)試(children asthma control test, C-ACT):根據(jù)患兒過(guò)去1個(gè)月日間、夜間癥狀及藥物使用、活動(dòng)受限、肺功能的情況填寫(xiě),共7個(gè)問(wèn)題,前4題由患兒回答,每個(gè)問(wèn)題的得分為 0、1、2、3分,共4個(gè)等級(jí);后3題由父母回答,每個(gè)問(wèn)題的得分為 0、1、2、3、4、5分,共6個(gè)等級(jí),滿分為27分[9];⑤ 哮喘控制問(wèn)卷(asthma control questionnaire, ACQ):根據(jù)患兒過(guò)去1周的哮喘癥狀、急救藥物使用情況和測(cè)試當(dāng)日的肺通氣功能填寫(xiě),共7個(gè)問(wèn)題,每個(gè)問(wèn)題按嚴(yán)重程度分為0～6分,得分為7個(gè)問(wèn)題的平均分[10]。

1.5.3不良反應(yīng)記錄 主要記錄治療期間SCIT相關(guān)的不良反應(yīng),包括局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng),局部不良反應(yīng)主要是注射部位瘙癢、紅腫、硬結(jié)甚至壞死,全身不良反應(yīng)分為五級(jí)[11]。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT前的比較單一組和多重組患者均按變應(yīng)原SCIT標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程完成3年的治療,治療前兩組間肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50%、FEF75%、MMEF)(表1)、用藥評(píng)分及VAS評(píng)分(表2)在基線水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療前兩組C-ACT評(píng)分、ACQ評(píng)分相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 單一組與多重組患兒SCIT前后肺功能實(shí)際值/預(yù)計(jì)值比較

表2 單一組與多重組患兒SCIT前后各評(píng)分比較[M(P25～P75)]

2.2 標(biāo)準(zhǔn)化SCIT前后肺功能的比較分別對(duì)單一組和多重組患者治療前后的肺功能指標(biāo)(FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50%、FEF75%、MMEF)進(jìn)行組內(nèi)比較(表1),均明顯上升,與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT前后肺功能差值的比較對(duì)單一組和多重組患者治療3年后的肺功能指標(biāo)與治療前相應(yīng)各項(xiàng)指標(biāo)的差值進(jìn)行組間比較(表1),結(jié)果顯示治療后兩組患兒肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF75%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后單一組肺功能指標(biāo)(FEF50%、MMEF)與多重組相比明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT前后用藥評(píng)分及用藥評(píng)分差值的比較分別對(duì)單一組和多重組患兒治療前后的用藥評(píng)分進(jìn)行組內(nèi)比較(表2),用藥評(píng)分均明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)單一組和多重組患者治療后的用藥評(píng)分與治療前相應(yīng)評(píng)分的差值進(jìn)行組間比較(表2),結(jié)果顯示治療后單一組患兒用藥評(píng)分較多重組下降明顯(P<0.05)。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT前后VAS評(píng)分、C-ACT評(píng)分、ACQ評(píng)分及各評(píng)分差值的比較比較單一組和多重組患者治療前與治療后的VAS評(píng)分、C-ACT評(píng)分、ACQ評(píng)分,對(duì)各項(xiàng)評(píng)分進(jìn)行組內(nèi)比較(表2),對(duì)治療前后相應(yīng)各項(xiàng)評(píng)分的差值進(jìn)行組間比較(表2),結(jié)果顯示:治療后兩組患兒VAS評(píng)分、C-ACT評(píng)分、ACQ評(píng)分均有改善,其中單一組C-ACT評(píng)分及ACQ評(píng)分較多重組改善明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組VAS評(píng)分改善程度相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 不良反應(yīng)62例患兒總計(jì)接受免疫治療注射2 606次,6例患兒出現(xiàn)10次局部不良反應(yīng),局部不良反應(yīng)的發(fā)生率為 0.38%,以注射部位腫脹、硬結(jié)、紅暈、瘙癢為主,口服抗組胺藥物或冷敷2 h內(nèi)可自行緩解;有3例患兒出現(xiàn)3次全身不良反應(yīng),全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0.12%,表現(xiàn)為以喘息為主的輕、中度哮喘,為1級(jí)和2級(jí)不良反應(yīng),均在注射30 min內(nèi)發(fā)生,立即吸氧、予糖皮質(zhì)激素加速效β2受體激動(dòng)劑霧化吸入(3次/h),其中2例改善,1例未完全改善入院留觀時(shí)改善。未出現(xiàn)致死性全身不良反應(yīng)。

3 討論

研究[12]表明,變應(yīng)原特異性免疫治療對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)免疫失衡的糾正能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)該變應(yīng)原的免疫耐受,從而達(dá)到維持癥狀的控制及預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。Erekosima et al[13]研究表明SCIT能降低哮喘患者的癥狀和用藥評(píng)分,吳少皎 等[14]研究表明SCIT能改善哮喘伴鼻炎患兒的肺功能,具有良好的療效。本研究與既往研究一致,單一組和多重組治療后肺功能、癥狀評(píng)分、控制水平評(píng)分改善明顯,用藥評(píng)分降低,與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且肺功能、用藥評(píng)分及癥狀評(píng)分治療后均接近正常,提示標(biāo)準(zhǔn)化SCIT對(duì)單一組和多重組均能獲得顯著的臨床療效,且兩組中的大部分患兒在治療后肺功能達(dá)正常,癥狀消失,控制良好且不再使用哮喘控制藥物。

標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑作為屋塵螨變應(yīng)原制劑,其作用機(jī)制主要是通過(guò)阻礙樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)成熟,誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞(T regulatory cell,Treg)產(chǎn)生,釋放大量免疫抑制性細(xì)胞因子,促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體IgG4,IgG4抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞)表面IgE高親和力受體結(jié)合,抑制效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒,減少炎性介質(zhì)的釋放,從而達(dá)到緩解臨床癥狀的效果[15]。SCIT對(duì)多重變應(yīng)原致敏患者的療效機(jī)制仍需進(jìn)一步探索,研究[16]提示可能與過(guò)敏原的交叉反應(yīng)有關(guān),塵螨過(guò)敏原與蟑螂、甲殼動(dòng)物(如蝦)和其他螨過(guò)敏原之間存在著交叉反應(yīng),塵螨有可能會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相似或相同的抗體,從而緩解過(guò)敏反應(yīng)。

本研究顯示,標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療的單一組患兒主要肺功能指標(biāo)及VAS評(píng)分與多重組比較無(wú)明顯差異,推測(cè)與樣本量有關(guān),其次是多重組除塵螨外合并其他陽(yáng)性過(guò)敏原級(jí)別較低,而塵螨是引起臨床癥狀最主要的致敏原,多重組患兒未能產(chǎn)生過(guò)敏原的交叉反應(yīng)。劉璐 等[17]對(duì)180例單一或多重變應(yīng)原致敏且完成標(biāo)準(zhǔn)化SCIT的哮喘伴鼻炎患兒的研究發(fā)現(xiàn),單一組哮喘控制水平明顯高于多重過(guò)敏原組。在本研究中,單一組患兒肺功能指標(biāo)FEF50%、MMEF改善較多重組大,用藥評(píng)分較多重組下降明顯,癥狀評(píng)分中C-ACT評(píng)分及ACQ評(píng)分的改善較多重組大,可能提示SCIT在改善小氣道功能、減少用藥及改善控制水平效果上強(qiáng)于多重組,提示變應(yīng)原種類(lèi)可能是影響SCIT療效的因素之一,但此特點(diǎn)是否普遍存在還需要更多大樣本的長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步評(píng)估。

Jo et al[18]研究顯示,過(guò)敏性疾病患者SPT檢查中過(guò)敏原陽(yáng)性結(jié)果種類(lèi)的數(shù)量與痰液嗜酸性粒細(xì)胞及氣道高反應(yīng)性嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此,由于單一組的相對(duì)低敏感性,使其在日常生活中相對(duì)不易被誘發(fā)出癥狀,而多重組對(duì)多種變應(yīng)原的高敏感性所引起的過(guò)敏癥狀可能需要更長(zhǎng)的免疫治療時(shí)間或是更大的變應(yīng)原制劑劑量才能達(dá)到與單一組同樣的癥狀改善程度,使得標(biāo)準(zhǔn)化SCIT對(duì)單一組效果優(yōu)于多重組。同時(shí),這可能也是治療前兩組患者C-ACT評(píng)分、ACQ評(píng)分有差異,單一組控制水平較好的原因。

本研究對(duì)所有患兒接受SCIT期間的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示,局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.38%、0.12%,且經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后及時(shí)緩解,未影響整個(gè)療程的進(jìn)行,有研究[19]也顯示SCIT治療過(guò)敏性疾病期間的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和程度均較低。

綜上所述,通過(guò)對(duì)單一組和多重組的哮喘患兒3年標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT治療前后的觀察,發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化SCIT對(duì)單一塵螨致敏和多重變應(yīng)原致敏的哮喘兒童均能獲得療效且不良風(fēng)險(xiǎn)較低;同時(shí)探討了變應(yīng)原種類(lèi)與SCIT療效之間的關(guān)系,結(jié)果表明,標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原SCIT下單一組在改善小氣道功能、減少用藥及改善控制水平上的療效優(yōu)于多重組,因此提倡對(duì)過(guò)敏性哮喘的患兒根據(jù)變應(yīng)原種類(lèi)的不同進(jìn)SCIT的差異化干預(yù),將對(duì)哮喘的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有積極作用。